Средство, представляющее собой 2-(4'-хлорфенокси)-n, n-диэтилэтанамина гидрохлорид, обладающее прямым антикоагулянтным действием

Авторы патента:

Семеновых Екатерина Владимировна (RU)

C07C217/20 - атомами галогена, тригалогенметилом, нитро- или нитрозогруппами или атомами кислорода, связанными простыми связями

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Владельцы патента RU 2348610:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к средству, представляющему собой 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид формулы

обладающее свойствами антикоагулянта прямого действия. Соединение получено взаимодействием 4-хлорфенола с гидрохлоридом 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 в щелочной среде и представляет собой белое кристаллическое вещество с т. пл.=123-125°С, растворимое в воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. Соединение достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови и процент изменения свертываемости в концентрации 1 мг/мл. ЛД₅₀ при внутривенном введении белым мышам составила 50,0 (45,5-54,0) мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, классу арилоксиалкиламинов, биологически активному 2-(4'-хлорфенокси)-М,М-диэтилэтанамина гидрохлориду (I) формулы

обладающему прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицинской и фармацевтической промышленности в качестве антикоагулянта прямого действия.

В качестве эталонов сравнения антикоагулянтной активности нами взят известный антикоагулянт прямого действия препарат гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].

Целью предлагаемого изобретения является расширение спектра проявляемой биологической активности описанного в литературе 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I) (Pharmaceutical Chemistry Journal, 2007, 41(4), 211-215), обладающего прямым антикоагулянтным действием. Поставленная цель достигается получением 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I) взаимодействием 4-хлорфенола с гидрохлоридом 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 в щелочной среде по схеме

Методика получения 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорида (I). Смесь 12,85 г (0,1 моль) 4-хлорфенола, 17,20 г (0,1 моль) гидрохлорида 2-хлор-N,N-диэтилэтанамина-1 и 12,5 г измельченного гидроксида натрия в 70 мл толуола кипятят на песчаной бане при перемешивании в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают 50% раствором гидроксида натрия до щелочной реакции среды и экстрагируют 150 мл этоксиэтана. Эфирно-толуольную вытяжку промывают раствором гидроксида натрия до обесцвечивания водного слоя. После чего органический слой сушат кристаллическим гидроксидом натрия. После удаления осушителя в фильтрат пропускают ток сухого HCl. Выпавший осадок гидрохлорида 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина отфильтровывают, промывают этоксиэтаном и кристаллизуют из толуола. Выход 21,73 г (82,3%). Т.пл.=123-125°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н, полученном на спектрометре BS-567A (с рабочей частотой 100 МГц) в растворе дейтерохлороформа, внутренний стандарт - ГМДС, имеются: уширенный синглет протона группы NH⁺ при 12,2 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,63-7,19 м.д., триплет двух протонов группы ОСН₂ при 4,41 м.д., мультиплет шести протонов группы в области 3,04-3,43 м.д., триплет шести протонов группы при 1,37 м.д.

Соединение I исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Опыты по изучению влияния соединения на свертывающую систему крови проводили in vitro с помощью коагулометра "Минилаб 701". В опытах использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Активность соединения изучали в концентрации 1 мг/мл крови. Гепарин испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии было проведено восемь опытов. Степень антикоагулянтной активности исследуемого соединения определяли по изменению времени свертывания цитратной крови и проценту изменения свертываемости в контроле и опыте. Результаты статистически обрабатывали с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., С.312-313, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет прямое антикоагулянтное действие, т.к. оно в концентрации 1 мг/мл достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови на 31,8%. Эталон сравнения гепарин в концентрации 1 ЕД/мл крови увеличивает время свертывания крови на 22,4%.

Острую токсичность соединения I определяли при внутривенном введении на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41., №4, С.497-502 (1978)].

Острая токсичность заявляемого соединения составила 50,0 (45,5-54,0) мг/кг.

Таким образом, 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид (I) обладает прямым антикоагулянтным действием и может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Влияние на свертывающую систему крови заявляемого соединения (I) и эталона сравнения (гепарина)
Концентрация соединения	Время свертывания, сек	Изменение свертываемости крови, %	Р
контроль	Опыт
Соединение I 1 мг/мл	23,2±1,06	30,6±2,75	-31,8	<0,05
Гепарин 1 ЕД/мл	29,9±0,48	36,6±1,82	-22,4*	<0,01
Примечание: Р - в сравнении с контролем

Средство, представляющее собой 2-(4'-хлорфенокси)-N,N-диэтилэтанамина гидрохлорид

обладающее прямым антикоагулянтным действием.

Алкиламинокетоны // 2141942

Способ получения e-1-[4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'- гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 // 2124499

Изобретение относится к способу получения Е-1-[41-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -1-(31-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1 формулы (I), который включает нагревание соединения формулы (II) в присутствии органического растворителя и газообразного НСl, охлаждение реакционной среды с получением соединения формулы (IIIa) и затем нагревание выделенного соединения формулы IIIа) в присутствии серной кислоты или соляной кислоты с получением соединения формулы (I).

Способ получения (s)-норфлуоксетина, или его фармацевтически приемлемых солей, или их гидратов // 1750417

Патент 432712 // 432712

Патент 424349 // 424349

Способ получения феноксиэтиламинов // 374815

Способ получения четвертичных аммониевыхсоединений // 242177

Способ получения бета-диэтиламиноэтилового эфира 2-метокси- 6-аллилфенола // 76607

Средства, обладающие гемореологической, антиагрегантной и антитромбогенной активностью // 2347561

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих антирадикальной, гемореологической, антитромбоцитарной и антитромбогенной активностью.

Производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха // 2346944

Производное циклического амина, содержащее гетероарильный цикл // 2346935

Лактамсодержащее соединение и его производные в качестве ингибиторов фактора xa // 2345993

Способ нормализации тромбопластинообразования у больных метаболическим синдромом // 2345771

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для нормализации тромбопластинообразования у больных с метаболическим синдромом (МС).

Способ предотвращения или лечения уменьшения доступа для гемодиализа сосудов и устройство для его осуществления и другие сосудистые графты // 2345719

Фармацевтически приемлемые соли присоединения сульфоновой кислоты метоксиамидинового соединения и способ их получения // 2345064

Изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения сульфоновой кислоты соединения Ph(3-Cl)(5-OCHF 2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe), гдеAze - азетидин-2-карбоксилат, Ph - фенил,Pab - пара-амидинобензиламино и Ме - метил, которые являются полезными в качестве пролекарства конкурентных ингибиторов трипсиноподобных протеаз, таких как тромбин, и, таким образом, в частности, в лечении состояний, при которых требуется ингибирование тромбина (например, тромбоза), или в качестве антикоагулянтов.

1-дезокси-1-n-метиламмония-d-глюцитола сукцинат // 2345060

Изобретение относится к новому химическому соединению из группы четвертичных аммониевых солей янтарной кислоты, а именно 1-дезокси-1-N-метиламмония-D-глюцитола сукцинату (меглюмина сукцинату), обладающему антидиабетическим действием при низкой токсичности и позволяющему воздействовать на комплекс патологических изменений, сопутствующих сахарному диабету, за счет проявления диуретической и антиагрегантной активностей.

Производные 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида, проявляющие гемореологическую активность // 2344137

Изобретение относится к новым производным 8-амино-7-(2-гидроксипропил-1)-1,3-диметилксантина гидрохлорида общей формулы где Соединения изобретения проявляют гемореологическую активность, превышающую активность известного соединения пентоксифиллина.

Средство, обладающее гемореологической и антитромбоцитарной активностью // 2342944

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, влияющего на реологию крови и агрегацию тромбоцитов. .

Способ профилактики стрессовых воздействий при эндопротезировании крупных суставов // 2350334

Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано у больных, которым проводится эндопротезирование крупных суставов

Фармацевтический препарат с немедленным высвобождением // 2351314

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается пероральной таблеточной композиции с немедленным высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель