Трехзамещенные мочевины как ингибиторы цитокинов

Изобретение относится к производным 1,1,3-трехзамещенных мочевин, ингибирующим выделение клетками воспалительных цитокинов, а также к их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, к их применению, а также способу синтеза. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, опосредованных активностью воспалительных цитокинов, таких как артрит. В общей формуле

R является незамещенным или замещенным -ОН, С_1-4алкилом или -О-С_1-4алкилом линейным или разветвленным алкилом C₁-C₄; R¹ имеет формулу -(L)_x-R³; R³ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С_1-4алкил, -О-С_1-4алкил, -S-С_1-4алкил или фтор; R² имеет формулу -(L¹)_y-R⁴; R⁴ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из: i) атома водорода; ii) замещенных -ОН, -О-С_1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C₁-С₁₀, где гидрокарбил представляет собой С_1-6алкил; L и L¹ являются мостиковыми фрагментами -NR⁵-; каждый из фрагментов R⁵ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом C₁-С₄; индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, включая все их энантиомерные формы и фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутое соединение имеет формулу:

где R является незамещенным или замещенным -ОН, С_1-4алкилом или -О-С_1-4алкилом линейным или разветвленным алкилом С₁-С₄;

R¹ имеет формулу:

-(L)_x-R³,

R³ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из замещенных или незамещенных фенилов, где заместитель выбран из группы С_1-4алкил, -О-С_1-4алкил, -S-C_1-4алкил или фтор;

R² имеет формулу:

-(L¹)_y-R⁴,

R⁴ является фрагментом, выбираемым из группы, состоящей из:

i) атома водорода;

ii) замещенных -ОН, -O-C_1-4алкилом или фенилом или незамещенных линейных или разветвленных гидрокарбилов C₁-С₁₀, где гидрокарбил представляет собой С_1-6алкил;

L и L¹ являются мостиковыми фрагментами -NR⁵-;

каждый из фрагментов R⁵ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом С₁-С₄;

индексы х и у могут независимо принимать значения 0 или 1.

2. Соединение по п.1, где R является алкильным фрагментом С₁-С₄, выбираемым из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила.

3. Соединение по п.1, где R является замещенным алкильным фрагментом С₁-С₄, выбираемым из -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂СН₂ОН.

4. Соединение по п.1, где R¹ имеет формулу:

-(L)_x-R³,

индекс х равен О, R³ выбирается из 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 4-фторфенила, 4-метилфенила и 4-метилсульфанилфенила.

5. Соединение по п.1, где R² выбирается из (S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино-группы, (S)-2-метокси-1-метилэтиламино-группы, (S)-1-фенилэтиламино-группы, и изопропиламино-группы.

6. Соединение, выбираемое из:

1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины;

1-(4-метоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-бутилмочевины;

1-(4-этоксифенил)-1-{2-[(1S)-2-метокси-1-метилэтиламино]пиримидин-4-ил}-3-этилмочевины.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора цитокинов, включающая в себя:

а) эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-6,

б) один или несколько фармацевтически совместимых наполнителей.

8. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных активностью воспалительных цитокинов, таких как артрит.

9. Способ синтеза трехзамещенной мочевины, включающий в себя:

а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:

с бис-триметилсилил трифторацетамидом, приводящее к образованию in situ активированного 2,4-диаминопиримидина; а также

6) химическое взаимодействие упомянутого активированного 2,4-диаминопиримидина, образовавшегося in situ на стадии (а), с изоцианатом, имеющим формулу:

OCN-R,

приводящее к образованию трехзамещенной мочевины, имеющей формулу:

где R, R¹ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1.

10. Способ синтеза трехзамещенной мочевины, включающий в себя:

а) химическое взаимодействие 2,4-диаминопиримидина с амином, имеющим формулу:

R¹-NH₂,

в присутствии NaHCO₃, где R¹ имеет значения, указанные в п.1, с получением 2-хлор-4-аминопиримидина, имеющего формулу:

б) химическое взаимодействие 2-хлор-4-аминопиримидина с амином, имеющим формулу:

R⁴-NH₂,

где R⁴ имеет значения, указанные в п.1,

для получения 2,4-диаминопиримидина, имеющего формулу:

в) обработку полученного 2,4-диаминопиримидина щавелевой кислотой, в результате которой образуется оксалат 2,4-диаминопиримидина;

г) обработку полученного оксалата 2,4-диаминопиримидина бис-триметилсилил трифторацетамидом, с получением активированного 2,4-диаминопиримидина; и

д) обработку полученного активированного 2,4-диаминопиримидина изоцианатом, имеющим формулу:

OCN-R,

где R имеет значения, указанные в п.1, с получением трехзамещенной мочевины, имеющей формулу: