Производные пиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция на их основе и применение

Авторы патента:

ДЕЛАРЖ Жак (BE)

ПИРОТТ Бернар (BE)

де ЛЕВАЛЬ Ксавье (BE)

ДОНЬЕ Жан-Мишель (BE)

ЖЮЛЕМОН Фабьен (BE)

C07D213/75 - амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2309148:

ЮНИВЕРСИТЕ ДЕ ЛЬЕЖ (BE)

Изобретение относится к новым производным пиридинсульфонамида общей формулы (I)

где А представляет собой азот или группу -N=O;

Х является кислородом, серой или -NR₃; где R₃ означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, С_1-12-алкила или С_3-8-циклоалкила; R₁ представляет собой моно- или полигалогенированную С_1-12-алкильную или моно- или полигалогенированную С_3-8-циклоалкильную группу; R₂ означает С_3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, замещенную или не замещенную одним или несколькими элементами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-12-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-6-алкокси и C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила; а также их фармацевтически приемлемым солям с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, а также фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве терапевтически активного вещества при лечении воспалительных заболеваний. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Данное изобретение относится к новым пиридинсульфонамидам, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и их применению в качестве терапевтически активного вещества при лечении заболеваний.

Новые производные пиридинсульфонамида согласно изобретению имеют общую формулу (I)

где А представляет собой азот или группу -N=O;

Х является кислородом, серой или заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NR₃, -CR₃R₄, -SO, -SO₂ или СО; где каждый из R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо означает один заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, моно- или полигалогенированного C_1-12-алкила, моно- или полигалогенированного С_3-8-циклоалкила, C_1-12-алкила или С_3-8-циклоалкила;

R₁ представляет собой моно- или полигалогенированную C_1-12-алкильную или моно- или полигалогенированную С_3-8-циклоалкильную группу;

R₂ означает С_3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, замещенную или не замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-12-алкила, С_3-8-циклоалкила, R₁, гидроксильной группы, C_1-6-алкокси, С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила, нитро-, амино-, цианогруппы, цианометила, пергалогенметила, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиногруппы, сульфамоила, C_1-6-алкилтио, C_1-6-алкилсульфонила, формила, C_1-6-алкилкарбониламиногруппы, R₅-арилтио, R₅-арилсульфинила, R₅-арилсульфонила, C_1-6-алкоксикарбонила, С_1-6-алкоксикарбонил-С_1-6-алкила, карбамила, карбамилметила, C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбонила, С_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбонила, уреидо, C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбониламиногруппы, тиоуреидо, C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламиногруппы, C_1-6-моноалкил- или диалкиламиносульфонила, карбоксильной группы, карбокси-С_1-6-алкила, ацила, R₅-арила, R₅-арилалкила, R₅-арилоксигруппы,

где R₅ означает один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С_1-6-алкила, галогена, гидроксильной группы или C_1-6-алкокси.

"C_1-6-алкил" отдельно или в сочетании относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, пропил, бутил, изопентил, гексил, 1-метилбутил, 1,2-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и т.п.

"C_1-12-алкил" отдельно или в сочетании относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 12 атомов углерода.

"С_3-8-циклоалкил" представляет собой радикал насыщенной циклической углеводородной цепи, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

"C_1-6-алкокси" отдельно или в сочетании относится к прямому или разветвленному одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-алкильной группы, присоединенной через эфирный кислород, имеющему свободную валентную связь от эфирного кислорода и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси, третбутокси и т.п.

"С_1-6-алкокси-С_1-6-алкил" относится к группе из 2-12 атомов углерода, прерываемых атомом кислорода, такой как -СН₂-О-СН₃, -СН₂СН₂-О-СН₃, -СН₂-О-СН₂СН₃, -СН₂-O-СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂-O-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)₂СН₂-O-СН₃ и т.п.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Пергалогенметил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

"C_1-6-моноалкиламино" относится к аминогруппе, в которой один из атомов водорода замещен прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, третбутиламино, изопентиламино, гексиламино и т.п.

"C_1-6-диалкиламино" относится к аминогруппе, в которой два атома водорода замещены прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как диметиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-бутил-N-метиламино, дигексиламино и т.п.

"C_1-6-алкилтио" отдельно или в сочетании означает прямой или разветвленный одновалентный заместитель, состоящий из C_1-6-алкильной группы, присоединенной через атом двухвалентной серы, имеющий свободную валентную связь от атома серы и содержащий от 1 до 6 атомов углерода, как, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, пентилтио, 3-метилпентилтио и т.п.

"C_1-6-алкилсульфонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-алкильной группы, присоединенной через сульфонильную группу (-S(=O)₂-), как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, 2-метилпентилсульфонил и т.п.

"C_1-6-алкилсульфинил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-алкильной группы, присоединенной через сульфинильную группу (-S(=O)-), как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, третбутилсульфинил, пентилсульфинил, 2-этилбутилсульфинил и т.п.

"Ацил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-алкильной группы, присоединенной через карбонильную группу, как, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и т.п.

"C_1-6-алкилкарбониламино" означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен ацильной группой, как, например, ацетамидо, пропионамидо, изопропилкарбониламино, 2-этилбутилкарбониламино и т.п.

"Арил" в данном контексте означает фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.

"Арилтио" отдельно или в сочетании означает арильную группу, присоединенную через атом двухвалентной серы, имеющую свободную валентную связь от атома серы, замещенную или не замещенную одним или несколькими заместителями R₅, такую как пентилтио, 1-нафтилтио, 2-метилпентилтио, 3-метоксифенилтио и т.п.

"Арилсульфинил" отдельно или в сочетании относится к арильной группе, присоединенной через сульфинильную группу (-S(=O)-), замещенной или не замещенной одним или несколькими заместителями R₅, такой как фенилсульфинил, 2-метилфенилсульфинил, 3-хлор-1-нафтилсульфинил и т.п.

"Арилсульфонил" отдельно или в сочетании относится к арильной группе, присоединенной через сульфонильную группу (-S(=O)₂-), замещенной или не замещенной одним или несколькими заместителями R₅, такой как фенилсульфонил, 2-метилфенилсульфонил, 4-йодфенилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и т.п.

"C_1-6-алкоксикарбонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из группы C_1-6-алкокси, присоединенной через карбонильную группу, такому как метоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил и т.п.

"C_1-6-моноалкиламинокарбонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-моноалкиламиногруппы, присоединенной через карбонильную группу, как, например, метиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, бутиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил и т.п.

"C_1-6-диалкиламинокарбонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-диалкиламиногруппы, присоединенной через карбонильную группу, как, например, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, N-метил-N-изопропиламинокарбонил, N-метил-N-бутиламинокарбонил, N-пропил-N-метилбутиламинокарбонил и т.п.

"C_1-6-моноалкиламинотиокарбонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-моноалкиламиногруппы, присоединенной через тиокарбонильную группу, как, например, метиламинотиокарбонил, изопропиламинотиокарбонил, бутиламинотиокарбонил, 3-метилпентиламинотиокарбонил, 1,2-диметилбутиламинотиокарбонил и т.п.

"C_1-6-диалкиламинотиокарбонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из С_1-6-диалкиламиногруппы, присоединенной через тиокарбонильную группу, как, например, диметиламинотиокарбонил, диэтиламинотиокарбонил, N-метил-N-изопропиламинотиокарбонил, N-метил-N-бутиламинотиокарбонил, N-третбутил-N-гексиламинотиокарбонил и т.п.

"C_1-6-моноалкиламинокарбониламино" означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен C_1-6-моноалкиламинокарбонильной группой, как, например, метиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, пропиламинокарбониламино, 3-метилбутиламинокарбониламино, 1,2-диметилбутиламинокарбониламино и т.п.

"C_1-6-диалкиламинокарбониламино" означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен C_1-6-диалкиламинокарбонильной группой, как, например, диметиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, N-метил-N-этиламинокарбониламино, N-метил-N-изопропиламинокарбониламино, N-пропил-N-пентиламинокарбониламино и т.п.

"C_1-6-моноалкиламинотиокарбониламино" означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен С_1-6-моноалкиламинотиокарбонильной группой, как, например, метиламинотиокарбониламино, этиламинотиокарбониламино, пропиламинотиокарбониламино, 3-метилпентиламинотиокарбониламино и т.п.

"C_1-6-диалкиламинотиокарбониламино" означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода замещен C_1-6-диалкиламинотиокарбонильной группой, как, например, диметиламинотиокарбониламино, диэтиламинотиокарбониламино, N-метил-N-этиламинотиокарбониламино, N-метил-N-пропиламинотиокарбониламино, N-изопропил-N-гексиламинотиокарбониламино, N-3-метилпентил-N-пентиламинотиокарбониламино и т.п.

"C_1-6-моноалкиламиносульфонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-моноалкиламиногруппы, присоединенной через сульфонильную группу, как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, гексиламиносульфонил, третбутиламиносульфонил, 1,2-диметилбутиламиносульфонил и т.п.

"C_1-6-диалкиламиносульфонил" относится к одновалентному заместителю, состоящему из C_1-6-диалкиламиногруппы, присоединенной через сульфонильную группу, как, например, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, N-метил-N-этиламиносульфонил, N-метил-N-пропиламиносульфонил, N-гексил-N-3-метилбутиламиносульфонил и т.п.

"Уреидо" в данном контексте означает -NH-CO-NH₂.

"Тиоуреидо" в данном контексте означает -NH-CS-NH₂.

"Арилалкил" в данном контексте относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной ароматическим углеводородом. Арильная группа замещена или не замещена одним или несколькими заместителями R₅.

"Арилокси" в данном контексте означает фенокси, 1-нафтилокси или 2-нафтилокси, арильная группа замещена или не замещена одним или несколькими заместителями R₅.

"R₅-арил" в данном контексте относится к арилу, замещенному или не замещенному группой R₅.

Изобретение также относится ко всем оптическим изомерам производных пиридинсульфонамида, описанных формулой (I), в частности к оптически активным изомерам и их смесям, включая рацемические смеси. Если производное общей формулы (I) содержит асимметричный атом углерода, изобретение в большей степени будет относиться к чистым оптическим изомерам, чем к рацемической смеси.

Кроме того, изобретение относится к таутомерным формам производных пиридинсульфонамида и к фармакологически приемлемым солям производных, описанных формулой (I).

Под фармакологически приемлемыми солями производных подразумеваются аддитивные соли фармацевтически приемлемых кислот, соли фармацевтически приемлемых металлов или алкилированные соли аммония.

Предпочтительным классом производных пиридинсульфонамида общей формулы I являются соединения, в которых заместитель R₁ представляет собой трифторметил.

Наиболее предпочтительным пиридинсульфонамидом является (N-3-фенокси-4-пиридинил)трифторметансульфонамид.

Согласно еще одному аспекту изобретение также относится к способу получения указанных выше производных. Способ включает стадии:

a) превращения производного пиридина, не содержащего заместителей в положении 4, в N-оксид пиридина, и

b) взаимодействия полученного N-оксида пиридина с нитрующим агентом для получения 4-нитрозамещенного производного N-оксида пиридина.

В качестве производного пиридина может быть выбрано любое его производное, не замещенное по положению 4 и способное взаимодействовать с окислителем, таким как Н₂О₂.

Производным пиридина, не замещенным по положению 4, может быть, например, 3-бромпиридин или 3-метилпиридин, как показано на Фиг.1 и 2.

Превращение производного пиридина в N-оксид пиридина описано, например, в журнале Organic Syntheses, Coll. Vol.IV, p.828, 1963.

Под нитрующим агентом подразумевается смесь, содержащая концентрированную азотную и концентрированную серную кислоты в соотношении от 1:1 до 1:2, смесь следует прибавлять к N-оксиду пиридина в интервале температур от комнатной до 100°С при постоянном перемешивании.

Способ получения производных пиридинсульфонамида проиллюстрирован далее на Фиг.1 и 2.

На Фиг.1 представлена схема синтеза соединений с О-, S-, SO-, SO₂-, NR₃- и CR₃R₄-связями, а на Фиг.2 - схема синтеза соединений с СО- и СН₂-связями.

Фиг.1

N-оксид пиридина формулы 1а может быть получен окислением 3-бромпиридина различными окислителями, такими как Н₂O₂. Нитрование N-оксида пиридина в положение 4 с образованием соединения 1b может быть осуществлено с помощью смеси азотной и серной кислот. Производное 1с может быть синтезировано взаимодействием соединения 1b с циклоалканом, таким как циклопентан, циклогексан, циклогептан, или производным бензола в присутствии подходящего неорганического основания, такого как К₂СО₃ или NaOH, в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или дихлорметан. N-оксид нитропиридина превращают в аминопиридин 1d реакцией восстановления, используя такой восстановитель, как железо в присутствии уксусной кислоты. При проведении этой реакции в смесь может быть добавлена вода, а температура может варьироваться от комнатной до температуры кипения растворителя. Синтез сульфонамида 1е завершают взаимодействием аминозамещенного производного пиридина 1d с подходящим сульфонилпроизводным, таким как хлористый сульфонил, фтористый сульфонил, или ангидрид сульфоновой кислотой, в присутствии подходящего неорганического основания, такого как К₂СО₃ или NaOH, в инертном безводном растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан или дихлорметан. При окислении соединения 1е до соединения 1f используют такой окислитель, как Н₂О₂.

Синтез ряда сульфоксидов и сульфонов 1i и 1j проводят через окисление тиопроизводного 1с таким окислителем, как метахлорнадбензойная кислота, до соединения 1g с последующим восстановлением (1h) и образованием сульфонамида (1i) и, наконец, окислением пиридина до соединения 1j способами, аналогичными использованным для получения производных 1d, 1e и 1f.

Фиг.2

Синтез кетопроизводных проводят по схеме 2. Данная схема начинается со стадии окисления 3-метилпиридина перекисью водорода в присутствии уксусной кислоты (2а). Нитрованием смесью азотной и серной кислот в положение 4 N-оксида получают соединение 2b. Метальную группу соединения 2b окисляют KMnO₄ и получают карбоновую кислоту 2с. Синтез цианопроизводного 2d проводят в три стадии. На первой стадии карбоновую кислоту превращают в галогенангидрид карбоновой кислоты действием SOCl₂. На второй стадии происходит образование карбоксамида и на последней стадии - дегидратация амида с образованием нитрила 2d. Кетосвязь получают реакцией соединения 2d с магнийорганическим соединением, таким как магнийбромалкил или магнийбромарил. Далее кетогруппу защищают, превращая ее в ацетальную, взаимодействием соединения 2е с этиленгликолем в кислой среде. После этого нитрогруппу и NO-группу соединения 2f восстанавливают железом в присутствии уксусной кислоты и получают соединение 2g. В результате взаимодействия этого соединения с соответствующим хлористым сульфонилом, таким как хлористый алкилсульфонил или хлористый арилсульфонил, получают сульфонамид 2h. Для получения кетосоединения 2i ацеталь может быть гидролизован. Конечной стадией является окисление пиридина 2i действием Н₂О₂ с образованием соединения 2j. Превращение кетосоединений в соответствующие метиленпроизводные осуществляют по реакции Вольфа-Кижнера, как описано в Organic Reactions, vol.IV, р.378, 1948.

Далее способ получения также проиллюстрирован примерами.

Выполнен элементный анализ (С, Н, N, S), полученные результаты соответствуют теоретической формуле (±0,4%). Данные спектров ИК и ¹Н ЯМР соответствуют предполагаемым формулам.

Инфракрасные спектры снимали для 1 мг различных веществ на приборе FT-IR Perkin Elmer 1750 в таблетках KBr весом 250 мг.

Спектры ¹Н ЯМР молекул различных веществ снимали на приборе Bruker 400 в растворах ДМСО-d₆.

Точки плавления полученных молекул определяли на приборе Büchi-Tottoli.

Пример 1: получение N-(3-фенокси-4-пиридинил)трифторметансульфонамида (соединение I).

Стадия 1: к 1,58 г 3-бромпиридина (10 ммоль), растворенного в 6 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 4 мл 30% перекиси водорода. Раствор нагревают при кипении в течение 48 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента этилацетат.

Выход: 64% (масло).

ИК (KBr): 3109 (С-Н), 1595 (C=N), 1468 (С=С), 1292 (N-O) см^-1.

Стадия 2: к 1,74 г N-оксида 3-бромпиридина, растворенного в 4 мл концентрированной серной кислоты, при постоянном перемешивании прибавляют смесь 4 мл концентрированной серной кислоты и 6,7 мл концентрированной азотной кислоты. Раствор нагревают при 90°С в течение 90 минут. Затем раствор выливают в лед и добавляют 50% водный раствор NaOH до полного осаждения конечного продукта. Осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают водой и получают 1,51 г N-оксида 3-бром-4-нитропиридина.

Выход: 69%. Т.пл. 149°С.

ИК (KBr): 3099 (С-Н), 1589 (C=N), 1552, 1338 (NO₂), 1295 (N-O), 643 (С-Br) см^-1.

Стадия 3: 4,8 мл 10% водного раствора NaOH прибавляют к 1,12 г фенола. После перемешивания в течение 5 минут отгоняют воду при пониженном давлении. Получают кристаллическое вещество белого цвета, которое обрабатывают 10 мл ацетонитрила, и в образовавшуюся суспензию добавляют 2,19 г N-оксида 3-бром-4-нитропиридина. Полученную смесь нагревают при кипении в течение 5 минут. Затем смесь выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя твердый остаток очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента этилацетат, и получают 1,27 г кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 54%. Т.пл. 109°C.

ИК (KBr): 3109 (С-Н), 1606 (C=N), 1507, 1313 (NO₂), 1219 (N-O) см^-1.

Стадия 4: раствор 2,32 г N-оксида 4-нитро-3-феноксипиридина в 55 мл уксусной кислоты и 14 мл воды нагревают при кипении. Затем прибавляют 3,48 г железного порошка и нагревают при кипении в течение 12 часов. Раствор фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-феноксипиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 80-90%.

Стадия 5: к раствору 1,81 г 4-амино-3-феноксипиридина в 112 мл сухого ацетонитрила прибавляют 8,29 г безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 2,02 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 12 часов, затем фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, доводят pH раствора до 5 с помощью 1N раствора HCl, и выделяют 2,53 г конечного соединения в виде кристаллического вещества белого цвета.

Выход: 80%. Т.пл. 239°C.

ИК (KBr): 2807, 2728, 2648 (N⁺-H), 1633 (C=N), 1473 (С=С), 1343, 1129 (SO₂) см^-1.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 6,95 (д, 2Н, Н-2'+Н-6'), 7,11 (т, 1Н, Н-4'), 7,36 (т, 2Н, Н-3'+Н-5'), 7,81 (д, 1Н, Н-5), 8,30 (д, 1Н, Н-6), 8,43 (с, 1Н, Н-2), 13,90 (ушир.с., N-H).

Элементный анализ (C₁₂H₉N₂O₃SF₃) С, Н, N, S.

Пример 2: получение N-(3-(4-хлорфенокси)-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

Стадии 1 и 2: аналогичны примеру 1.

Стадия 3: 4 мл 10% водного раствора NaOH прибавляют к 1,4 г 4-хлорфенола. После перемешивания в течение 5 минут воду отгоняют при пониженном давлении. Получают кристаллическое вещество белого цвета, которое обрабатывают 10 мл ацетонитрила, в образовавшуюся суспензию добавляют 2 г N-оксида 3-бром-4-нитропиридина и получают смесь, которую затем нагревают при кипении в течение 5 минут. Далее смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество растворяют в минимальном количестве метанола и добавлением воды высаживают N-оксид 4-нитро-3-(4-хлорфенокси)пиридина. Осадок отфильтровывают и получают 1,15 г кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 47%. Т.пл. 101-102°С.

ИК (KBr): 3117, 3029 (С-Н), 1610 (C=N), 1213 (N-O), 1100 см^-1.

Стадия 4: раствор 0,37 г N-оксида 4-нитро-3-(4-хлорфенокси)пиридина в 9 мл уксусной кислоты и 2 мл воды нагревают при кипении. К полученному горячему раствору прибавляют 0,5 г железного порошка и продолжают кипячение в течение 1 часа. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-(4-хлорфенокси)пиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 80-90%.

Стадия 5: к раствору 0,56 г 4-амино-3-(4-хлорфенокси)пиридина в 20 мл сухого ацетонитрила прибавляют 1 г безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 0,794 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 15 минут, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, pH раствора доводят до 7 1N раствором HCl и отделяют 0,61 г конечного продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход: 68%. Т.пл. 222-223°С.

ИК (KBr): 2810, 2732, 2648 (N⁺-H), 1636 (C=N), 1474 (С=С), 1344, 1130 (SO₂) см^-1.

Пример 3: получение N-(3-(3,5-дихлорфенокси)-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

Стадии 1 и 2: аналогичны примеру 1.

Стадия 3: 4,32 мл 10% водного раствора NaOH прибавляют к 1,76 г 3,5-дихлорфенола. После перемешивания в течение 5 минут воду отгоняют при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество белого цвета обрабатывают 10 мл ацетонитрила и добавляют 2 г N-оксида 3-бром-4-нитропиридина, после чего нагревают при кипении в течение 20 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество суспендируют в минимальном количестве охлажденного метанола и после фильтрации получают 1,25 г конечного N-оксида 4-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси)пиридина в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 47%. Т.пл. 160-161°С.

ИК (KBr): 3051, 3014 (С-Н), 1610 (C=N), 1584, 1309 (NO₂), 1227 (N-O) см^-1.

Стадия 4: раствор 0,95 г N-оксида 4-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси)пиридина в 18 мл уксусной кислоты и 5 мл воды нагревают при кипении. К горячему раствору прибавляют 1,12 г железного порошка и смесь нагревают при кипении в течение 12 часов. Раствор фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-(3,5-дихлорфенокси)пиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 80-90%.

Стадия 5: к раствору 0,45 г 4-амино-3-(3,5-дихлорфенокси)пиридина в 20 мл сухого ацетонитрила прибавляют 0,73 г безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 0,551 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, pH раствора доводят до 7 1N раствором HCl и отделяют 0,33 г конечного продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход: 49%. Т.пл. 219-220°С.

ИК (KBr): 2921, 2820, 2653 (N⁺ -H), 1633 (C=N), 1486 (C=C), 1344, 1126 (SO₂) см^-1.

Пример 4: получение N-(3-(4-бромфенокси)-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

Стадии 1 и 2: аналогичны примеру 1.

Стадия 3: 5,5 мл 10% водного раствора NaOH прибавляют к 1,88 г 4-бромфенола. После перемешивания в течение 5 минут воду отгоняют при пониженном давлении. Получают кристаллическое вещество белого цвета, которое обрабатывают 10 мл ацетонитрила и в полученную суспензию добавляют 2 г N-оксида 3-бром-4-нитропиридина, после чего нагревают при кипении в течение 5 минут. Далее смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество растворяют в минимальном количестве метанола и добавлением воды высаживают N-оксид 4-нитро-3-(4-бромфенокси)пиридина. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 1,15 г кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 34%. Т.пл. 124-125°С.

ИК (KBr): 3106 (С-Н), 1605 (C=N), 1565, 1312 (NO₂), 1212 (N-O) см^-1.

Стадия 4: раствор 3 г N-оксида 4-нитро-3-(4-бромфенокси)пиридина в 9 мл уксусной кислоты и 2 мл воды нагревают при кипении. К горячему раствору прибавляют 4,2 г железного порошка и продолжают кипячение в течение 12 часов. Раствор фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-(4-бромфенокси)пиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 80-90%.

Стадия 5: к раствору 0,2 г 4-амино-3-(4-бромфенокси)пиридина в 20 мл сухого ацетонитрила прибавляют 2,25 г безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 0,235 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, pH раствора доводят до 7 1N раствором HCl и отделяют 0,21 г конечного продукта в виде кристаллического вещества белого цвета.

Выход: 70%. Т.пл. 245-246°С.

ИК (KBr): 2809, 2732, 2648 (N⁺-Н), 1635 (C=N), 1473 (С=С), 1344, 1130 (SO₂) см^-1.

Пример 5: получение N-(3-(3-хлорфенокси)-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

Стадии 1 и 2: аналогичны примеру 1.

Стадия 3: 4 мл 10% водного раствора NaOH прибавляют к 1,4 г 3-хлорфенола. После перемешивания в течение 5 минут воду отгоняют при пониженном давлении. Получают кристаллическое вещество белого цвета, которое обрабатывают 40 мл ацетонитрила, и в полученную суспензию добавляют 2 г N-оксида 3-бром-3-нитропиридина, после чего нагревают при кипении в течение 5 минут. Далее смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное кристаллическое вещество растворяют в минимальном количестве охлажденного метанола и после фильтрации получают 1,06 г N-оксида 4-нитро-3-(4-бромфенокси)пиридина в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 42%. Т.пл. 105-106°С.

ИК (KBr): 3056 (С-Н), 1604 (C=N), 1568, 1318 (NO₂), 1219 (N-O) см^-1.

Стадия 4: раствор 1 г N-оксида 4-нитро-3-(3-хлорфенокси)пиридина в 20 мл уксусной кислоты и 6 мл воды нагревают при кипении. К горячему раствору прибавляют 2,98 г железного порошка и продолжают кипячение в течение 3 часов. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-(3-хлорфенокси)пиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 90%.

Стадия 5: к раствору 0,2 г 4-амино-3-(3-хлорфенокси)пиридина в 15 мл сухого дихлорметана прибавляют 0,5 мл триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 0,19 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 12 часов, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, pH раствора доводят до 7 1N раствором HCl и отделяют 0,2 г конечного продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход: 73%. Т.пл. 198-199°С.

ИК (KBr): 2896, 2815, 2650 (N⁺-H), 1632 (C=N), 1473 (С=С), 1343, 1129 (SO₂) см^-1.

Пример 6: получение N-(3-тиофенокси-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

Стадии 1 и 2: аналогичны примеру 1.

Стадия 3: 2 мл тиофенола растворяют в 80 мл толуола. Прибавляют 2,5 г К₂СО₃ и нагревают суспензию до кипения. Затем прибавляют 4 г N-оксида 3-бром-3-нитропиридина и продолжают кипячение в течение 2 часов. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают минимальным количеством охлажденного этанола и после фильтрации получают 2,52 г N-оксида 4-нитро-3-тиофеноксипиридина в виде кристаллического вещества желтого цвета.

Выход: 55%. Т.пл. 147-148°С.

ИК (KBr): 3065 (С-Н), 1588 (C=N), 1548, 1329 (NO₂), 1230 (N-O) см^-1.

Стадия 4: раствор 0,5 г N-оксида 4-нитро-3-тиофеноксипиридина в 20 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при кипении. К горячему раствору прибавляют 0,37 г железного порошка и нагревают при кипении в течение 2 часов. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток обрабатывают водой и доводят pH до 10 добавлением 10% водного раствора NaOH. Образовавшуюся суспензию фильтруют и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания получают 4-амино-3-тиофеноксипиридин в виде масла желтого цвета.

Выход: 90%.

Стадия 5: к раствору 0,45 г 4-амино-3-тиофеноксипиридина в 20 мл сухого дихлорметана прибавляют 1,84 г безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают в течение 5 минут и прибавляют 0,47 мл хлористого трифторметансульфонила. Смесь перемешивают в течение 4 часов, затем фильтруют и при пониженном давлении отгоняют ацетонитрил. Остаток обрабатывают 10% водным раствором NaOH, pH раствора доводят до 5 1N раствором HCl и отделяют 0,36 г конечного продукта в виде кристаллического вещества белого цвета, которое отфильтровывают, промывают водой и сушат.

Выход: 50%. Т.пл. 188-189°С.

ИК (KBr): 2807, 2728, 2648 (N⁺-H), 1633 (C=N), 1473 (С=С), 1343, 1129 (SO₂) см^-1.

Пример 7: получение N-(3-фениламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

900 мг 4-амино-3-(фениламино)пиридина (22) (4,86 ммоль) растворяют в 40 мл безводного ацетонитрила в присутствии 4,03 г безводного К₂СО₃ (29,15 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 617 мкл хлорида трифторметансульфонила (5,83 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. Нерастворимый остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). После выпаривания элюента получается маслянистое вещество, которое перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-(3-фениламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамид осаждается в виде твердого белого вещества, которое извлекают фильтрацией и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 52%. Т.пл. 188-189°С.

Элементный анализ: C₁₂H₁₀F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	45,44	45,37
Н	3,18	3,09
N	13,25	13,62
S	10,11	10,23

¹Н ЯМР (ppm): 13,52 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,13 (s, 1H, 2-H), 7,96 (d, 1H, 6-H), 7,61 (d, 1H, 5-H), 7,40 (s, 1H, -NH), 7,35 (t, 2H, 3', 5'-H), 7,30 (d, 2H, 2', 6'-H), 7,05 (t, 1H, 4'-Н).

Пример 8: получение N-(3-(2-хлорофениламино)-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

410 мг 4-амино-3-(2-хлорофениламино)пиридина (1,87 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила в присутствии 1,55 г безводного К₂СО₃ (11,20 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 237 мкл хлорида трифторметансульфонила (2,24 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 1 часа. По окончании реакции суспензию фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния с использованием этилацетата в качестве элюента. Элюент выпаривают в вакууме и полученное маслянистое вещество перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-(3-(2-хлорофениламино)-4-пиридинил)трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 48%. Т.пл. 190-191°С.

Элементный анализ (%): C₁₂H₉ClF₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	40,98	41,27
Н	2,58	2,66
N	11,96	12,12
S	9,12	9,44

¹Н ЯМР (ppm): 13,64 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,14 (s, 1H, 2-Н), 8,03 (d, 1H, 6-Н), 7,62 (d, 1H, 5-Н), 7,55 (d, 2H, 3', 6'-H), 7,48 (s, 1H, -NH), 7,36 (t, 1H, 5'-Н), 7,11 (t, 1H, 4'-Н).

Пример 9: получение N-[3-(3-хлорфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

400 мг 4-амино-3-(3-хлорфениламино)пиридина (1,82 ммоль) растворяют в 20 мл сухого ацетонитрила в присутствии 1,51 г безводного К₂СО₃ (10,92 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 231 мкл хлорида трифторметансульфонила (1,81 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 3 часов. По окончании реакции суспензию фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). Элюент выпаривают в вакууме и полученное маслянистое вещество перекристаллизовывают в смеси этилацетата и гексана. N-[3-(3-хлорофениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид фильтрацией извлекают в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 65%. Т.пл. 211-213°С.

Элементный анализ (%): C₁₂H₉CIF₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	40,98	41,13
Н	2,58	2,28
N	11,96	11,93
S	9,12	9,29

¹Н ЯМР (ppm): 13,55 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,23 (s, 1H, 2-H), 8,01 (d, 1H, 6-H), 6,23 (m, 2H, 5-H и -NH), 7,31 (bm, 2Н, 2', 5'-H), 7,21 (d, 1H, 4'-H), 7,00 (d, 1H, 6'-H).

Пример 10: получение N-[3-(4-хлорфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

350 мг 4-амино-3-(4-хлорфениламина)пиридина (1,59 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила. Добавляют 1,32 г безводного К₂СО₃ (9,56 ммоль) и перемешивают суспензию в течение 5 минут в стеклянном сосуде. Затем добавляют 202 мкл хлорида трифторметансульфонила (1,91 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 4 часов, после чего по окончании реакции суспензию фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. Затем остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-[3-(4-хлорофениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 27%. Т.пл. 203-205°С.

Элементный анализ (%): C₁₂H₉ClF₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	40,98	41,32
Н	2,58	2,54
N	11,96	12,18
S	9,12	9,48

¹Н ЯМР (ppm): 13,54 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,13 (s, 1H, 2-H), 7,98 (d, 1H, 6-H), 7,62 (d, 1H, 5-H), 7,52 (s, 1H, -NH), 7,35 (d, 2Н, 3', 5'-H), 7,30 (d, 2H, 4', 6'-H).

Пример 11: получение N-[3-(2-метилфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

520 мг 4-амино-3-(2-метилфениламино)пиридина (2,61 ммоль) растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила в присутствии 2,16 г безводного К₂СО₃ (15,66 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 331 мкл хлорида трифторметансульфонила (3,13 ммоль). После чего суспензию перемешивают в течение 2 часов и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. Затем остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают смесью этанола и воды. Твердое вещество белого цвета извлекают фильтрацией и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 48%. Т.пл. 212-213°С.

Элементный анализ (%): C₁₃H₁₂F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	47,15	47,29
Н	3,65	3,72
N	12,69	12,72
S	9,68	9,65

¹Н ЯМР (ppm): 13,45 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 7,93 (d, 1H, 6-Н), 7,65 (s, 1H, 2-H), 7,59 (d, 1H, 5-H), 7,32 (m, 2Н, 3', 6'-H), 7,25 (t, 1H, 5'-Н), 7,10 (m, 2Н, 4'-H и -NH), 2,18 (s, 3Н, - СН3).

Пример 12: получение N-[3-(3-метилфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

525 мг 4-амино-3-(3-метилфениламино)пиридина (2,63 ммоль) растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила, к которому добавляют 2,18 г безводного К₂СО₃ (15,81 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 334 мкл хлорида трифторметансульфонила (3,16 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 2 часов, а затем суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствора гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. Образовавшийся остаток фильтруют и очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). После выпаривания элюента в вакууме остаток перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-[3-(3-метилфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 42%. Т.пл. 167-169°С.

Элементный анализ (%): C₁₃H₁₂F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	47,15	47,19
Н	3,65	3,46
N	12,68	12,54
S	9,68	9,45

¹Н ЯМР (ppm): 13,50 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,13 (s, 1H, 2-H), 7,96 (d, 1H, 6-H), 7,6 (d, 1H, 5-H), 7,31 (s, 1H, -NH), 7,23 (t, 1H, 5'-H), 7,10 (s, 1H, 2'-H), 7,09 (d, 1H, 4'-H), 6,87 (d, 1H, 6'-H), 2,29 (s, 3H, -СН₃).

Пример 13: получение N-[3-(4-метилфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

545 мг 4-амино-3-(4-метилфениламино)пиридина (2,73 ммоль) растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила в присутствии 2,27 г безводного К₂СО₃ (16,41 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 347 мкл хлорида трифторметансульфонила (3,28 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 1 часа. По окончании реакции суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). После выпаривания элюента получается маслянистое вещество, которое перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-[3-(4-метилфениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид образуется в виде твердого вещества белого цвета, которое извлекают фильтрацией и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 67%. Т.пл. 158-160°С.

Элементный анализ (%): C₁₃H₁₂F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	47,15	47,35
Н	3,65	3,62
N	12,68	12,49
S	9,68	9,68

¹Н ЯМР (ppm): 13,49 (bs, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,00 (s, 1H, 2-H), 7,93 (d, 1H, 6-H), 7,59 (d, 1H, 5-H), 7,28 (s, 1H, -NH), 7,19 (m, 4Н, 2', 3', 5', 6'-H), 2,28 (s, 3H, -CH₃).

Пример 14: получение N-[3-(2-метоксифениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

540 мг 4-амино-3-(2-метоксифениламино)пиридина (2,51 ммоль) растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила в присутствии 2,08 г безводного К₂СО₃ (15,05 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 318 мкл хлорида трифторметансульфонила (3,01 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 2 часов. По окончании реакции суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. Затем остаток отфильтровывают и перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-[3-(2-метоксифениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 52%.

¹Н ЯМР (ppm): 13,56 (bs, 1H, -NHSO₂CF₃), 8,12 (s, 1H, 2-H), 7,97 (d, 1H, 6-H), 7,58 (d, 1H, 5-H), 7,43 (d, 1H, 3'-H), 7,38 (s, 1H, -NH), 7,10 (d, 1H, 6'-H), 7,06 (t, 1H, 5'-H), 6,99 (t, 1H, 4'-H), 3,84 (s, 3H, -OCH₃).

Пример 15: получение N-[3-(4-метоксифениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

660 мг 4-амино-3-(4-метоксифениламино)пиридина (3,07 ммоль) растворяют в 30 мл безводного ацетонитрила в присутствии 2,54 г безводного К₂СО₃ (18,41 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 389 мкл хлорида трифторметансульфонила (3,68 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 2 часов. По окончании реакции суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток извлекают 10% водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют раствором соляной кислоты 6 N. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (19:1). Элюент выпаривают в вакууме и полученное маслянистое вещество перекристаллизовывают смесью этанола и воды. N-[3-(4-метоксифениламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамид фильтрацией извлекают в виде твердого белого вещества и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 42%.

¹Н ЯМР (ppm): 13,42 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 7,89 (d, 1H, 6-H), 7,78 (s, 1H, 2-H), 7,56 (d, 1H, 5-H), 7,24 (d, 2H, 2', 6'-H), 7,19 (s, 1H, NH), 6,95 (d, 2Н, 3', 5'-H), 3,76 (s, 3H, -ОСН₃).

Пример 16: получение N-(3-циклопентиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

300 мг 4-амино-3-циклопентиламинопиридина (1,69 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила в присутствии 1,4 г безводного К₂СО₃ (10,15 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 215 мкл хлорида трифторметансульфонила (2,03 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 2 часов, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния с использованием этилацетата в качестве элюента. После выпаривания элюента получается маслянистое вещество, которое перекристаллизовывают смесью этилацетата и гексана. N-(3-циклопентиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 50%. Т.пл. 133-136°С.

Элементный анализ (%): C₁₁H₁₄F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	42,73	43,00
Н	4,56	4,95
N	13,59	13,56
S	10,37	9,98

¹Н ЯМР (ppm): 13,53 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 7,80 (d, 1H, 5-Н), 7,61 (s, 1H, 2-H), 7,44 (d, 1H, 6-H), 5,10 (d, 1H, -NH), 3,78 (m, 1H, 1'-H), 1,41-2,01 (bm, 8H, циклопентил-H).

Пример 17: получение гидрохлорида N-(3-циклогексиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

320 мг 4-амино-3-циклогексиламинопиридина (1,67 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила в присутствии 1,39 г безводного К₂СО₃ (10,04 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 212 мкл хлорида трифторметансульфонила (2 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 4 часов и по окончании реакции фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и извлекают получившееся маслянистое вещество водным раствором гидрохлорида натрия. После фильтрации фильтрат нейтрализуют 6 N соляной кислотой. N-(3-циклогексиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамид получают после фильтрации и растворяют в смеси этилацетата и гексана (50:50). Этот раствор подкисляют, продувая газообразным хлоридом водорода. Твердое белое вещество, представляющее собой N-(3-циклогексиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамид, извлекают фильтрацией в виде гидрохлорида и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 71%. Т.пл. 217-218°С.

Элементный анализ (%): C₁₂H₁₇ClF₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	40,06	40,42
Н	4,76	4,74
N	11,68	11,44
S	8,91	9,29

¹Н ЯМР (ppm): 13,81 (bs, 1H, -NHSO₂CF₃), 7,80 (d, 1H, 5-H), 7,70 (s, 1H, 2-H), 7,44 (d, 1H, 6-H), 3,33 (m, 1H, 1'-Н), 1,15-1,95 (m, 10Н, циклогексил-H).

Пример 18: получение N-(3-циклогептиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамида

265 мг 4-амино-3-циклогептиламинопиридина (1,29 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила в присутствии 1,07 г безводного К₂СО₃ (7,74 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 5 минут в стеклянном сосуде, затем добавляют 164 мкл хлорида трифторметансульфонила (1,55 ммоль). Полученную суспензию перемешивают в течение 2 часов, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). После выпаривания элюента получается маслянистое вещество, которое перекристаллизовывают смесью этилацетата и гексана. N-(3-циклогептиламино-4-пиридинил)трифторметансульфонамид извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 38%. Т.пл. 134-136°С.

Элементный анализ (%): C₁₃H₁₈F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	46,3	46,46
Н	5,38	5,7
N	12,46	12,68
S	9,51	9,64

¹Н ЯМР (CDCl₃) (ppm): 11,67 (s, 1H, -NHSO₂CF₃), 7,62 (d, 1Н, 5-H), 7,51 (t, 1H, 6-H), 7,18 (d, 1H, 2-H), 5,20 (bs, 1H, -NH), 3,29 (m, 1H, 1'-H), 1,44-1,92 (bm, 12H, цикслогептил-H).

Пример 19: получение N-[3-(1-нафтиламино)-4-пиридинил]трифторметансульфонамида

200 мг 4-амино-3-(1-нафтиламино)пиридина (0,85 ммоль) растворяют в 20 мл безводного ацетонитрила. Добавляют 705 мг безводного К₂СО₃ (5,10 ммоль) и перемешивают суспензию в течение 5 минут в стеклянном сосуде. Затем добавляют 108 мкл хлорида трифторметансульфонила (1,02 ммоль). По окончании реакции суспензию фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Образовавшийся остаток очищают в колонке с двуокисью кремния, используя в качестве элюента смесь хлороформа с метанолом (18:2). Элюент выпаривают в вакууме и полученное маслянистое вещество перекристаллизовывают смесью этанола и воды. Продукт извлекают фильтрацией в виде твердого вещества белого цвета и высушивают в сушильной камере.

Выход продукта: 13%. Т.пл. 232-234°С.

Элементный анализ (%): C₁₃H₁₈F₃N₃O₂S

	Теоретические значения	Экспериментальные значения
С	52,34	52,2
Н	3,29	3,56
N	11,44	11,3
S	8,73	9,08

¹Н ЯМР (ppm): 7,92-7,34 (bm, 11H, пиридин-H, 1-нафтил-H и -NH).

