Лекарственное средство
Владельцы патента RU 2268037:
Германов Евгений Павлович (RU)
Кутушов Михаил Владимирович (RU)
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее фармакологических натриевой, калиевой и литиевой солей (смеси этих солей или смеси солей и 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты) в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью. 4-Хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота и ее смеси с фармакологически приемлемыми солями щелочных металлов обладает высокой эффективностью и повышенной биодоступностью. 8 з.п. ф-лы.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно, к лекарственным препаратам широкого спектра действия.
Известен лекарственный препарат «Фторурацил», представляющий собой белый или слегка желтоватый, слабо растворимый в воде и в спирте кристаллический порошок, являющийся антиметаболитом, противоопухолевая активность которого определяется его превращением в раковых клетках в конкурентный ингибитор принимающего участие в синтезе нуклеиновых кислот фермента (см., например, М.Д.Машковский «Лекарственные средства», Москва, OOO «Новая Волна», Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.425).
Этот препарат путем внутривенных инъекций применяют при иноперабельном и рецидивном раке желудка, раке толстой и прямой кишки, молочной железы, яичников, а также поджелудочной железы, однако препарат обладает высокой токсичностью и при его использовании возможно возникновение угнетения кроветворения, диарея, снижение аппетита, рвота, язвенный стоматит. Кроме того, этот препарат противопоказан при общем тяжелом состоянии больного, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженной функциональной недостаточности печени.
Наиболее близким аналогом-прототипом является препарат «Реаферон», представляющий собой рекомбинантный α2 - интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которого встроен ген лейкоцитарного α2 - интерферона человека, выпускаемый в виде пористого порошка, водный раствор которого назначают внутримышечного или подкожного введения (см., например, М.Д.Машковский «Лекарственные средства», Москва, OOO «Новая Волна», Издатель С.Б.Дивов, 2002, т.2, с.с.323-324).
Препарат обладает противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективен при лечении вирусного гепатита, используется при лечении волосато-клеточного лейкоза, саркомы Капоши (на фоне СПИДа), при раке почек, метастатической меланоме и др. Однако при использовании реаферона возможны озноб, общее недомогание, кожные аллергические реакции, лейко- и тромбоцитопения. Противопоказано применение этого препарата при аллергических заболеваниях, выраженных заболеваниях печени и почек, беременности.
Предлагаемое изобретение решает задачу нахождения лекарственного средства, обладающего широким спектром лечебного воздействия и не вызывающего побочных явлений при его использовании в фармацевтически приемлемых дозах.
Известна 4-хлор-2-метилфеноксиуксусная кислота, представляющая собой растворимое в воде и в спирте бесцветное кристаллическое вещество и используемая в агрономии в качестве гербицида под наименованиями 2М-4Х, МСРА, метоксон и др. (см., например, справочник «Вредные вещества в промышленности», Изд. «Химия», Л., 1976, с.131).
Экспериментально определено, что попадающая в организм при производстве и вышеуказанном использовании 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота обнаруживается во внутренних органах, а также в крови человека, причем выделение этого вещества из организма происходит в основном с мочой (см., например, Bache C.A. et al. Daire Sci., 1964, v.47, р.93-95).
В соответствии с рекомендациями ВНИИГИНТОКС для людей, занятых в производстве 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее производных, установлена предельно допустимая концентрация этих веществ в рабочих помещениях, которая, например, для натриевой соли составляет 1 мг/м3 (см., например, «Методические указания по осуществлению санитарного надзора за условиями труда работающих в производстве гербицида 2М-4Х (метоксона)», Уфа, 1971).
Кроме того, в результате проведенных биохимических исследований воздействия гербицидов на факторы роста растений было установлено, что они оказывают влияние на трансформацию энергии в клетке, повышение интенсивности окислительных процессов и угнетение фосфорелирования в митохондриях, причем аккумуляция гербицида в мембранах вызывает нарушение комплекса связанного с мембранами белкового фактора, который обусловливает активность PHiK полимеразы, транскрибирующей определенные мРНК, и при изменении функциональной активности мембран и связанных с ними энзимов, гербициды с гаметоцидными свойствами могут вызывать индукцию синтеза мРНК, ответственных за продуцирование ряда энзимов и, как следствие, ферментов, преобразующих углеводные компоненты мембран и клеточных оболочек (см., например, Hardin J.W., Morre D.J., Lembi C.A. Enhancement of soybean R'NA polymera'se activity by a factor released by auxin from plasma-membrane. - Proc. Naitl. Acad. Sci. US, 1972, v.69, N 11, p.31146-31150).
Эти данные позволяют предположить существование сходного механизма воздействия некоторых гербицидов и на организм человека.
Сущность изобретения состоит в применении 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, имеющей структурную формулу:
и ее фармакологически приемлемых производных, например, соответствующих солей щелочных металлов этой кислоты или смесей этих солей, или смесей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных в качестве лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующими, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами, а также противовирусной активностью.
При этом производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или калиевую, или натриевую, или литиевую соль этой кислоты.
Кроме того, производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой или смесь калиевой и натриевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; натриевая соль этой кислоты - остальное, или смесь калиевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты - остальное, или смесь натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты - остальное, или смесь калиевой, натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-55,0; натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-85,0; литиевая соль этой кислоты - остальное.
При этом смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее производных выполнена при соотношении составляющих, мас.%: 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота - 1,0-98,0; ее производные - остальное.
Проведенные исследования показали, что лекарственное средство в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее фармакологически приемлемых производных, например, в виде соответствующих солей щелочных металлов, а также соответствующих смесей стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты организма, оказывает противовоспалительное и противоопухолевое действие, которое проявляется, например, в виде установленного автором дисимметрирующего терапевтического эффекта (см., например, М.В.Кутушов «Рак. Исцеление возможно», Изд. «Нева», С.-П., 2003), а также обладает противовирусной активностью.
Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов с целью проверки иммунологических показателей их (пациентов) лейкоцитарной и лимфоцитарной систем до и после приема соответствующего лекарственного препарата.
Лекарственный препарат, полученный на основе данного лекарственного средства, может приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, причем его применение в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 4 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а его эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) не ниже, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа.
4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту получают хлорированием о-крезола, последующей реакцией с хлоруксусной кислотой и выделением целевого продукта из получаемой смеси путем, например, ее перекристаллизации.
Соли щелочных металлов этой кислоты получают в виде
например, взаимодействием водного раствора этой кислоты с гидроксидом соответственно или калия, или натрия, или лития, а требуемые смеси получают путем выбора соответствующих составляющих в заданных пропорциях.
Результаты исследований механизма действия предложенного лекарственного средства приведены в примерах №№1-6, а возможность его применения для лечения подтверждается примерами №№7-12.
Пример №1.
В пробирки опытной группы с раковыми клетками РС-3 (карцинома простаты) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, ее калиевой, натриевой и литиевой солей, смесей (в равном соотношении составляющих) калиевой и натриевой, калиевой и литиевой, натриевой и литиевой, калиевой, натриевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и смесей этой кислоты с калиевой, натриевой и литиевой солью соответственно (в соотношении составляющих, мас.%: кислота - 25, соответствующая соль - остальное).
Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препараты адриамицин, реаферон, а также физиологический раствор.
При этом была сформирована контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.
После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом адриамицин отмечено набухание мембран, с препаратом реаферон наблюдается набухание мембран с частичным (порядка 60%) их разрушением, в клетках, находящихся в пробирке с физиологическим раствором, изменений не выявлено.
В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.
Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.
Пример №2.
В 4 пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10-5 ммоль/л соответственно в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и смесей этой кислоты с калиевой, натриевой и литиевой солью в соотношениях составляющих, мас.%: 1. кислота - 25, калиевая соль - 25, натриевая соль - 25, литиевая соль - 25; 2. кислота - 70, калиевая соль - 10, натриевая соль - 10, литиевая соль - 10; 3. кислота - 10, калиевая соль - 10, натриевая соль - 55, литиевая соль - 25.
Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препараты адриамицин и реаферон.
В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000.
После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.
Рассмотрение полученных результатов показало:
В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством титр цитохрома-С для пробирки с 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислотой составил 1:2000, для пробирок с введенным лекарственным средством в виде смесей этой кислоты с соответствующими солями указанный титр определен в пределах 1: (1950-2250).
В пробирках с адриамицином и реафероном титр соответственно 1:12000 и 1:9600. В пробирке с физиологическим раствором особых изменений титра не отмечено.
Полученные результаты дают основания считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток «агрессивного» белка цитохрома-С, который, запуская механизм разрушения ДНК каспазами, вызывает апоптоз этих клеток (см., например, Wilson B.E., Mochon E.A., Boxer L.M. Induction of bcl-2 expression by phosphorylated CREB proteins during B-cell activation and rescue from apoptosis. Mol.Cell.Biol, 1996, v.16, p.p.5546-5556).
Пример №3.
В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (pH-7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты.
Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.
Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.
Транстиретин не определяется, рН-6,0.
Отсюда следует, что данное лекарственное средство действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера.
Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении, например, злокачественных опухолей.
Пример №4.
В пробирку с В-амилоидом (белком) плазмы крови (рН-7,4), концентрация 0,1 ммоль/мл, введены 3 капли 0,1% водного раствора натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (условное наименование О.Ф. 1).
Пробирка помещена в инкубатор с температурой 37°С.
Через 15 мин произведено измерение концентрации белка и измерение рН плазмы крови.
В-амилоид определяется в концентрации 0,03 ммоль/мл, рН-7,2.
Из полученного результата следует, что препарат О.Ф. 1 предотвращает денатурации белка предшественника амилоида (БПА) и его переход в В-амилоид.
Это свойство данного лекарственного средства определяет его терапевтический эффект при лечении амилоидозов и рака.
Пример №5.
Кровь больного саркомой (10 мл) отцентрифугирована.
Часть полученной плазмы высушена и сфотографирована в поляризационном микроскопе. В другую часть этой же плазмы внесен водный раствор литиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, а полученная смесь так же сфотографирована в поляризационном микроскопе.
Результаты: В первом составе происходит светорассеяние, во втором наблюдается двойное лучепреломление.
Эти данные говорят о том, что данное лекарственное средство возвращает измененный при раке фолдинг белков в норму.
Пример №6.
Фильтрат из меланомы-16 (10 мл) помещен в кварцевую кювету, произведено фотографирование в поляризационном микроскопе.
Затем в этот фильтрат внесена натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (О.Ф. 1) и произведено повторное фотографирование в поляризованном свете.
Результаты: На снимках без препарата поляризация света незначительна, на снимках после введения препарата (О.Ф. 1) отмечается выраженная поляризация проходящего через состав луча.
Полученные данные свидетельствуют о том, что данное лекарственное средство вызывает структурные изменения в белках раковых клеток.
Пример №7.
На мышах породы В-5 7 проведена проверка реакции организма животного на введение лекарственного средства в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой, натриевой и литиевой солей.
Опытная группа включала 40 мышей и была разбита на 4 подгруппы по 10 мышей в каждой, контрольная группа содержала 10 мышей, при этом подгруппы изолированы друг от друга, а мыши каждой подгруппы были пронумерованы соответственно от 1 до 10 путем нанесения соответствующих номеров красящим составом, в данном случае бриллиантовой зеленью.
Опытная группа мышей в течение 10 дней получала лекарственное средство, соответственно, 1-я подгруппа в виде 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 2-я подгруппа в виде калиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 3-я подгруппа в виде натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (препарата О.Ф. 1), а 4-я подгруппа в виде литиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, причем в каждой подгруппе мыши под номерами 1-8 получали соответствующий препарат в виде питья (в водном растворе), а мыши под номерами 9-10 - в виде инъекций в брюшину. При этом в каждой подгруппе мыши под номерами 1-2 получали соответствующий препарат в разовой дозе 2 мг, мыши под номерами 3-4 получали препарат в разовой дозе 10 мг, мыши под номерами 5-6 получали препарат в разовой дозе 15 мг, мыши под номерами 7-8 получали препарат в разовой дозе 20 мг, а мышам под номерами 9-10 инъекции соответствующего препарата проводили в разовой дозе 5 мг на 1 мл воды для инъекций.
Мыши контрольной группы препарата не получали.
Результаты: Через две недели после начала приема лекарственного средства все мыши опытной и контрольной групп живы. Различий в поведении животных опытной и контрольной групп не наблюдается.
Мыши с четными номерами во всех подгруппах забиты на 21 день.
Следы введения соответствующего лекарственного средства обнаружены в почках мышей с номерами 8 для всех подгрупп опытной группы.
Различий влияния 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее соответствующих солей на организм при гистологии не обнаружено.
Отсюда с учетом весовых соотношений можно предположить, что для организма человека является приемлемой дозировка до 4 г разового приема данного лекарственного средства. Однако более точные данные могут быть получены только при проведении соответствующих исследований.
Пример №8.
Мышам породы В-57 опытной и контрольной групп (по 60 животных в каждой) привита меланома-16.
В опытной и контрольной группах сформированы по три подгруппы по 20 мышей в каждой.
Мыши 1-й, 2-й и 3-й подгрупп опытной группы в виде питья в разовой дозе по 5 мг получали лекарственное средство в виде водных растворов соответственно 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, ее натриевой соли (препарат О.Ф. 1) и смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой и литиевой солей при отношении составляющих, мас.%: 25:25:50, соответственно.
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы в виде питья получали водные растворы соответственно адриамицина и реаферона в разовых дозах по 5 мг препарата, мыши 3-й подгруппы контрольной группы лекарственных препаратов не получали.
Результаты: Из 30 мышей опытной группы на 36 день эксперимента выжили 22. При этом 4 мыши (2 из 1-й и по 1 из 2-й и 3-й подгрупп) скончались на 23 день, 3 мыши (1 из 2-й и 2 из 3-й подгрупп) - на 26 день и 1 (из 2-й подгруппы) на 30 день после начала эксперимента. Опухоли у 15 (3 из 1-й, 8 из 2-й и 4 из 3-й подгрупп) выживших мышей - размером 0,3×0,2 мм, у 7 мышей (3 из 1-й, 1 из 2-й и 3 из 3-й подгрупп) опухоли не определялись. Выжившие мыши были забиты на 36 день эксперимента. При вскрытии у 8 мышей (2 из 1-й, 4 из 2-й и 2 из 3-й подгрупп) обнаружены единичные метастазы в легких. У остальных метастазы не обнаружены, внутренние органы без видимых изменений.
Мыши 1-й и 2-й подгрупп контрольной группы. До 36 дня эксперимента до 36 дня от начала эксперимента выжили 2 мыши 1-й и 4 мыши 2-й подгрупп. Опухоли в среднем 2,0×1,0 см. При вскрытии отмечено поражение легких и печени.
Мыши 3-й подгруппы контрольной группы скончались все на 12-15-20-25-26 день. При осмотре - кровоточащие опухоли на спине, в среднем 2,5×2,0 см. На гистологии тотальный лизис обоих легких.
Выводы: Лекарственное средство обладает выраженной противоопухолевой активностью, побочных воздействий не вызывает.
Пример №9.
Больной К. 69 лет.
При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи.
При обследовании: УЗИ от 08.08.2003 г. - простата ≈90 см3, опухоль с нечеткими контурами 35×48 мм2.
ПСА от 8.08.2003 г. - 27,9 мг/мл.
Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы.
Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы.
От операции и химиотерапии отказался.
Проведено лечение лекарственным препаратом.
С 09.08.2003 г. в течение 10 дней пациент принимал препарат 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту по 300 мг ×2 раза в день во время еды. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании простаты - объем простаты уменьшился на 30%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 12×24 мм2.
Затем терапия продолжена путем приема в течение двух недель по 400 мг ×2 раза в день во время еды смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой и натриевой солей в соотношении, мас.%: 50:10:40 соответственно, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном по 2,0 г натриевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в 50 мл кипяченой воды.
При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.).
На контрольном УЗИ простата ≈42 см3, опухоль уменьшилась до 6×6 мм2.
ПСА от 8.10.2003 г. - 4,1 мг/мл.
