Способ получения эзомепразола и его солей

Авторы патента:

КИМ Вон Дзеонг (KR)

ОХ Хее Соок (KR)

ПАРК Чанг Хее (KR)

КИМ Хан Кионг (KR)

ХА Тае Хее (KR)

ЛИ Дзае Чул (KR)

СУХ Квее-Хиун (KR)

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

Владельцы патента RU 2382777:

ХАНМИ ФАРМ. КО., ЛТД. (KR)

Изобретение относится к способу получения эзомепразола и его солей. В соответствии с изобретением оптически чистый эзомепразол и его соль могут быть легко получены путем растворения (S)-(-)-бинола, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при высокой температуре, охлаждения смешанного раствора до кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола и удаления фрагмента (S)-(-)-бинола из кристаллизованного комплекса включения, полученного на стадии А. Технический результат - разработка усовершенствованного способа разделения оптических изомеров омепразола, позволяющего получить оптически чистый целевой продукт. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу получения оптически чистого эзомепразола и его солей из омепразола путем применения усовершенствованного способа оптического разделения.

Уровень техники в области изобретения

Эзомепразол формулы (II), левовращающий изомер рацемического омепразола, является терапевтическим средством для лечения язвенных заболеваний, которое очень эффективно при лечении таких заболеваний, как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и рефлюксный эзофагит, на который в меньшей степени оказывает влияние метаболизм в печени, и который в меньшей степени проявляет неблагоприятное действие по сравнению с рацемическим омепразолом. В настоящее время он коммерчески доступен в форме Nexium®;

Различные способы получения эзомепразола описаны в литературе, например патентах США №№ 5693818 и 6369085, международных патентных публикациях №№ WO 1996/002535, WO 1997/002261 и WO 2004/002982, патенте Китая № 1087739, [J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000] и [H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11, 3819-3825, 2000]. Среди этих способов предпочтительными с точки зрения коммерческой применимости являются способы, которые включают разделение рацемического омепразола с помощью агента, разделяющего оптические изомеры, или асимметричное окисление предшественника эзомепразола с помощью хирального реагента.

Например, патент Китая № 1087739 описывает способ получения эзомепразола формулы (II) путем взаимодействия рацемической формы омепразола с (S)-(-)-бинолом (левовращающим изомером β-бинафтола) в качестве агента разделения оптических изомеров с образованием комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I) и удалением из него фрагмента (S)-(-)-бинола:

Однако этот способ имеет некоторые недостатки, состоящие в том, что:

1) для получения эзомепразола с высокой оптической чистотой должен быть использован сравнительно дорогой (S)-(-)-бинол в избыточном количестве 1,5 моль-эквивалента в расчете на омепразол,

2) в способе в качестве растворителя используется бензол (класс I; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95)), который потенциально является токсичным,

3) комплекс включения формулы (I), а также содержащий его раствор имеет смоляно-черную окраску, что требует стадии обесцвечивания при повторном использовании непрореагировавшего (S)-(-)-бинола, выделенного из реакционной смеси, содержащей комплекс включения,

4) удаление (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I) выполняется хроматографически, что непригодно в промышленном производстве, и

5) оптическая чистота комплекса включения формулы (I) неудовлетворительно низка, т.е. составляет около 90% «ee» (избытка энантиомера), поэтому необходима дальнейшая очистка конечного продукта эзомепразола, что приводит к снижению выхода ([J. Deng et al„ Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000]).

Сущность изобретения

Соответственно, объектом данного изобретения является усовершенствованный способ разделения оптических изомеров для получения оптически чистого эзомепразола и его соли.

В соответствии с одним из аспектов, данное изобретение относится к способу получения эзомепразола формулы (II) или его солей, имеющих оптическую чистоту, по меньшей мере, 98% ee, который включает в себя:

(A) растворение (S)-(-)-бинола, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при температуре, находящейся в диапазоне от 30 до 70°С, и охлаждение образовавшегося раствора до температуры, находящейся в диапазоне от -5°С до комнатной температуры, что приводит к кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I); и

(B) удаление фрагмента (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (A) путем фильтрации или экстракции:

Краткое описание чертежей

Вышеупомянутые и другие объекты и признаки данного изобретения будут объяснены в нижеследующем описании данного изобретения вместе с сопровождающими его чертежами, на которых:

Фиг.1: фотографии комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1 и сравнительном примере 3 соответственно; и

Фиг.2: спектр поглощения в видимой области комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3 соответственно.

Подробное описание изобретения

Стадия (A) в соответствии с данным изобретением включает в себя растворение (S)-(-)-бинола как агента разделения оптических изомеров, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при температуре, находящейся в диапазоне 30-70°С, с последующим охлаждением смешанного раствора до температуры в пределах -5° - до комнатной температуры, предпочтительно до 0-15°С, для кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I).

Агент разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинол может быть использован в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 0,7 моль-эквивалент в расчете на омепразол, что намного меньше, чем используется в общепринятых процессах разделения оптических изомеров.

Слабое основание, используемое в данном изобретении, предупреждает почернение комплекса включения формулы (I), и типичными примерами основания являются гидроксид аммония, метиламин, этиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин и их смесь. Слабое основание может быть использовано в количестве, находящемся в диапазоне от 0,05 до 1 моль-эквивалента, предпочтительно от 0,1 до 0,5 моль-эквивалента в расчете на омепразол.

Смесь совместимого с водой органического растворителя и воды, используемая в данном изобретении, может содержать органический растворитель и воду в объемном соотношении 98-40:2-60. Если необходимо, к смешанному растворителю непосредственно перед охлаждением дополнительно может быть добавлена вода при условии, что окончательная смесь удовлетворяет упомянутому выше объемному соотношению. Совместимый с водой органический растворитель, являющийся нетоксичным, может представлять собой метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан или их смесь (класс II или III; ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents (CPMP/ICH/2 83/95)), которые могут быть использованы в количестве 3-15 мл из расчета на 1 г омепразола.

Комплекс включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол формулы (I), кристаллизующийся в результате охлаждения, может быть получен в форме кристаллического порошка общепринятыми способами фильтрования или высушивания. Полученный таким образом комплекс включения белого или бело-желтого цвета имеет удовлетворительную оптическую чистоту, по меньшей мере, 95% ее, и не требует дальнейшей очистки, но, если необходимо, может быть затем перекристаллизован из смеси совместимого с водой органического растворителя и воды для дальнейшего повышения его чистоты.

Стадия (В) в соответствии с данным изобретением включает в себя удаление фрагмента (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (А) путем фильтрации или экстракции с получением эзомепразола формулы (II) или его солей.

Конкретно, на стадии (В) эзомепразол формулы (II) или его соль могут быть получены путем суспендирования комплекса включения формулы (I) в воде или спирте и добавления к нему основания с последующей фильтрацией или экстракцией в органическом растворителе для отделения фракции (S)-(-)-бинола от комплекса включения. Эта стадия (В) может проводиться при комнатной температуре.

Когда комплекс включения формулы (I) суспендирован в воде, в качестве основания могут быть использованы гидроокись натрия или гидроокись калия в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 1,5 моль-эквивалента, предпочтительно от 1 до 1,2 моль-эквивалента, в расчете на комплекс включения. В этом случае (S)-(-)-бинол выделяли последующей фильтрацией или экстракцией, а эзомепразол формулы (II) или его соли могут быть выделены из щелочного фильтрата общепринятыми способами. Например, эзомепразол может быть выделен путем подкисления фильтрата уксусной кислотой, с последующей фильтрацией или экстракцией органическим растворителем; натриевую или калиевую соли эзомепразола выделяют путем концентрирования фильтрата и добавления к концентрату органического растворителя, чтобы вызвать кристаллизацию желаемого продукта, или путем подкисления фильтрата уксусной кислотой, экстракции органическим растворителем и добавления гидроокиси натрия или гидроокиси калия к образовавшемуся органическому слою с целью вызвать кристаллизацию желаемого продукта; а магниевую соль эзомепразола получают путем добавления водного раствора хлористого магния к фильтрату, содержащему натриевую или калиевую соль эзомепразола, или к полученному перед этим водному раствору натриевой или калиевой соли эзомепразола с целью вызвать кристаллизацию желаемого продукта.

С другой стороны, когда комплекс включения формулы (I) суспендирован в спирте, таком как метанол, этанол и изопропанол, гидроокись стронция пригодна для использования в качестве основания и может быть применена в количестве, находящемся в диапазоне от 0,5 до 0,75 моль-эквивалента, предпочтительно от 0,5 до 0,6 моль-эквивалента в расчете на комплекс включения. В этом случае стронциевую соль эзомепразола непосредственно выделяют на следующей стадии фильтрации или экстракции, a (S)-(-)-бинол может быть выделен из щелочного фильтрата для последующего повторного использования общепринятыми способами.

Например, (S)-(-)-бинол может быть получен путем добавления к фильтрату воды с последующей фильтрацией.

Органическим растворителем, пригодным для стадии экстракции, может быть метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, этиловый эфир, дихлорметан, хлороформ или их смесь.

Таким образом, (S)-(-)-бинол может быть выделен с выходом 85% или выше. Если он не окрашен в черный цвет, он может быть использован повторно в получении комплекса включения формулы (I) посредством простой процедуры очистки, включающей в себя стадию перекристаллизации.

Эзомепразол или его соль, полученные в соответствии со способом по данному изобретению, имеют высокую оптическую чистоту, по меньшей мере - 98% ее, которая соответствует минимальной фармацевтической чистоте, требуемой Фармакопеей США.

Как описано выше, способ по данному изобретению может быть успешно использован для простого и экономичного получения оптически чистого эзомепразола и его соли, избежав проблемы с окраской, которая исключает повторное использование агента разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинола.

Нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения.

Оптическую чистоту соответствующих комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, а также эзомепразола и его соли, полученных в нижеследующих примерах и сравнительных примерах, определяли с помощью хиральной HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения) в условиях, перечисленных ниже: колонка: Chiral-AGP (5 мкм, 150 мм×4 мм)

длина волны, на которой проводится определение: 280 нм

скорость потока: 0.8 мл/мин

элюент: 10% ацетонитрил-фосфатный буфер, pH 6,5

Получение комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формула (I))

Пример 1

25,0 г (S)-(-)-бинола (87,3 ммоль) растворяли в смеси 400 мл этанола и 100 мл воды при 60°С, а в ней растворяли 5,0 мл триэтиламина (35,9 ммоль) и 50,0 г рацемической формы омепразола (144,8 ммоль) при поддержании температуры 50-55°С. Затем образовавшийся раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество отфильтровывали, последовательно промывали смесью 85 мл этанола и 15 мл воды, а также 100 мл н-гексана и сушили при 40°С с получением 38,9 г бело-желтого вещества, упомянутого в названии (выход: 85%).

Т.пл. (температура плавления): 158-160°С.

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=-146,2° (c=1, THF (тетрагидрофуран)).

Оптическая чистота: 98,7% ee (хиральная HPLC).

¹H-NMR (CDC1₃, ppm): δ 2,24 (с, 6H), 3,73 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,65 (д, 1H), 4,78 (д, 2H), 5,50 (ушир.с, 2H), 6,96 (ушир.с, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,40-7,28 (м, 8H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,16 (с, 1H), 11,60 (ушир.с, 1H).

IR(KBr, см^-1): 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422.

Пример 2

99,6 г (S)-(-)-бинола (0,35 моль) растворяли в смеси 1200 мл изопропанола и 200 мл воды при 60°С и к нему добавляли 10 мл 28% аммиака (0,15 моль) и 200,0 г рацемической формы омепразола (0,58 моль), поддерживая температуру на уровне 50-55°С. 600 мл воды медленно добавляли к полученному раствору, а после полного растворения компонентов в раствор добавляли 0,2 г комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола в качестве затравки. Полученный раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов, затем охлаждали до 5-10°С и перемешивали в течение 4 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали смесью 160 мл изопропанола и 40 мл воды, а также 200 мл н-гексана и сушили при 40°С с получением 163,1 г бело-желтого вещества, упомянутого в названии (выход: 89%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (¹H-ЯМР) и спектры в инфракрасных лучах (IR) продукта были идентичны полученным в примере 1.

Т.пл.: 157-159°С.

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=-145,9°С (c=1, THF).

Оптическая чистота: 96,8% ee (хиральная HPLC).

Примеры 3-14

Процедуру по примеру 1 или 2 повторяли с использованием 50,0 г рацемической формы омепразола (144,8 ммоль), 500 мл реакционного растворителя и других специфических компонентов, показанных в таблице 1, с получением различных соединений, выходы и оптическая чистота которых приведена в таблице 1.

Таблица 1
№ эксперимента	Реакционный растворитель (объем/объем)	(S)-(-)-бинол (моль-экв.)	Основание (моль-экв.)	Количество соединения, упомянутого в названии, г (выход, %)	Оптичес. чистота (% ee)
3	этанол/вода (95/5)	0,60	NH₄OH (0,25)	36,6 (80)	98,8
4	этанол/вода (70/30)	0,60	NH₄OH (0,25)	40,3 (88)	98,0
5	этанол/вода (70/30)	0,50	NH₄OH (0,25)	38,9 (85)	97,9
6	этанол/вода (70/30)	0,60	NR₄OH (0,10)	41,2 (90)	96,2
7	этанол/вода (70/30)	0,60	NH₄OH (0,50)	38,4 (84)	97,0
8	этанол/вода (70/30)	0,60	EtNH₂(0,25)	40,7 (89)	96,7
9	этанол/вода (60/40)	0,60	NH₄OH (0,25)	42,1 (92)	95,6
10	метанол/вода (70/30)	0,60	NH₄OH (0,25)	38,0 (83)	98,5
11	1-бутанол/вода (70/30)	0,60	NH₄OH (0,25)	38,9 (85)	97,2
12	ацетон/вода (60/40)	0,60	NH₄OH (0,25)	38,9 (86)	96,3
13	ацетонитрил/вода (60/40)	0,60	NH₄OH (0,25)	38,0 (81)	95,7
14	1,4-диоксан/вода (50/50)	0,60	NH₄OH (0,25)	18,3 (40)	97,7

Пример 15: Очистка комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формула (I))

50,0 г Комплекса включения формулы (I), имеющего оптическую чистоту 95-98% ee, добавляли в смесь 255 мл изопропанола и 45 мл воды, в которой был растворен 1,0 мл 28% аммиака, и перемешивали при 50-55°С в течение 4 часов, медленно охлаждая до 5-10°С, и перемешивали в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали смесью 85 мл изопропанола и 15 мл воды, а также 100 мл н-гексана и сушили при 40°С в течение 3 часов с получением 44 г бело-желтого оптически чистого соединения, упомянутого в названии (выход: 88%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (¹H-NMR) и спектры в инфракрасном излучении (IR) продукта были идентичны полученным в примере 1.

Т.пл.: 158-161°С.

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=-147,3° (c=1, THF).

Оптическая чистота: 99,4% ee (хиральная HPLC).

Получение эзомепразола (формула (II) или его солей

Пример 16: Получение эзомепразола

65,0 г Комплекса включения (оптическая чистота: 99,4% ee) эзомепразола и (S)-(-)-бинола, полученного в примере 15, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли в 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Органические слои объединяли и концентрировали до получения 25 г (S)-(-)-бинола (процент извлечения: 85%). К водному слою, с другой стороны, добавляли 300 мл дихлорметана, pH полученной смеси устанавливали 8,0 с помощью 1N уксусной кислоты, и органический слой отделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 33,7 г соединения, упомянутого в названии в форме пенистого материала (выход: 95%).

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰ - -146,9° (c=1, THF).

Оптическая чистота: 99,4% ee (хиральная HPLC).

¹H-ЯМР (CDCl₃, ppm): δ 2,14 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,76 (дд, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,04 (ушир. с, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,56 (ушир. с, 1H), 8,23(с, 1H).

IR(KBr, cm^-1): 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048,1029, 837, 625, 518.

Пример 17: Получение эзомепразола

65,0 г Комплекса включения (оптическая чистота: 99,4% ee) эзомепразола и (S)-(-)-бинола, полученного в примере 15, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Затем к водному слою добавляли 30 мл изопропилового спирта, pH полученной смеси устанавливали до 8,0 с помощью 1N уксусной кислоты и перемешивали при 5-10°С в течение 20 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали, последовательно промывали 100 мл воды и 100 мл н-гексана и сушили при комнатной температуре при пониженном давлении с получением 30,9 г упомянутого в названии соединения в виде бело-желтого твердого вещества (выход: 87%). Протонный ядерно-магнитный резонанс (¹H-ЯМР) и спектры в инфракрасном излучении (IR) продукта идентичны полученным в примере 16.

Т.пл.: 70°С.

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=-150,7°С (c=0,5, CHCl₃).

Оптическая чистота: 99,5% ee (хиральная HPLC).

Пример 18: Получение натриевых солей эзомепразола

65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 95,2% ee, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Водный слой отгоняли при пониженном давлении для удаления воды. 20 мл Метилизобутилкетона и 80 мл ацетонитрила добавляли к полученному осадку и перемешивали. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 34,1 г упомянутого в названии соединения в виде белого кристаллического порошка (выход: 90%).

Т.пл.: 238-240°С.

Содержание воды: 4,87%

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=+29,9° (c=0,5, H₂O).

Оптическая чистота: 99,6% ee (хиральная HPLC).

¹H-ЯМР (DMSO-d6, ppm): δ 2,21 (с, 6H), 3,69 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,38 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,68 (д, 1H, J=12,9 Гц), 6,54 (дд, 2H, J=8,5 Гц и J=2,3 Гц), 6,98 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,32 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,23 (с, 1H).

IR (KBr, см^-1): 2936, 2828, 2615, 2655,2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414.

Пример 19: Получение калиевых солей эзомепразола

65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 96,5% ee, а также 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 6,35 г гидроокиси калия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный слой затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. Водный слой отгоняли при пониженном давлении для удаления воды. 200 мл метанола и 20 мл толуола добавляли к оставшемуся осадку и перемешивали. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 33,54 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого порошка кристаллического моногидрата (выход: 85%).

Т.пл.: 118-120°С.

Содержание воды: 3,54%

Специфическая линейная спектральная световая эффективность: [α]_D ²⁰=+27,8° (c=1, H₂O).

Оптическая чистота: 99,8% ee (хиральная HPLC).

¹H-ЯМР (CDCl₃, ppm): δ 2,21 (с, 6H), 3,69 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,43 (д, 1H, J=12,9 Гц), 4,75 (д, 1H, J=12,9 Гц), 6,59 (дд, 2H, J=8,6 Гц и J=1,8 Гц), 7,00 (д, 1H, J=1,8 Гц), 7,34 (д, 1H, J=8,6 Гц), 8,22 (с, 1H).

IR(KBr, см^-1): 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439.

Пример 20: Получение магниевых солей эзомепразола

65,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 98,7% ee, и 300 мл изопропилацетата последовательно добавляли к 300 мл водного раствора, содержащего 4,95 г гидроокиси натрия, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли, а водный затем экстрагировали 150 мл изопропилацетата. 150 мл водного раствора, содержащего 5,0 г хлористого магния, добавляли к водному слою, а полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Выпавшее твердое вещество фильтровали, промывали водой и растворяли в 100 мл метанола. 400 мл Ацетона добавляли к образовавшемуся раствору и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали и сушили при 40°С с получением 31,6 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого порошка кристаллического дигидрата (выход: 82%).

Т.пл.: 174-177°С.

Содержание воды: 5,12% (2H₂O: 4,81%).

Оптическая чистота: 99,6% ee (хиральная HPLC).

IR (KBr, см^-1): 3070, 2994, 2939,2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580.

Пример 21: Получение стронциевых солей эзомепразола

153,0 г Комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, имеющего оптическую чистоту 98,3% ee, растворяли в 1000 мл метанола и добавляли к нему гидрат окиси стронция (37,3 г в виде октагидрата), после чего перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали 300 мл метанола и сушили при 45°С в течение 12 часов с получением 93,0 г соединения, упомянутого в названии, в виде белого кристаллического порошка (выход: 93%). Затем 3000 мл воды добавляли к фильтрату и смесь перемешивали в течение нескольких часов при комнатной температуре. Выпавшее твердое вещество получали путем фильтрации, после чего промывали водой, получая 63,0 г (S)-(-)-бинола (выход: 90%).

Т.пл.: 201-203°С.

Содержание воды: 9,0% (4H₂O: 8,49%).

Оптическая чистота: 99,9% ee (хиральная HPLC).

¹H-ЯМР (DMSO-d⁶): δ 8,26 (с, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 6,54 (дд, 1H), 4,58 (д, 2H, J=13,3), 4,46 (д, 2H, J=13,4), 3,68 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).

IR (KBr, см^-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.

Сравнительные Примеры 1-3: Получение комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола (формулы (I)) в соответствии со способом, описанным в [J. Deng et al. Tetrahedron: Asymmetry, 11, 1729-1732, 2000] и [H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11. 3819-3825, 2000]

(S)-(-)-бинол и 10,0 г рацемической формы омепразола растворяли в смеси 288 мл бензола и 72 мл н-гексана при 110°С. (S)-(-)-бинол использовали в количестве 0,6; 1,0 и 1,5 моль-эквивалента, исходя из омепразола, как показано в таблице 2. Затем образовавшийся раствор медленно охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 12 часов. Выпавшее твердое вещество фильтровали и промывали смесью бензола и гексана с получением соединения, упомянутого в названии.