Изобретение также относится к применению производных пиридинсульфонамида общей формулы (I) и их солей для производства лекарственных препаратов для лечения и/или предупреждения таких заболеваний, как воспаление, артроз, злокачественные опухоли, ангиогенезис и астма, а также других патологий, в которых они выступают в роли селективных ингибиторов СОХ-2.

Простагландины (PG) являются ключевыми медиаторами, вовлеченными в воспалительный процесс. Согласно работе Bergström S.; Ryhage R.; Samuelsson В.; Sjövall J., опубликованной в журнале J. Biol. Chem., 1963, 238, р.3555-3563, простагландины синтезируются циклооксигеназами (СОХ) из арахидоновой кислоты.

Различные классы имеющихся в продаже противовоспалительных лекарственных средств тормозят синтез PG путем ингибирования этих ферментов.

Ферменты СОХ существуют в двух различных изоформах. СОХ-1 является конститутивным (нерегулируемым) ферментом, ответственным за физиологическое продуцирование PG. Этот фермент вовлечен в различные гомеостатические процессы и, таким образом, рассматривается как "домашний" фермент.СОХ-2, напротив, является индуцируемым ферментом, который, главным образом, продуцируется при воспалительных процессах. Кроме того, согласно работе Crofford L., Lipsky P., Brooks P., Abramson S., Simon L., van de Putte L., опубликованной в журнале Arthritis Rheum., 2000, 43, р.4-13, СОХ-2 экспрессируется при различных патологических процессах, таких как артроз, ангиогенезис и астма.

Проблема ингибирования СОХ-1 обычными нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) заключается в присущих им побочных эффектах, таких как язва желудка.

В настоящем изобретении используются новые селективные ингибиторы СОХ-2, представленные описанными выше производными пиридинсульфонамида.

Преимуществом таких новых селективных ингибиторов СОХ-2 является отсутствие указанных побочных эффектов.

Описанные выше производные пиридинсульфонамида оценены в качестве ингибиторов СОХ в тестах in vitro и тестах in vivo. Методика анализа in vitro описана X. de Leval, J.Delarge, P.Devel, P.Neven, C.Michaux, b.Masereel, B.Pirotte, J.-L.David, Y.Henrotin, J.-M.Dogné в журнале Prostaglandins, Leucot., Essent. Fatty Acids, 2001, 64, p.211-216.

Фармакологические характеристики N-(3-фенокси-4-пиридинил)трифторметансульфонамида (соединение 1) представлены в Таблице 1, отражающей расчетные значения IC₅₀ для соединения 1, полученные при полном анализе крови.

соединение	IC₅₀	IC₅₀	IC₅₀ СОХ-1/
	СОХ-1	СОХ-2	IC₅₀ СОХ-2
	(мкмоль)	(мкмоль)
1	2,2	0,4	5,28

Фармакологические характеристики ряда производных этого соединения, получение которых описано в приведеных выше дополнительных примерах, представлены в Таблице 2.

Соединение	Заместитель в R₂	R₁	IC₅₀ СОХ-1 (мкмоль)	IC₅₀ COX-2 (мкмоль)	IC₅₀ COX-1/ IC₅₀ СОХ-2
Пример 9	3-Cl	CF₃	1,088±0,158	0,265±0,107	4,10
Пример 10	4-Cl	CF₃	1,151±0,475	0,410±0,270	2,81
Пример 12	3-СН₃	CF₃	0,990±0,103	0,452±0,197	2,19

Активность производных также оценивали на фармакологической модели отека конечности крысы.

В модели каррагенин-индуцированного отека конечности крысы использовали крыс линии Вистар. Средний вес животных составлял 250 г. Лекарственный препарат соответствующей концентрации (раствор в ДМСО с концентрацией 10 мг/мл) инъецировали животным внутрибрюшинно. Через один час в плантарную (подошвенную) область правой передней конечности инъецировали лямбда-каррагенин (0,1 мл, 1%). Через три часа после этого крыс умерщвляли инъекцией нембутала (100 мг/кг), конечности отсекали по лодыжку. Величину отека вычисляли в процентах как увеличение веса по сравнению с контрольным опытом. В Таблице 3 показано влияние соединения 1 на отек конечности крысы.

Соединение	5 (мг/кг)	10 (мг/кг)	30 (мг/кг)	Контрольный опыт
1	101,0±8,1	74,7±7,2	54,1±17,5	96±8,7

Результаты, выраженные в процентах, показывают утолщение конечности после инъекции каррагенина (среднее значение ± стандартное отклонение, n=6).

Из таблиц видно, что соединение 1 активно в качестве ингибитора СОХ-2 и проявляет противовоспалительное действие in vivo.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное пиридинсульфонамида либо его фармацевтически приемлемую соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, либо его любой оптический изомер или смесь оптических изомеров, включая рацемическую смесь, либо его любую таугомерную форму и один или более приемлемый носитель или разбавитель.

Фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде единицы дозы для перорального или парентерального применения.

Композиция по изобретению может быть представлена в виде таблеток, драже, капсул или любых других лекарственных форм, пригодных для перорального введения, включающих одно или более соединений по изобретению и носитель или связующее вещество, предпочтительно представляющее собой углеводород.

Предпочтительные примеры носителей для использования в композиции по изобретению включают лактозу, крахмал пшеницы и картофельный крахмал.

Также композицию можно использовать в форме сиропа или эликсира со сладким наполнителем.

Пример фармацевтической композиции, иллюстрирующий изобретение, но не ограничивающий его объем, представляет собой таблетку, приготовленную с помощью обычной техники таблетирования и содержащую:

Соединение 1:	5,0 мг
Лактоза:	67,8 мг (соответствует Европейской фармакопее)
Активель^®:	31,4 мг
Амберлит:	1,0 мг
Стеарат магния:	0,25 мг (соответствует Европейской фармакопее)

1. Производные пиридинсульфонамида общей формулы (I)

где А представляет собой азот или группу -N=O;

Х является кислородом, серой или -NR₃, где R₃ означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, С_1-12-алкила или С_3-8-циклоалкила;

R₁ представляет собой моно- или полигалогенированную С_1-12-алкильную или моно- или полигалогенированную С_3-8-циклоалкильную группу;

R₂ означает С_3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, замещенную или не замещенную одним или несколькими элементами, выбранными из группы, состоящей из галогена, С_1-12-алкила, С_3-8-циклоалкила, C_1-6-алкокси и С_1-6-алкокси-С_1-6-алкила,

а также их фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями.

2. Производные пиридинсульфонамида по п.1, характеризующиеся тем, что R₁ представляет собой трифторметил.

3. Производные пиридинсульфонамида по п.2, характеризующиеся тем, что А представляет собой азот, Х - кислород, R₁ - трифторметил, R₂ - фенил.

4. Производные пиридинсульфонамида по п.1, характеризующиеся тем, что являются селективными ингибиторами СОХ-2.

5. Производные пиридинсульфонамида по любому из пп.1-4, обладающие противовоспалительной активностью.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая противовоспалительную активность и включающая в себя производное пиридинсульфонамида по любому из пп.1-4 и один или более приемлемый носитель или разбавитель.

7. Фармацевтическая композиция по п.6 в виде единицы дозы для перорального или парентерального применения.

8. Способ лечения и/или предупреждения заболеваний, таких как воспаление, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.6 и 7.

9. Применение производного пиридинсульфонамида по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.

10. Применение производного пиридинсульфонамида по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний.

3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий прямое антикоагулянтное действие // 2294199

Изобретение относится к применению 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты формулы в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. .

Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство на их основе // 2277087

Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство // 2276139

(r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8 // 2273630

Изобретение относится к (R)-энантиомерам 2-арилпропионамидам формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям, где Aryl представляет фенильную группу, замещенную группой, выбранной из изопропила, ацетила, (2'',6''-дихлорфенил)амино, -гидроксиизопропила, (R,S)--гидроксибензила и его индивидуального R-изомера, (R,S)-(-метилбензила) и его индивидуального R-изомера и (R,S)--гидрокси--метилбензила и его индивидуального R-изомера; R представляет Н или С1 -С4-алкил; R' представляет: аминокислотный остаток, состоящий из неразветвленного или разветвленного C 1-С6-алкила, замещенного карбоксигруппой CO 2H; остаток формулы -СН2-СН2Х-(СН 2-СН2O)nR, где R имеет указанные выше значения; n равно целому числу от 0 до 1, тогда как Х представляет собой кислород; гетероарил, выбранный из группы, состоящей из 2-пиримидинила или 4-пиримидинила.

Замещенные иминоазины, хлоразиниевые соединения, соединения пиридинона и гербицидное средство на их основе // 2265596

Изобретение относится к новым замещенным иминоазинам, способам их получения и их применению в качестве средств обработки растений, в особенности, в качестве гербицидов.

N-4'-метил-2'-пиридиламид 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность // 2264390

Изобретение относится к новому соединению-N-4'-метил-2'-пиридиламиду 2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой кислоты формулы: который может быть использован в медицине в качестве гипертензивного средства.

4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность // 2247721

Изобретение относится к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду малеиновой кислоты формулы Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с малеиновым ангидридом.

Транс-олефиновые активаторы глюкокиназы // 2245332

Изобретение относится к транс-олефиновому активатору глюкокиназы, представляющему собой соединение, выбранное из группы, состоящей из олефинового амида формулы где R1 и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, нитрогруппу, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфонилметил; R означает -(CH2)m-R3 или низший алкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R3 означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода; R4 означает или незамещенное или однозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное с помощью углеродного атома кольца с указанной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из серы или азота, где один гетероатом, являясь азотом, расположен рядом со связующим кольцевым углеродным атомом, и указанное однозамещенное гетероароматическое кольцо замещено при углеродном атоме кольца, несмежном с упомянутым связующим атомом углерода, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена и m означает 0 или 1; n означает 0, 1, 2, 3 или 4; R 7 означает водород или низший алкил и означает транс-конфигурацию относительно двойной связи, или его фармацевтически приемлемую соль.

Активаторы глюкокиназы // 2242469

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I: в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR5, -C(O)OR 5, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R3 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R4 обозначает (O)NHR40 или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН2)n-OR6 , -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH 2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 и -(CH2)n-NHR6 или его фармацевтически приемлемым солям.

Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств // 2309144

Изобретение относится к фенилсодержащим N-ацильным производным аминам общей формулы I, где R1 представляет водород или гидроксигруппу; R2 представляет водород, -СООН, -COOR4, где R 4 представляет C1-С 6алкил; R3 представляет водород, гидроксигруппу; n равно 1; и их фармацевтически приемлемым солям.

Средство, обладающее антиоксидантным, противоопухолевым, противовоспалительным, антибактериальным, гипотензивным, иммуномодулирующим, адаптогенным действием // 2308961

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, в том числе глаз, опухолевых процессов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, вторичных иммунодефицитных состояний и как общеукрепляющее средство.

Штамм bifidobacterium longum infantis для приготовления пробиотика, антимикробный агент и препарат на основе штамма bifidobacterium longum infantis с иммуномодулирующими свойствами // 2308483

Аминопиримидины и пиридины // 2308455

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): в которой один из V или Х означает N, а другой означает CRa, или оба V и Х означают CR a (в котором каждый из Ra независимо представляет собой водород); Y представляет собой О, S; Z представляет собой N(R2)(R3); R1 представляет собой водород, (C 1-С10)алкил, (С3 -С7)циклоалкил, (С3 -С7)циклоалкил-(С1 -С6) алкил, (С1-С 10)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил(С 1-С6)алкил или (C 1-С6) алкилен-С(O)R 11; R11 представляет собой водород или NR12R13 (в котором R12 и R13 независимо представляют собой (C1-С 6)алкил); R2 и R3 представляют собой водород; R4 представляет собой водород, (C1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С 1-С6)алкил; фрагмент А представляет собой водород, (С1-С10 )алкил, галоген(С1-С6 )алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С 1-С6)алкил, (С1 -С10)гетероалкил, гетероциклил, гетероциклил (C1-С6) алкил, гетерозамещенный (С3-С7)циклоалкил, арил, арил(С1-С4)алкил, арил(С1-С4)гетероалкил, гетероарил, гетероарил(С1-С 4)алкил, гетероарил(С1-С 4)гетероалкил или RaR bNC(=X)-, в котором Ra и R b независимо представляют собой арил, и Х представляет собой S; фрагмент В представляет собой замещенное или незамещенное пятичленное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом азота и от 0 до 3 дополнительных гетероатомов, причем заместители в кольце В выбирают из группы, состоящей из (С 1-С6)алкила; U представляет собой -NR5 -; и R5 представляет собой водород; и фармацевтически приемлемые соли.

Лекарственная композиция, обладающая антиаллергическим и противовоспалительным действием // 2308272

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается композиций, обладающих антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Способ восстановления нарушенных функций опиоидных рецепторов // 2307833

Производное 8-азапростагландина, фармацевтическая композиция, агент для профилактики заболеваний // 2306309

Способ обезболивания раненых и пострадавших на догоспитальном этапе при длительной медицинской эвакуации сочетанным введением торадола и даларгина // 2306146

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии, полевой хирургии, медицине катастроф, и может быть использовано с целью обезболивания раненых и пострадавших на догоспитальном этапе при длительной медицинской эвакуации.

Лечебно-профилактическое средство "эйхлофил", его применение и способ профилактики и лечения заболеваний // 2306144

Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности при производстве лечебно-профилактических средств на основе жиросодержащих рыбопродуктов, обладающих широким спектром фармакологического действия, в частности для профилактики и лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена липидтранспортной системы и иммунной недостаточности.

Способ лечения лимфомы ходжкина // 2304968

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения лимфомы Ходжкина. .

Способ общей анестезии при хейлоринопластике у детей раннего возраста // 2308980

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии в детской хирургии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при хейлоринопластике у детей раннего возраста.