Пациенту рекомендовано в течение месяца продолжить прием препарата 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты по 200 мг ×2 раза в день во время еды, а также ежедневно перед сном - лечебные клизмы по 2,0 г смеси натриевой и калиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мас.%: 50:50) в 50 мл кипяченой воды.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены в таблице:
| Общий анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Гемоглобин, г/л | 100 | 134 | 145 |
| Эритроциты, 1×1012/л | 3,5 | 4,3 | 4.7 |
| Цв. показатель | 0,75 | 0,85 | 0,96 |
| Лейкоциты, 1×109 /л | 3,0 | 4,7 | 6,0 |
| Тромбоциты абс. (тыс.) | 156 | 323 | 354 |
| Эозинофилы, % | 3,0 | 3,0 | 2,0 |
| Нейтрофилы: | |||
| Палочкоядерные, % | 6,0 | 6,0 | 6,0 |
| Сегментоядерные, % | 69 | 71 | 72 |
| Лимфоциты, % | 21 | 22 | 26 |
| Моноциты, % | 4,5 | 6,0 | 5,8 |
| СОЭ, мм/час | 30 | 14 | 12 |
| Биохимический анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Глюкоза, ммоль/л | 3,6 | 4,9 | 4,0 |
| Мочевина, мг/дл | 43,1 | 41,1 | 38,7 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 5,2 | 6,3 | 6,4 |
| Альбумин, г/л | 39,4 | 49,6 | 50,1 |
| Белок, г/л | 81,1 | 82,9 | 88,9 |
| Креатинин, мг/дл | 0,43 | 0,39 | 0,35 |
| Аспартатаминотрансфераза, U/л | 34,0 | 28,0 | 31,0 |
| Аланинаминотрансфераза, U/л | 77,0 | 71,4 | 55,9 |
| Гамма-глутамил- | |||
| трансфераза, U/л | 129,0 | 82,0 | 68,6 |
| Лактат дегидрогеназа, U/л | 478,0 | 135,0 | 96,8 |
| Результаты исследования клеточного и гумморального иммунитета. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,4 | 2,31 | 2,59 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 1,9 | 1,52 | 1,65 |
| Иммуноглобулин G, г/л | 11,0 | 10,5 | 10,6 |
| Т-лимфоциты, % | 54,0 | 62,0 | 68,0 |
| В - лимфоциты, % | 14,0 | 21,0 | 32,0 |
| Фагоцитоз латекса, % | 54 | 55 | 58 |
| TNF | 15,6 | 23,0 | 32 |
| Т-хелперы, % | 24,0 | 31,0 | 25,0 |
Пример №10.
Больная А., 43 года.
В 2000 г. в связи с обнаружением карциномы правого яичника произведена экстирпация матки и придатков.
После операции в течение 2-х лет курсы химиотерапии.
В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы.
На КТ (компьютерная томограмма) от 18 августа 2002 между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 17,0×15,9 см2, которая проросла через их стенки.
Диагноз: Рецидив опухоли.
Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом - вначале, в течение 14 дней путем приема калиевой соли 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты по 400 мг ×3 раза в день и ежедневных лечебных клизм по 2,0 г смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой соли (в соотношении, мас.% 90:10, соответственно), а затем, в течение 21 дня смеси калиевой и натриевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мас.% 25:75, соответственно) по 500 мг ×2 раза в день и ежедневных лечебных клизм по 2,0 г смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой и натриевой солей (в соотношении, мас.% 25:25:50, соответственно).
На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже.
На УЗИ: через 2 недели - опухоль 7,4×5,7 см2, еще через 2 недели - 1,2×2,3 см2, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря.
На контрольном УЗИ через 2 месяца обнаружено круглое размером 0,6×0,5 см2 с четкими границами образование, в которое входит толстая пульсирующая артерия.
При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ от 23.02.2004 г. наблюдалось образование размером 0,2×0,1 см2 с четкими контурами без видимого кровообращения.
Эксудата в малом тазу нет.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены в таблице:
| Общий анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Гемоглобин, г/л | 97 | 123 | 149 |
| Эритроциты, 1×10 12 /л | 2,5 | 3,3 | 4,7 |
| Цв. показатель | 0,75 | 1,0 | 1,0 |
| Лейкоциты, 1×10 9 /л | 3,0 | 4,7 | 5,5 |
| Тромбоциты абс.(тыс.) | 164 | 223 | 259 |
| Эозинофилы, % | 1,0 | 2,0 | 1,0 |
| Нейтрофилы: | |||
| Палочкоядерные, % | 5,7 | 5,9 | 6,0 |
| Сегментоядерные, % | 71 | 69 | 68 |
| Лимфоциты, % | 22 | 24 | 25 |
| Моноциты, % | 5,5 | 5,0 | 5,9 |
| СОЭ, мм/час | 33 | 16 | 10 |
| Биохимический анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,6 | 5,9 | 5,0 |
| Мочевина, мг/дл | 42,5 | 44,0 | 28,9 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 4,9 | 6,8 | 5,4 |
| Альбумин, г/л | 40,4 | 47,8 | 50,4 |
| Белок, г/л | 61,9 | 71,6 | 81,8 |
| Креатинин, мг/дл | 0,42 | 0,35 | 0,34 |
| Аспартатаминотрансфераза, U/л | 33,0 | 31 | 28,0 |
| Аланинаминотрансфераза, U/л | 77,0 | 71,4 | 55,9 |
| Гамма-глутамил- | |||
| трансфераза, U/л | 129,0 | 82,0 | 68,6 |
| Лактат дегидрогеназа, U/л | 543,5 | 335,0 | 126,8 |
| Результаты исследования клеточного и гумморального иммунитета. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,1 | 2,30 | 2,29 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 1,6 | 1,5 | 1,75 |
| Иммуноглобулин G, г/л | 10,9 | 11,0 | 10,8 |
| Т-лимфоциты ,% | 56,0 | 61,0 | 65,0 |
| В - лимфоциты, % | 12,0 | 19 | 31,0 |
| Фагоцитоз латекса, % | 51 | 55 | 56 |
| TNF | 14,9 | 21,0 | 34,5 |
| Т-хелперы, % | 23,0 | 29,0 | 26,0 |
Пример №11.
Больная У., 35 лет.
Диагноз: Неходжкинская лимфома.
С 1994 года неоднократно принимала химиопрепараты и лучевую терапию.
Несмотря на массивную гормональную и противовоспалительную терапию, состояние ухудшается, лимфоузлы резко увеличились (самые большие достигли 18-20 см в диаметре), появились одышка, слабость.
Проведено лечение путем приема 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее производных.
С 12.02.2003 г. per os принимала препарат, содержащий смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее натриевой соли (в соотношении, мас.%: 30:70 соответственно) по 400 мг ×2 раза в день во время еды. В течение 2-х недель состояние улучшилось, одышка исчезла, появился аппетит, видимые лимфоузлы уменьшились в 1,5-2 раза.
Через 3 недели был назначен препарат, включающий смесь натриевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты (в соотношении, мас.%: 75:25 соответственно) по 300 мг ×2 раза в день во время еды.
Через 1,5 месяца от начала лечения лимфоузлы исчезли полностью (подтверждено данными УЗИ). Состояние удовлетворительное, жалоб нет.
Контроль состояния через год - жалоб нет, рецидивов не наблюдалось.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены в таблице:
| Общий анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Гемоглобин, г/л | 130 | 134 | 145 |
| Эритроциты, 1×1012 /л | 3,5 | 4,3 | 4,7 |
| Цв. показатель | 1,05 | 1,05 | 1,3 |
| Лейкоциты, 1×109 /л | 3,0 | 4,7 | 5,5 |
| Тромбоциты абс. (тыс.) | 140 | 325 | 410 |
| Эозинофилы, % | 3,0 | 3,0 | 1,0 |
| Нейтрофилы: | |||
| Палочкоядерные, % | 5,1 | 5,0 | 4,5 |
| Сегментоядерные, % | 62 | 56 | 54 |
| Лимфоциты, % | 24 | 21 | 25 |
| Моноциты, % | 0,5 | 0,4 | 5,0 |
| СОЭ, мм/час | 43 | 32 | 9 |
| Биохимический анализ крови. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Глюкоза, ммоль/л | 3,1 | 4,7 | 4,9 |
| Мочевина, мг/дл | 44,1 | 44,1 | 38,0 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 6,2 | 8,3 | 7,4 |
| Альбумин, г/л | 37,4 | 49,6 | 50,1 |
| Белок, г/л | 80,1 | 82,5 | 82,9 |
| Креатинин, мг/дл | 0,45 | 0,31 | 0,35 |
| Аспартатаминотрансфераза, U/л | 36,0 | 29,0 | 30,0 |
| Аланинаминотрансфераза, U/л | 75,0 | 65,7 | 46,9 |
| Гамма-глутамил- | |||
| трансфераза, U/л | 107,0 | 98,0 | 45,6 |
| Лактат дегидрогеназа, U/л | 459,0 | 230,0 | 217,4 |
| Результаты исследования клеточного и гумморального иммунитета. | |||
| до лечения | через 2 недели | через 2 месяца | |
| Иммуноглобулин А, г/л | 2,05 | 2,32 | 2,53 |
| Иммуноглобулин М, г/л | 1,9 | 1,57 | 1,56 |
| Иммуноглобулин G, г/л | 11,0 | 11,5 | 11,6 |
| Т-лимфоциты ,% | 54,0 | 65,0 | 69,0 |
| В - лимфоциты, % | 15,0 | 24,0 | 42,0 |
| Фагоцитоз латекса, % | 43 | 80 | 67 |
| TNF | 15,6 | 23,0 | 32,3 |
| Т-хелперы, % | 26,0 | 30,0 | 28,0 |
| Т-супрессоры, % | 23,0 | 28,0 | 31,0 |
Пример №12.