Оптическая чистота и/или цвет продуктов, полученных таким образом, показаны в таблице 2 и на фиг.1 вместе с таковыми продуктами, полученными в примере 1.

Таблица 2
	Количество (S)-(-)-бинола (моль-экв.)	Оптическая чистота (% ee)	Цвет
Пример 1	0,6	98,7	Бело-желтый
Сравн. пример 1	0,6	20,0	Желтый
Сравн. пример 2	1,0	82,6	Черный
Сравн. пример 3	1,5	92,2	Черный

Как показано в таблице 2 и на фиг.1, соединение по данному изобретению, полученное в примере 1, мало окрашено, а его оптическая чистота намного выше по сравнению с таковой у сравниваемых соединений.

Тестовый пример: Измерение поглощения в видимой области спектра

Поглощение в видимой области спектра соответствующих комплексов включения эзомепразол/(S)-(-)-бинол, полученных в примере 1, сравнительном примере 2 и сравнительном примере 3 определяли после растворения каждого из них в ацетонитриле с концентрацией 0,1% в соответствии со способом измерения поглощения, описанным в Фармакопее США. Результаты показаны в таблице 3 и фиг.2.

Таблица 3
Пример	Поглощение
402 нм	540 нм
Сравн. пример 2	0,392	0,313
Сравн. пример 3	0,510	0,368
Пример 1	0,010	0,001

Значения поглощения, показанные в таблице 3 и на фиг.2, предполагают, что соединение по данному изобретению, полученное в примере 1, не окрашено, тогда как сравниваемые соединения имеют значительную черную окраску.

Как показано выше, способ по данному изобретению может предоставить оптически чистый эзомепразол и его соль, избегая проблем окрашивания, которые препятствуют повторному использованию агента разделения оптических изомеров (S)-(-)-бинола.

Несмотря на то, что варианты воплощения данного изобретения описаны и проиллюстрированы, ясно, что в нем могут производиться различные изменения и модификации без нарушения духа данного изобретения, которое ограничено исключительно сферой представленной далее формулы изобретения.

1. Способ получения эзомепразола формулы (II) или его соли, имеющих оптическую чистоту, по меньшей мере, 98% ее, который включает:
(A) растворение (S)-(-)-бинола, слабого основания и рацемической формы омепразола в смеси совместимого с водой органического растворителя и воды при температуре, находящейся в диапазоне от 30 до 70°С, и охлаждение образовавшегося раствора до температуры, находящейся в диапазоне от -5°С до комнатной температуры, что приводит к кристаллизации комплекса включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола формулы (I); и
(B) удаление фрагмента (S)-(-)-бинола из комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (А):

2. Способ по п.1, где количество (S)-(-)-бинола, используемого на стадии (А), находится в диапазоне 0,5-0,7 моль-эквивалента, в расчете на омепразол.

3. Способ по п.1, где совместимый с водой органический растворитель, используемый на стадии (А), выбран из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан и их смесь.

4. Способ по п.1, где объемное соотношение совместимого с водой органического растворителя и воды, использованное на стадии (А), находится в диапазоне 98~40:2~60.

5. Способ по п.1, где объем совместимого с водой органического растворителя, используемого на стадии (А), находится в диапазоне 3-15 мл, в расчете на 1 г омепразола.

6. Способ по п.1, где слабое основание, используемое на стадии (А), выбрано из группы, состоящей из гидроокиси аммония, метиламина, этиламина, диметиламина, диэтиламина, триметиламина, триэтиламина и их смеси.

7. Способ по п.1, где количество слабого основания, используемого на стадии (А), находится в диапазоне 0,05-1 моль-эквивалент в расчете на омепразол.

8. Способ по п.1, где комплекс включения эзомепразола и (S)-(-)-бинола, кристаллизованного на стадии (А), имеет оптическую чистоту, по меньшей мере, 95% ее.

9. Способ по п.1, где стадию (В) выполняют путем суспендирования комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (А), в воде, добавления гидроокиси натрия или гидроокиси калия в количестве от 1-1,5 моль-эквивалента в расчете на комплекс включения, и выделения бинола из полученного раствора путем фильтрации или экстракции органическим растворителем.

10. Способ по п.1, где стадию (В) выполняют путем растворения или суспендирования комплекса включения формулы (I), полученного на стадии (А), в спирте, добавления гидроокиси стронция в количестве от 0,5-0,75 моль-эквивалента в расчете на комплекс включения, и выделения бинола из полученного раствора путем фильтрации.

