Лекарственная форма, обладающая противорвотным действием, и способ ее изготовления
Владельцы патента RU 2268047:
Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" (RU)
Изобретение относится к области медицины. Лекарственная форма, обладающая противорвотным действием, состоит из ядра и растворяющейся в желудке оболочки. Ядро содержит следующие компоненты в мас.%: домперидон 2,0-40,0, крахмал 7,0-18,5, натрия додецилсульфат 0,1-0,3, поливинилпирролидон 1,5-4,0, кальций стеариновокислый 0,5-1,2, аэросил 1,0-3,0, сахар молочный 49,9-71,0; оболочка содержит следующие компоненты в мас.%: оксипропилметилцеллюлоза 50,0-70,0, твин-80 15,0-25,0 и двуокись титана 15,0-25,0. Также описан способ изготовления лекарственной формы путем влажного гранулирования с последующим таблетированием и нанесением покрытия из водной суспензии. Отклонение в массе отдельных таблеток составляет 4,5-5,5%. Таблетки обладают достаточной прочностью для качественного нанесения оболочки. Время распадаемости таблеток составляет 6-7 минут. За 45 минут в раствор переходит от 97,8 до 98,4% домперидона. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, применяющихся при рвоте разной этиологии, функциональных расстройствах желудочно-дуоденальной области, гипотонии желудка, рефлекс-эзофагите, а также для смягчения диспепсических симптомов, связанных с понижением опорожнения желудка.
Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая противорвотным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала домперидон и вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, аэросил, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соль, модифицированный крахмал или кроскармелозу и сахар молочный, и растворяющейся в желудке оболочки, состоящей из оксипропилцеллюлозы, твина-80 и диоксида титана. Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными веществами, последующее увлажнение полученной смеси поливинилпирролидоном и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеариновокислым кальцием, таблетируют и наносят пленку (патент RU 2192848, опубл. 20.11.2002).
Задачей изобретения является получение препарата, обладающего высокой биодоступностью и с минимальным разбросом таблеток по массе, прочности и скорости растворения домперидона.
Технический результат заключается в повышении биодоступности лекарственной формы за счет добавления компонента (натрия додецилсульфата), который ускоряет смачиваемость таблетки, что обеспечивает ее более быстрое по сравнению с аналогом без додецилсульфата разрушение формы в жидкой среде. В части способа технический результат дополнительно заключается в обеспечении стандартизации гранул по размеру за счет проведения сухой грануляции, что позволяет получить таблетки с минимальным разбросом по массе, прочности, скорости растворения домперидона. Кроме того, обеспечивается ровное, без дефектов покрытие таблеток оболочкой за счет улучшения смачиваемости поверхности таблеток.
Технический результат достигается тем, что лекарственная форма, обладающая противорвотным действием, состоит из ядра, содержащего домперидон и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, в качестве вспомогательных веществ содержит крахмал, поливинилпирролидон, кальций стеариновокислый, аэросил и сахар молочный и дополнительно натрия додецилсульфат, при следующем содержании компонентов, мас.%:
| Домперидон | 2,0-40,0 |
| Крахмал | 7,0-18,5 |
| Натрия додецилсульфат | 0,1-0,3 |
| Поливинилпирролидон | 1,5-4,0 |
| Кальций стеариновокислый | 0,5-1,2 |
| Аэросил | 1,0-3,0 |
| Сахар молочный | 49,9-71,0 |
а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 50,0-70,0 |
| Твин-80 | 15,0-25,0 |
| Двуокись титана | 15,0-25,0 |
В частных воплощениях изобретения поставленная задача решается тем, что в качестве поливинилпирролидона содержит коллидон-30.
Поставленная задача решается также способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают порошки домперидона, молочного сахара, крахмала и аэросила, увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают до равномерного увлажнения, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, охлаждение до комнатной температуры и сухую грануляцию, затем сухой гранулят опудривают путем добавления натрия додецилсульфата и кальция стеариновокислого, таблетируют и наносят покрытие из вводной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, твин-80 и двуокись титана.
Сущность предложенного изобретения состоит в следующем.
В качестве действующего активного начала используют домперидон с химической формулой 1{3[4,5-Хлор-(2,3-дигидро-2-оксобензимидазолил-1)пиперидил-1]-пропил}-2,3-дигидробензимидазол-2-он.
По действию домперидон близок к метоклопрамиду и является антагонистом дофаминовых рецепторов, но в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает поэтому экстра-пирамидных расстройств.
Введение в качестве вспомогательных веществ крахмала, натрия додецилсульфата, поливинилпирролидона (коллидона-30), кальция стеариновокислого, аэросила и молочного сахара в заявляемых количествах позволяет получить прочные таблетки при невысоком усилии прессования и значительно улучшить показатель растворения домперидона.
Использование додецилсульфата натрия позволяет получить готовую форму, обладающую высокой биодоступностью. Это обусловлено ускорением смачиваемости пор таблетки и более быстрым (по сравнению с аналогичным составом без додецилсульфата) разрушением формы в жидкой среде.
Экспериментальным путем установлено оптимальное количество и способ внесения компонента. Добавление додецилсульфата на этапе внесения увлажнителя является наиболее предпочтительным. Получаемый гранулят имеет равномерное распределение активного компонента, хорошую структуру гранул. Проведение сухой грануляции стандартизует гранулы по размеру, что позволяет получать таблетки с минимальными отклонениями от средней массы, минимальным разбросом по прочности, по скорости растворения домперидона.