Больной Н., 27 лет.
Диагноз: Гепатит С. Печеночная недостаточность. Асцит.
Инфицирован вирусом гепатита С в 1989 году через инструментарий или гемотрансфузию, после полостной операции по поводу тупой травмы живота.
Первые симптомы заболевания проявились через 9 лет после инфицирования. Появились боли в правом подреберье, желтушность, резко ухудшились биохимические показатели крови.
После проведенного стационарного лечения - улучшение состояния.
В 2001 г. обострение хронического гепатита после перенесенного гриппа.
Появился асцит и отеки ног, субфибрильная температура, желтуха.
В ноябре 2002 г. больному была предложена трансплантация печени, от которой он отказался.
В январе 2003 г. начата терапия с помощью лекарственного средства.
Вначале в течение 2-х недель пациент принимал 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту по 250 мг ×2 раза в день, а затем в качестве препарата назначено по 400 мг ×3 раза во время еды смеси этой кислоты и ее калиевой, натриевой и литиевой солей в равных количествах.
В течение месяца трансаминазы крови значительно снизились. Желтушность уменьшилась, исчез кожный зуд, жалобы на периодические боли в правом подреберье и потливость.
Через месяц разовые дозы приема препарата увеличены в 2 раза.
Через 2 месяца состояние удовлетворительное, отеки ног и асцит исчезли. Кожные покровы с желтушным оттенком, склеры светлые.
Рекомендовано продолжение приема препарата в виде смеси в равных соотношениях калиевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в разовой дозе 250 мг в течение месяца 1-2 раза в день.
Данные лабораторных исследований крови пациента приведены в таблице:
| Общий анализ крови. | |||
| до лечения | через 4 недели | через 3 месяца | |
| Гемоглобин, г/л | 100 | 123 | 149 |
| Эритроциты, 1×1012 /л | 4,5 | 4,3 | 5,0 |
| Цв. показатель | 0,85 | 1,0 | 1,0 |
| Лейкоциты, 1×109 /л | 8,0 | 4,7 | 6,1 |
| Тромбоциты абс.(тыс.) | 104 | 127 | 224 |
| Эозинофилы, % | 3,0 | 4,0 | 1,0 |
| Нейтрофилы: | |||
| Палочкоядерные, % | 4,6 | 4,9 | 5,0 |
| Сегментоядерные, % | 67 | 68 | 65 |
| Лимфоциты, % | 20 | 23 | 23 |
| Моноциты, % | 4,5 | 4,0 | 4,9 |
| СОЭ, мм/час | 43 | 24 | 12 |
| Биохимический анализ крови. | |||
| до лечения | через 4 недели | через 3 месяца | |
| Натрий, ммоль/л | 139 | 143 | 143 |
| Калий, ммоль/л | 3,0 | 4,2 | 4,5 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,6 | 5,9 | 5,0 |
| Мочевина, мг/дл | 42,5 | 44,0 | 28,9 |
| Мочевая кислота, мг/дл | 4,9 | 6,8 | 5,4 |
| Биллирубин, мг/дл | 2,9 | 1,7 | 0,8 |
| Альбумин, г/дл | 2,0 | 4,7 | 5,4 |
| Белок, г/дл | 6,1 | 7,1 | 8,4 |
| Креатинин, мг/дл | 0,42 | 0,35 | 0,34 |
| Аспартатаминотрансфераза, U/л | 73,0 | 51,0 | 28,0 |
| Аланинаминотрансфераза, U/л | 77,0 | 71,4 | 43,9 |
| Гамма-глутамил- | |||
| трансфераза, U/л | 129,0 | 82,0 | 68,6 |
| Лактат дегидрогеназа, U/л | 543,5 | 335,0 | 247,0 |
Пример 13.
Больной Г., 32 года.
Жалобы на интенсивное выпадение волос.
Лечение укрепляющими волосяной покров косметическими средствами и средствами, рекомендуемыми народной медициной (втирание соответствующих мазей и травяных настоев), желаемого результата не дали.
При обращении высокие лобные залысины, редкий волосяной покров и кусочное отсутствие (проплешины) волосяного покрова на затылочной части головы, на щеках и подбородке.
После лабораторного обследования поставлен диагноз: диффузная аллопеция.