11. Способ по п.10, где спирт выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола и изопропанола.

12. Способ по п.9, где органический растворитель выбирают из группы, состоящей из метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, этилового эфира, дихлорметана, хлороформа и их смеси.

13. Способ по п.1, где (S)-(-)-бинол, отделяемый на стадии (В), выделяют для повторного использования на стадии (А).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXR и/или LXR .

Соединения аминохиназолинов // 2382034

Производные амидов, несущие циклопропиламинокарбонильный заместитель, пригодные в качестве ингибиторов цитокинов // 2382028

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где Qa представляет собой фенил или гетероарил, и Qa, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; R1 и R2 каждый независимо выбран из водорода и (1-6С)алкила; Qb представляет собой фенил или гетероарил, и Qb, возможно, может нести 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогено, (1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкилтио, (1-6С)алкилсульфинила и (1-6С)алкилсульфонила; где любой из заместителей на Qa или Qb, определенных выше, содержащих группу СН 2, которая присоединена к 2 атомам углерода, или группу СН3, которая присоединена к атому углерода, возможно, может нести на каждой указанной группе СН2 или СН 3 один или более чем один заместитель, выбранный из гидрокси, амино, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино; где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое может содержать вплоть до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и может быть конденсировано с бензольным кольцом или пятичленным азотсодержащим кольцом, содержащим 2 атома азота; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Кристаллическая форма бифенильного соединения // 2381223

Производные 5-членных гетероциклов в качестве ингибиторов киназы p38 // 2381219

Замещенные арилпиразолы в качестве агентов для уничтожения паразитов // 2381218

Изобретение относится к комбинированному продукту, содержащему соединение формулы (I): где R1 и R2 представляют собой СF3; R3 и R4 представляют собой фторо; R5 и R6 представляют собой водород; R7 представляет собой Сl; Х представляет собой CR8, где R8 представляет собой Сl; и R9 представляет собой NH2; или его ветеринарно приемлемую соль, и б) дорамектин.

Пиразолы // 2381217

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где один из R1 или R2 - водород или алкил, а другой -(CH2)pY, где р=0 или 1, a Y - насыщенное моно-, би- или трициклическое 5-10-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное алкилом, или R1 и R2, вместе с N образуют 7-10-членное насыщенное бициклическое кольцо Z, необязательно замещенное галогеном, или 5-7-членное моноциклическое кольцо Z, необязательно замещенное алкилом, фенилом, фенилалкилом или пиридинилом; R3 представляет собой [2,2']битиофенил, 1-метилиндол, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, бензотиофен, дибензофуран, фуран, нафтален, хинолин, тиантрен, тиофен или пиррол, или бифенил, замещенный галогеном, или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими амино, циано, формилами, галогенами, гидрокси, гидроксиметилами, ацилами, ациламино, алкокси, алкоксикарбонилами, 2-(алкоксикарбонил)этенилами, алкилами, алкилтио, нитро, трифторметокси, трифторметилами, фенокси или бензилокси, или R3 - группа , где Ar - фенил, замещенный галогеном; и R4 - алкил; и к его фармацевтически приемлемым солям.

Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса // 2379302

Азотсодержащие гетероарильные соединения и их применение при повышении эндогенного эритропоэтина // 2379291

Новые производные пирролидин-3,4-дикарбоксамида // 2379288

Изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I): где X означает N или C-R6; R1 означает С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, CN-C 1-7алкил, R10C(O), R10OC(O)-, N(R 11,R12)C(O)-, R10OC(O)C1-7 алкил, N(R11,R12)C(O)-C1-7алкил, R10SO2, R10-SO2-C 1-7aлкил, N(R11,R12)-SO2 , N(R11,R12)-SO2-С1-7 алкил, арил-С1-7алкил, 5-членный моноциклический гетероарил, включающий атом азота, где кольцевой атом углерода может быть замещен карбонильной группой, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает ароматическое 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, или 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 атом N, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С3-10циклоалкил-С 1-7алкил или замещенный галогеном 4-членный гетероциклил-С 1-7алкил, с одним атомом О; R2 означает Н, C 1-7алкил; R3 означает арил, арил-С1-7 алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 или 2 атомами N, 9-, 10-членную бициклическую систему, с 1 или 2 атомами N в одном кольце; R4 означает Н, С1-7алкил, ОН; R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-7алкила, С1-7алкокси, фтор-С 1-7алкила, фтор-С1-7алкилокси; R9 означает арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклил-С(О)-; R10 означает Н, С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7 алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 4 атомами N, 5-членный гетероциклил, с 1 атомом N; R11, R12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С1-7алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-7алкила; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена заместителями в количестве от 1 до 5, которые независимо выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, CF 3, NH2, С1-7алкилсульфонил, С 1-7алкокси, фтор-С1-7алкил, фтор-С1-7 алкокси; термин "гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую 5-6-членную гетероциклическую группу с 1, 2 атомами N, или с 1 атомом N и 1 атомом О, причем гетероциклильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероциклильной группы может быть замещен карбонильной группой; термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может включать 1, 2, 3 атома N, или 1 атом N и 1 атом S, причем гетероарильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероарильной группы может быть замещен карбонильной группой.