Улучшение смачиваемости поверхности таблеток при нанесении оболочки повышает адгезию оболочки к ядру. Процесс покрытия таблеток оболочкой протекает более ровно, без образования дефектов нанесения.
Использование для получения оболочки таблетки таких веществ, как оксипропиметилцеллюлоза, твин-80 и двуокись титана (пигментная) в заявляемых количествах позволяет нанести из водной суспензии пленку, обеспечивающую защиту действующего вещества от света и облегчающую процесс приема препарата.
Способ получения лекарственной формы осуществляется следующим образом.
Просеянные порошки домперидона, сахара молочного, крахмала картофельного и аэросила А-300 тщательно перемешивают и увлажняют раствором коллидона-30, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 60-65°С до остаточной влаги от 1,5 до 2,5%.
Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением натрия додецилсульфата и кальция стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Затем массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,02 мм) и массой 0,1 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, твин-80, двуокись титана пигментную.
Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,103 г.
В таблице приведены составы таблеток.
| Таблица | ||||
| Компоненты | Рецептуры | |||
| 1 | 2 | 3 | ||
| г | % | % | % | |
| Состав ядра | ||||
| 1. Домперидон | 0,0100 | 10,0 | 3,0 | 35,0 |
| 2. Крахмал картофельный | 0,0147 | 14,7 | 15,0 | 8,0 |
| 3. Натрия додецилсульфат | 0,0002 | 0,20 | 0,1 | 0,3 |
| 4. Коллидон-30 | 0,0031 | 3,10 | 4,0 | 2,0 |
| 5. Кальций стеариновокислый | 0,001 | 1,00 | 0,5 | 1,2 |
| 6. Аэросил А-300 | 0,002 | 2,00 | 1,0 | 1,3 |
| 7. Сахар молочный | 0,069 | 69,0 | 70,4 | 52,2 |
| Масса ядра таблетки | 0,100 | 100 | 100 | 100 |
| Состав оболочки | ||||
| 1. Оксипропилметилцеллюлоза | 0,0018 | 60,0 | 50,0 | 70,0 |
| 2. Твин-80 | 0,0006 | 20,0 | 25,0 | 15,0 |
| 3. Двуокись титана пигментная | 0,0006 | 20,0 | 25,0 | 15,0 |
| Масса оболочки | 0,003 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки | 0,103 |
Пример производства.
Предварительно просеянные 0,54 кг домперидона, 3,726 кг сахара молочного, 0,79 кг крахмала и 0,108 кг аэросила тщательно перемешивают и увлажняют 10%-ным раствором коллидона-30 с натрия додецилсульфатом, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.
Влажные гранулы сушат при температуре 60-65°С до остаточной влаги от 1,5 до 2,5%.
Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию через сетку с диаметром отверстий 1,00-1,05 м. Сухой гранулят опудривают добавлением 0,0038 кг натрия додецилсульфата и 0,043 кг кальция стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.
Массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,02 мм) и массой 0,1 г.
Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют приготовленную водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, твин-80, двуокись титана в соотношении 3:1:1.
Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,103 г,
Полученные таблетки имели следующие характеристики. За 45 мин в раствор перешло от 97,82 до 98,43% активного компонента. Время распадаемости составляло 6-7 минут. Отклонение в массе отдельных таблеток составляло 4,5-5,5%. При этом полученные таблетки обладали достаточной прочностью для качественного нанесения оболочки.
1. Лекарственная форма, обладающая противорвотным действием, состоящая из ядра, содержащего домперидон и вспомогательные вещества, в качестве которых она содержит крахмал, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, аэросил и сахар молочный, и растворяющейся в желудке оболочки, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, твин-80 и диоксид титана, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательного вещества ядро дополнительно содержит натрия додецилсульфат, а в качестве соли стеариновой кислоты - кальций стеариновокислый при следующем содержании компонентов в ядре, мас.%:
| Домперидон | 2,0-40,0 |
| Крахмал | 7,0-18,5 |
| Натрия додецилсульфат | 0,1-0,3 |
| Поливинилпирролидон | 1,5-4,0 |
| Кальций стеариновокислый | 0,5-1,2 |
| Аэросил | 1,0-3,0 |
| Сахар молочный | 49,9-71,0 |
и при следующем содержании компонентов в оболочке, мас.%:
| Оксипропилметилцеллюлоза | 50,0-70,0 |
| Твин-80 | 15,0-25,0 |
| Двуокись титана | 15,0-25,0 |
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона содержит коллидон-30.
3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей противорвотным действием, по п.1 или 2, заключающийся в том, что смешивают порошки домперидона, молочного сахара, крахмала и аэросила, увлажняют раствором поливинилпирролидона, повторно перемешивают до равномерного увлажнения, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, затем сухой гранулят опудривают, таблетируют и наносят покрытие из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, твин-80 и двуокись титана, отличающийся тем, что после влажной грануляции и сушки осуществляют охлаждение до комнатной температуры и сухую грануляцию, а опудривание сухого гранулята проводят путем добавления натрия додецилсульфата и кальция стеариновокислого.