Проведены 2 курса лечения:
Первый курс - ежедневно, в течение 15 дней пациент принимал препарат 4-хлор-2-метилфеноксиуксусную кислоту по 100 мг ×2 раза в день во время еды, а также 2-3 раза в день протирал голову и лицо водным раствором в 50 мл кипяченой воды 5,0 г смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой, натриевой и литиевой солей в соотношении, мас.%: 50:10:30:10 соответственно.
Через 10-12 дней практически прекратилось выпадение волос.
Терапия продолжена путем приема в течение еще 15 дней по 150 мг ×2 раза в день во время еды смеси калиевой и натриевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в соотношении, мас.%: 10:90 соответственно, а также ежедневных 3-х разовых протираний головы и лица вышеуказанным раствором.
На 20-й день после начала лечения на затылочной части головы появился белесый волосяной «пушок», а еще через неделю замечено появление темных волос на голове и на лице.
Рекомендовано в течение 2 месяцев продолжить регулярное не реже 3 раз в день протирание головы и лица водным раствором в 50 мл кипяченой воды 5,0 г смеси калиевой и натриевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в соотношении, мас.%: 40:60 соответственно.
Через полгода после проведенного лечения состояние волосяного покрова на голове близко к норме, рецидивов, связанных с выпадением волос, не отмечено.
Пример 14. Больной Ю., 22 года.
Жалобы на приступообразный кашель, повышение температуры.
При поступлении прослушиваются влажные хрипы.
Диагноз: левосторонняя пневмония.
От назначенного ранее лечения (инъекции канамицина) отказался в связи с аллергией на антибиотики,
Проведен курс лечения препаратом.
В первые 3 дня назначен пероральный прием 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты по 100 мг ×2 раза в день, а затем в течение 7 дней назначен пероральный прием смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой и натриевой солей по 150 мг при равном соотношении составляющих по 3 раза в день, через час после еды.
Спустя 10 дней после начала лечения рекомендовано продолжение приема указанной смеси по 150 мг один раз в день в течение 7 дней.
Через 2 недели после проведения лечения при обследовании пациента хрипов нет, общее состояние удовлетворительное.
Пример 15.
Больная И., 20 лет.
Жалобы на стреляющую боль в ушах и особенно в левой части головы.
Диагноз: средний отит.
От лечения антибиотиками отказалась в связи с аллергией.
Проведен курс лечения препаратом.
В первые 3 дня назначен пероральный прием смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее литиевой соли в соотношении, мас.%: 95,0:5,0 соответственно, по 100 мг ×3 раза в день, через час после еды, а также утром и на ночь ушные тампоны, смоченные водным раствором в 20 мл кипяченой воды 2,0 г смеси калиевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в соотношении составляющих, мас.%: 70,0:30,0 соответственно.
На второй день лечения боль прошла.
В течение последующих 7 дней назначен пероральный прием смеси 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее калиевой, натриевой и литиевой солей по 100 мг при соотношении составляющих, мас.%: 30:30:30:10 соответственно, по 2 раза в день, через час после еды, а также на ночь ушные тампоны, смоченные водным раствором в 20 мл кипяченой воды 2,0 г смеси калиевой, натриевой и литиевой солей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты в соотношении составляющих, мас.%: 40,0:40,0:20,0, соответственно.
Спустя 10 дней после начала лечения состояние удовлетворительное.
1. Применение 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты, имеющей структурную формулу
или ее фармакологически приемлемых производных в виде соответствующих солей щелочных металлов этой кислоты, или смесей этих солей, или смесей 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и этих производных в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевыми, иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также противовирусной активностью.
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой калиевую соль этой кислоты.
3. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой натриевую соль этой кислоты.
4. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой литиевую соль этой кислоты.
5. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой и натриевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; натриевая соль этой кислоты - остальное.
6. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты - остальное.
7. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-98,0; литиевая соль этой кислоты - остальное.
8. Применение по п.1, характеризующееся тем, что производная 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты представляет собой смесь калиевой, натриевой и литиевой солей этой кислоты при соотношении составляющих, мас.%: калиевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-55,0; натриевая соль 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты - 1,0-85,0; литиевая соль этой кислоты - остальное.
9. Применение по п.1, характеризующееся тем, что смесь 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислоты и ее производных в виде соответствующих солей щелочных металлов этой кислоты или смесей этих солей выполнена при соотношении составляющих, мас.%: 4-хлор-2-метилфеноксиуксусной кислота - 1,0-98,0; ее производные - остальное.