Производные индола в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов // 2382778

Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты // 2382779

Изобретение относится к новому соединению, представляющего собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид, или к его фармацевтически приемлемым солям

Алкилированные производные пиридина в качестве ингибиторов 11-бета при диабете // 2383533

Производное триазола // 2383536

Сульфонил-замещенные бициклические соединения в качестве модуляторов ppar // 2384576

Производные пиперазинилпиридина в качестве агентов против ожирения // 2386618

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R означает водород или (низш.)алкил; R1 означает (низш.)алкил или (С3-С 7)циклоалкил; Х означает азот, a Y означает углерод или Y означает азот, а Х означает углерод; m означает 0 или 1; Z означает С(O) или SO2; R2 выбирают из группы, состоящей из (низш.)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С3-С7)циклоалкила, замещенного (низш.)алкилом, (низш.)фенилалкила, где фенильное кольцо является незамещенным или моно- или дизамещенным (низш.)алкокси или галоидом, пиридила, моно-или дизамещенного галоидом, и NR3R4 или в случае, когда Z означает С(O), R2 может быть также (низш.)алкокси; R3 означает водород или (низш.)алкил; R4 выбирают из группы, состоящей из (низш.)алкила, (низш.)алкоксиалкила, (С3-С7)циклоалкила, незамещенного фенила или фенила, монозамещенного (низш.)алкокси, или (низш.)фенилалкила, где фенил является незамещенным или моно- или дизамещенным галоидом; или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-, 6-или 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, упомянутое гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из (низш.)алкила, галоида и галоидалкила, или является конденсированным с фенильным или циклогексильным кольцом, и к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения

Производные пиридазин-3(2н)-она и их применение в качестве ингибиторов фдэ4 // 2386620

Изобретение относится к новым терапевтически применимым производным пиридазин-3(2Н)-она формулы I и содержащим их фармацевтическим композициям

Селективные ингибиторы бутирилхолинэстеразы // 2386627

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где А, В представляют собой С; D выбирают из N; Х выбирают из -CRaRb-, -O-; Y выбирают из О; Z1 и Z2 независимо выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, имеющего от 1 до 8 атомов, R1-R4 независимо выбирают из водорода или галогена; R5-R16 независимо представляют собой водород; где Ra и Rb независимо представляют собой водород; n равен 1-3; m равен 0 или 1; к равен 2; или к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам

Производные 4-амино-5-цианопиримидина // 2386628

Изобретение относится к новым производным 4-амино-5-цианопиримидина формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим агонистической активностью по отношению к рецептору аденозина А2а

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включая аналоги n-замещенного диариламина // 2388750

Изобретение относится к соединению формулы I где А, В и D каждый означает N или CR 5, причем один из А, В и D означает N, R1 означает OR6, R2 означает галоген, С1 -С4алкил, галоген(С1-С4)алкил или OR7, R3 означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный фрагмент содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, а алкильный фрагмент с разветвленной или неразветвленной цепью содержит от 1 до 5 атомов углерода, R4 означает С3-С 10циклоалкил, С6-С14арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкокси, тетразол-5-ил, 2-(гетероциклил)тетразол-5-ил или карбоксигруппу; гетероарил, содержащий в цикле 5-6 атомов; гетероциклическую группу, насыщенную или частично насыщенную, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом означает N, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил; R5 означает Н; R6 означает Н или С 1-C4алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более галогенами, R7 означает Н или С1-С12алкал, с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; С3-С10циклоалкил; насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом в цикле означает О, или гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле от 5 до 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает О; или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для ингибирования активности PDE4 фермента и к применению данного соединения для приготовления лекарственного средства