Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина, способ их получения и лекарственное средство

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексан-1,4-диамина общей формулы I, обладающим свойствами связывания с ORLI-рецептором, гомологичным опиоидным μ-, κ- и δ- рецепторам. Соединения могут найти применение для получения лекарственных средств с анальгетическим действием. В формуле I R¹ и R² независимо друг от друга обозначают С_1-8алкил, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6, где R⁶ обозначает С_1-8алкил, R³ обозначает фенил, нафтил либо пятичленный серосодержащий гетероарил, каждый из которых является либо незамещенным, либо однозамещенным галогеном, или незамещенный фенил, присоединенный через насыщенную незамещенную С_1-4алкильную группу, R⁴ обозначает Н, C_1-8алкил, который является насыщенным, или C(X)R⁷, где Х обозначает O или S, R⁷ обозначает Н или С_1-8алкил либо фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном, R⁵ обозначает С_3-8циклоалкил, адамантил, арил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным заместителем, выбранным из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси или бензилокси; или -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-СН₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², где Y обозначает O или Н₂, R¹¹ обозначает Н, С_1-7алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, или С(O)O-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и R¹² обозначает фенил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, при этом в значениях R¹¹ и R¹² заместители алкила, фенила или гетероарила выбраны из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила или бензилокси; или R⁴ и R⁵ совместно образуют пятичленный азотсодержаший гетероцикл, который является ненасыщенным, однозамещенным низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, галогеном либо незамещенным, и который сконденсирован с бензольным кольцом, при условии, что если R³ обозначает замещенный либо незамещенный фенил и по меньшей мере один из остатков R¹ или R² обозначает С_1-8алкил, то R⁴ не может обозначать алкил, а R⁴ и R⁵ не могут совместно образовывать гетероцикл, или, если R³ обозначает незамещенный фенил и R¹ и R² совместно обозначают (CH₂)₅, то R⁴ обозначает Н или C_1-8алкил, Y не обозначает O, а R⁵ не обозначает C_1-6алкил. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I и лекарственному средству. 3 н. и 37 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина общей формулы I

в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают С_1-8алкил, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (CH₂)_3-6, где R⁶ обозначает С_1-8алкил,

R³ обозначает фенил, нафтил либо пятичленный серосодержащий гетероарил, каждый из которых является либо незамещенным, либо однозамещенным галогеном, или незамещенный фенил, присоединенный через насыщенную незамещенную С_1-4алкильную группу,

R⁴ обозначает Н, С_1-8алкил, который является насыщенным, или C(X)R⁷,

где Х обозначает О или S,

R⁷ обозначает Н или C_1-8алкил либо фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном,

R⁵ обозначает С_3-8циклоалкил, адамантил, арил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным заместителем, выбранным из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси или бензилокси; или -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹²,

где Y обозначает О или Н₂,

R¹¹ обозначает Н, С_1-7алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, или С(О)О-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и

R¹² обозначает фенил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,

при этом в значениях R¹¹ и R¹² заместители алкила, фенила или гетероарила выбраны из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила или бензилокси; или

R⁴ и R⁵ совместно образуют пятичленный азотсодержащий гетероцикл, который является ненасыщенным, однозамещенным низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, галогеном либо незамещенным, и который сконденсирован с бензольным кольцом,

при условии, что если R³ обозначает замещенный либо незамещенный фенил и по меньшей мере один из остатков R¹ или R² обозначает С_1-8алкил, то R⁴ не может обозначать алкил, а R⁴ и R⁵ не могут совместно образовывать гетероцикл, или, если R³ обозначает незамещенный фенил и R¹ и R² совместно обозначают (СН₂)₅, то R⁴ обозначает Н или С_1-8алкил, Y не обозначает О, а R⁵ не обозначает С_1-6алкил, в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами.

2. 3амещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.1 общей формулы I

в которой R¹, R² и R³ имеют указанные в п.1 значения,

R⁴ обозначает Н, C(X)R⁷,

где Х обозначает О или S,

R⁷ обозначает Н или С_1-8алкил либо фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном,

R⁵ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным, заместителем, выбранным из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси или бензилокси; или -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹²,

где Y обозначает О или H₂,

R¹¹ обозначает Н, С_1-7алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, или С(О)О-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и

R¹² обозначает фенил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,

при этом в значениях R¹¹ и R¹² заместители алкила, фенила либо гетероарила выбраны из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила или бензилокси, в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами.

3. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.1 общей формулы I

в которой R¹ и R² независимо друг от друга обозначают С_1-8алкил,

R³ имеет вышеуказанные в п.1 значения,

R⁴ обозначает Н, C(X)R⁷,

где Х обозначает О или S,

R⁷ обозначает Н или С_1-8алкил либо фенил, который является незамещенным или замещенным галогеном,

R⁵ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным заместителем, выбранным из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси или бензилокси; или -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹²,

где Y обозначает О или H₂,

R¹¹ обозначает Н, С_1-7алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, или С(O)O-С_1-6алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, и

R¹² обозначает фенил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,

при этом в значениях R¹¹ и R¹² заместители алкила, фенила либо гетероарила выбраны из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила или бензилокси, в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме, либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами.

4. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.1 общей формулы I

в которой R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют указанные в п.1 значения, и

R³ обозначает пятичленный серосодержащий гетероарил, который является либо незамещенным, либо однозамещенным галогеном, или незамещенный фенил, присоединенный через насыщенную незамещенную С_1-4алкильную группу,

в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами.

5. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.1 общей формулы I,

в которой остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где R⁶ обозначает С_1-8алкил,

а остальные заместители имеют указанные в п.1 значения,

в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимьми кислотами либо катионами.

6. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.1, 2 или 4, отличающиеся тем, что R¹ и R² независимо друг от друга обозначают С_1-4алкил, или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (CH₂)_4-5, прежде всего R¹ и R² независимо друг от друга обозначают метил или этил или остатки R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (СН₂)₅.

7. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.5, отличающиеся тем, что R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (СН₂)_4-5, прежде всего R¹ и R² совместно образуют кольцо и обозначают (СН₂)₅.

8. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.3, отличающиеся тем, что R¹ и R² независимо друг от друга обозначают С_1-4алкил, прежде всего R¹ и R² независимо друг от друга обозначают метил или этил.

9. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-3, 5, отличающиеся тем, что

R³ обозначает фенил, нафтил, тиофенил, каждый из которых является либо незамещенным либо однозамещенным галогеном, или фенил, присоединенный через насыщенную, незамещенную С_1-2алкильную группу.

10. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.4, отличающиеся тем, что R³ обозначает пятичленный серосодержащий гетероарил, который является либо незамещенным либо однозамещенным галогеном, или незамещенный фенил, присоединенный через насыщенную незамещенную С_1-4алкильную группу, предпочтительно обозначает тиофенил, который является либо незамещенным либо однозамещенным галогеном, или фенил, присоединенный через насыщенную, незамещенную С_1-2алкильную группу.

11. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что R⁴ обозначает Н.

12. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что R⁴ обозначает Н, C(X)R⁷,

где Х обозначает О или S, предпочтительно

R⁴ обозначает Н, C(X)R⁷,

где Х обозначает О, прежде всего

R⁴ обозначает Н или C(O)R⁷,

где R⁷ предпочтительно обозначает Н или С_1-8алкил, предпочтительно обозначает Н или C_1-3 алкил, прежде всего обозначает СН₃.

13. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по пп.1, 4 или 5, отличающиеся тем, что

R⁴ и R⁵ совместно образуют пятичленный азотсодержащий гетероциклил, который является ненасыщенным, однозамещенным низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, галогеном либо незамещенным, и который сконденсирован с бензольным кольцом.

14. Замещенные производные цикл огексан-1,4-диамина по пп.1, 4 или 5, отличающиеся тем, что R⁴ обозначает Н или С_1-8алкил, который является насыщенным, предпочтительно обозначает Н или С_1-6алкил, который является насыщенным, прежде всего обозначает Н или C_1-3алкил, который является насыщенным.

15. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что

R⁵ обозначает циклобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, флуоренил, флуорантенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, 1,2-дигидроаценафтенил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, прежде всего

R⁵ обозначает циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, антраценил, индолил, нафтил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксоланил, аценафтил, карбазолил, фенил, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным.

16. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что

R⁵ обозначает -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², где Y обозначает О или H₂, предпочтительно

R⁵ обозначает -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², где Y обозначает О.

17. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-3, отличающиеся тем, что R¹¹ обозначает Н, С_1-4алкил, который является насыщенным, разветвленным либо неразветвленным, С(O)O-С_1-4алкил, который является насыщенным либо ненасыщенным, разветвленным либо неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, предпочтительно обозначает Н, С_1-4алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, или С(O)O-С_1-2алкил, который является насыщенным, неразветвленным, одно- или многозамещенным либо незамещенным, прежде всего обозначает Н, СН₃, С₂Н₅ или С(O)O-СН₃.

18. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по п.16, отличающиеся тем, что

R¹² обозначает бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксоланил, карбазолил, фенил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,2,5]тиазолил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил либо хиназолинил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным, прежде всего

R¹² обозначает индолил, бензофуранил, бензотиофенил, инданил, бензодиоксоланил, карбазолил, фенил, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным.

19. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что они выбраны из группы, включающей

гидрохлорид N'-бензил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N'-бензил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

гидрохлорид 1,N'-дибензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид 1,N'-дибензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-бензил-4-диметиламиноциклогексил)-N-пропилбензамида,

гидрохлорид N,N-диметил-1-фенил-N'-пропилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-N-пропилбензамида, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-N-пропилбензамида, полярный диастереомер,

гидрохлорид 1,N'-дибензил-N,N,N'-триметилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид 1,N'-дибензил-N,N,N'-триметилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-бензил-4-диметиламиноциклогексил)-N-метилбензамида, полярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-бензил-4-диметиламиноциклогексил)-N-этилбензамида, полярный диастереомер,

дигидрохлорид 1-бензил-N'-(1Н-индол-3-илметил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина,

1-бензил-N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

гидрохлорид 1-бензил-N'-индан-5-ил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина,

дигидрохлорид 1-бензил-N'-индан-1-ил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

N'-индан-1-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин,

N'-(1Н-индол-5-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин,

N'-(1Н-индол-3-илметил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

N'-(1Н-индол-3-илметил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, неполярный диастереомер,

N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, неполярный диастереомер,

N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

N'-индан-5-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, неполярный диастереомер,

N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, неполярный диастереомер,

N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

N'-[2-(5-бензилокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-(9Н-флуорен-1-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина,

дигидрохлорид N'-индан-2-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-(9Н-флуорен-9-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

1-бензил-N'-(9Н-флуорен-9-ил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин,

1-бензил-N'-(1Н-индол-3-илметил)-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

N,N-диметил-N'-(1-метил-1Н-индол-3-илметил)-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, цис/транс-смесь,

N,N-диметил-N'-(1-метил-1Н-индол-3-илметил)-1-фенилциклогексан-1,4-диамин, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-(2-бензо[b]тиофен-3-илэтил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-(2-бензо[b]тиофен-3-илэтил)-1-бензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-аценафтен-1-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-аценафтен-1-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-5-ил-1-бензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-5-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензотиазол-6-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-адамантан-2-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина,

дигидрохлорид N'-(9-этил-9Н-карбазол-3-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N'-(3Н-бензотриазол-5-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан -1,4-диамина, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N'-(3Н-бензотриазол-5-ил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-(9Н-флуорен-9-ил)-N,N-диметил-1-тиофен-2-илциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-циклооктил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина,

дигидрохлорид N'-(1Н-индол-3-илметил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-(1Н-индол-3-илметил)-]N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-3-илметил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-3-илметил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

гидрохлорид N'-антрацен-2-ил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-3-илметил-1-бензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[b]тиофен-3-илметил-1-бензил-N,N-диметилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-нафталин-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид метил-2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионата, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид метил-2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-3-1Н-индол-3-ил)пропионата, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-нафталин-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-[2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N,N'-триметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-N,N,N'-триметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид-N,N-диметил-N'-[2-(7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N,N-диметил-N'-[2-(7-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(5-фтор-1H-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-аценафтен-5-илметил-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N'-диметил-1-тиофен-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-N,N-диметил-1-тиофен-2-илциклогексан-1,4-диамина, цис/транс-смесь,

дигидрохлорид N'-[2-(7-бензилокси-1H-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-циклооктил-N,N-диметил-1-тиофен-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-адамантан-2-ил-N,N-диметил-1-тиофен-2-илциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид 3-[2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-этил]-1Н-индол-5-ола, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид 3-[2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-этил]-1Н-индол-5-ола, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N'-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-N,N-диметил-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид N,N-диметил-N'-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид N,N-диметил-N'-[2-(5-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-1-фенилциклогексан-1,4-диамина, полярный диастереомер,

дигидрохлорид диметил-[1-фенил-4-(1,3,4,9-тетрагидро-b-карболин-2-ил)-циклогексил]амина,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-N-[2-(4-фторфенил)этил]ацетамида, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид метилового эфира 2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-3-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-N-(3-фенилпропил)ацетамида, неполярный диастереомер,

дигидрохлорид метилового эфира 2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексиламино)-3-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-(1Н-индол-3-ил)ацетамида, полярный диастереомер,

дигидрохлорид метилового эфира 2-(4-диметиламино-4-тиофен-2-илциклогексиламино)-3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты, неполярный диастереомер,

гидрохлорид N-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)ацетамида, неполярный диастереомер,

в виде их рацематов или диастереомеров, либо в виде смесей диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободной форме либо в виде их физиологически совместимых солей или солей с физиологически совместимыми кислотами либо катионами.

20. Замещенные производные циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, отличающиеся тем, что R⁴ и R⁵ совместно не образуют гетероцикл.

21. Лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное циклогексан-1,4-диамина, охарактеризованное в пп.1, 2, 4-18 а также необязательно содержащее приемлемые добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно другие действующие вещества, такие как опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

22. Лекарственное средство, по п.21, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное циклогексан-1,4-диамина, охарактеризованное в п.4, а также необязательно содержащее приемлемые добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно другие действующие вещества, такие как опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

23. Лекарственное средство по п.21, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное циклогексан-1,4-диамина, охарактеризованное в п.5, а также необязательно содержащее приемлемые добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно другие действующие вещества, такие как опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

24. Лекарственное средство, по п.21, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное циклогексан-1,4-диамина, охарактеризованное в п.2, а также необязательно содержащее приемлемые добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или необязательно другие действующие вещества, такие как опиоид, предпочтительно сильнодействующий опиоид, прежде всего морфин, либо анестетик, предпочтительно гексобарбитал или галотан.

25. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.6.

26. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.7.

27. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.7 или 8.

28. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.9.

29. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.10.

30. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.11.

31. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.12.

32. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.13.

33. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.14.

34. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.15.

35. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.16.

36. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.17.

37. Лекарственное средство по п.21, отличающееся тем, что содержащиеся в нем замещенные производные циклогексан-1,4-диамина охарактеризованы в п.18.

38. Способ получения замещенного производного циклогексан-1,4-диамина по одному из пп.1-5, заключающийся в том, что

а) защищенный группами S¹ и S² циклогексан-1,4-дион формулы II подвергают в присутствии соединения формулы HNR⁰¹R⁰² взаимодействию с цианидом, предпочтительно цианидом калия, с получением защищенного N-замещенного производного 1-амино-4-оксо-циклогексанкарбонитрила формулы III

б) аминонитрил формулы III подвергают взаимодействию с металлорганическими реагентами, предпочтительно с реактивом Гриньяра или литийорганическими реагентами, формулы металл-R³ с образованием соединения формулы IVa

в) в соединении формулы IVa отщепляют защитные группы S¹ и S² с образованием 4-замещенного производного 4-аминоциклогексанона формулы IV

г) 4-замещенное производное 4-аминоциклогексанона формулы IV подвергают гидроаминированию соединением формулы HNR⁰⁴R⁰⁵ с образованием производного циклогексан-1,4-диамина формулы V

или 4-замещенное производное 4-аминоциклогексанона формулы IV подвергают взаимодействию с гидроксиламином и после образования соответствующего оксида, восстанавливают до образования соединения формулы I, где в случае необходимости на каждой из стадий а)-г) реакционные группы, не участвующие в реакции, могут быть защищены, с последующим снятием при необходимости введенных защитных групп,

при этом R¹, R², R³ R⁴ и R⁵ имеют указанные в п.1 значения, а

R⁰¹ и R⁰² независимо друг от друга обозначают C_1-8алкил или R⁰¹ и R⁰² совместно образуют кольцо и обозначают CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6, где R⁶ обозначает C_1-8алкил, R⁰⁴ обозначает защитную группу или С_1-8алкил, который является насыщенным,

R⁰⁵ обозначает С_3-8циклоалкил, арил либо 5-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо однозамещенным, заместителем, выбранным из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси или бензилокси; или -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹²,

где Y обозначает Н₂,

R¹¹ обозначает Н, С_1-7алкил, который является насыщенным разветвленным либо неразветвленным, и

R¹² обозначает фенил либо пятичленный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, и

конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, каждый из которых является незамещенным либо одно- или многозамещенным,

при этом в значениях R¹¹ и R¹² заместители алкила, фенила или гетероарила выбраны из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, трифторметила или бензилокси;

или

R⁰⁴ и R⁰⁵ совместно образуют пятичленный азотсодержаший гетероцикл, который является ненасыщенным, однозамещенным низшим алкоксикарбонил-низшим алкилом, галогеном либо незамещенным, и который сконденсирован с бензольным кольцом, и

S¹ и S² независимо друг от друга представляют собой защитные группы или совместно представляют собой защитную группу, предпочтительно моноацеталь.

39. Способ получения замещенного производного циклогексан-1,4-диамина по п.38, отличающийся тем, что гидроаминирование на стадии г) проводят в присутствии формиата аммония, ацетата аммония или NaCNBH₃.

40. Способ получения замещенного производного циклогексан-1,4-диамина по п.38, отличающийся тем, что при взаимодействии с цианидом используют TMC-CN.