Противотуберкулезное средство на основе n-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2-бензоиламинобензамида, обладающее низкой токсичностью

Авторы патента:

Аджиенко Всеволод Леонидович (RU)

Лужнова Светлана Алексеевна (RU)

Оганесян Эдуард Тоникович (RU)

Поздняков Дмитрий Игоревич (RU)

Черников Максим Валентинович (RU)

Кодониди Иван Панайотович (RU)

Воронков Андрей Владиславович (RU)

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K31/167 - имеющие атом азота карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например лидокаин, парацетамол

A61K2121/00 - Лекарства и медикаменты для терапевтических, стоматологических или гигиенических целей (изготовление специальных лекарственных форм A61J; химические аспекты или использование материалов для дезодорации воздуха, для дезинфекции или стерилизации или для бандажей, перевязочных средств, впитывающих прокладок или хирургических приспособлений A61L; соединения как таковые C01, C07,C08,C12N; мыла C11D; микроорганизмы как таковые C12N)

Владельцы патента RU 2683573:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к области медицины, в частности к фтизиатрии, а именно к применению производного о-бензоиламинобензойной кислоты формулы I:

в качестве противотуберкулезного средства, обладающего бактериостатической активностью в отношении М. tuberculosis штаммов и MS-115. Изобретение обеспечивает расширение арсенала противотуберкулезных средств. 5 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиатрии и касается соединений, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств активных в отношении Mycobacterium tuberculosis, обладающих низкой токсичностью.

Предшествующий уровень техники.

Известно, что для лечения туберкулеза используют препараты: изониазид, этионамид, а также антибиотики рифампицин, клофазимин, офлоксацин, моноциклин [http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2988e/]. Рекомендуемые ВОЗ схемы лечения туберкулеза включают препарат 4,4'-димаинодифенилсульфон («Дапсон»), выбранный нами в качестве прототипа. Однако этот препарат обладает значительными побочными эффектами, среди которых метгемоглобинемия, гемолитическая анемия, гипопластическая анемия с летальным исходом. Длительное использование 4,4'-димаинодифенилсульфон приводит к появлению резистентных штаммов, что требует поиска высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств. Соответственно к основным недостаткам этого препарата можно отнести высокую токсичность, и длительность курса терапии. Кроме того высокий риск неблагоприятного действия на организм сопряжен и с применением «классических» противотуберкулезных средств I ряда - изониазида и рифампицина.

Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых соединений, обладающих выраженной противотуберкулезной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

N-[4-(4-аминобензсульфанил)-фенил]-2-бензоиламинобензамид (соединение ПЯТd1) обладает бактерицидной и бактериостатической активностью в отношении M.lufu, в сочетании с низкой токсичностью (патент РФ №2638926), что делает данное соединение перспективным для изучения на предмет антибактериальной активностью в отношении M.tuberculosis.

Целью изобретения является поиск эффективного и малотоксичного антимикобактериального средства для лечения туберкулеза.

Оценка специфической фармакологической активности

Оценку специфической антимикобактериальной активности соединения ПЯТd1 проводили с применением in vitro и in vivo методов.

Пример 1. Активность соединения ПЯТd1 исследовали in vitro в отношении M.tuberculosis H₃₇Rv - чувствительный к применяемым противотуберкулезным препаратам и M.tuberculosis MS-115 - мультирезистентный штамм (штаммы предоставлены ЦНИИТ) методом серийных разведений. Штаммы высевали в среду Школьниковой, содержащую соответствующую концентрацию соединения и/или препаратов сравнения. Параллельно ставили контроли без воздействия и контроль чистоты среды (без культур Mtb). Инкубацию проводили 14 дней при t=37°C, далее пробирки центрифугировали, супернатант отбрасывали, осадок дважды стерильно отмывали, затем пересевали (200 мкл) на твердую питательную среду Левенштейна-Йенсена. Через 30 суток оценивали характер и степень роста культур [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: методич. рекомендации./Под ред. А.Н. Миронова. Москва: Гриф и К, 2012, 963-978 с].

Результаты показали, что соединение ПЯТd1 способно активно подавлять рост M.tuberculosis в диапазоне 2,0 мкг/мл - 0,25 мкг/кг. Так как к активным препаратам относятся соединения, вызывающие 95% ингибирование роста микобактерий, соединение ПЯТd1 может рассматриваться как перспективное. Особенно важно, что ПЯТd1 демонстрирует высокую активность в отношении мультирезистентного штамма, а его действующие концентрации являются достаточно низкими. Результаты представлены в таблице 1.

Пример 2. Исследование in vivo выполнено на 45 беспородных белых мышах (самцы) весом 21-25 г. Все животные были разделены на группы: 1 - не зараженные (5); 2 - зараженные M.tuberculosis H₃₇Rv, не получавшие лечения (10); 3 - зараженные M.tuberculosis H₃₇Rv, получавшие лечение соединением ПЯТd1 (10), 4 - зараженные M.tuberculosis H₃₇Rv, получавшие изониазид (ОАО «Фармасинтез» Россия) (10); 5 - зараженные M.tuberculosis H₃₇Rv, получавшие рифампицин (ОАО «Фармасинтез» Россия) (10). Соединения и препараты вводили через две недели после заражения один раз в день per os в дозе 50 мг/кг. Заражение животных осуществляли внутривенно дозой 5X10⁶ микобактерий в 0,5 мл физиологического раствора.

С начала эксперимента осуществляли мониторинг за поведением, внешним видом, весом, выживаемостью животных. По истечении двух месяцев с момента заражения часть животные были выведены из эксперимента путем дислокации шейных позвонков. Забирали кровь, исследовали лейкоцитарную формулу в мазках, окрашенных по Романовскому-Гимзе. Животных вскрывали, проводили макроскопическую оценку внутренних органов [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: методич. рекомендации./Под ред. А.Н. Миронова. Москва: Гриф и К, 2012, 963-978 с].

Все манипуляции с животными осуществляли согласно правилам Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 18 марта 1986 г.))

Результаты обрабатывали статистически с применением t-критерия Стьюдента.

Наблюдение за животными свидетельствовало, что по истечении 2-х недель с момента заражения у животных тускнела шерсть, у ряда особей наблюдали ее прорежение на отдельных участках, мыши становились менее активными. В контрольной группе, не получавшей лечения, пали 30% мышей. В группах, получавших соединения и препараты, падежа животных не наблюдали. По истечении двух месяцев с момента заражения по 5 мышей из каждой группы были взвешены и выведены из эксперимента. Животные, не получавшие лечения, статистически достоверно теряли в весе: относительно интактных и получавших ПЯТd1 мышей. На фоне лечения у мышей наблюдали активизацию пищевого поведения. В группе, получавших ПЯТd1 (более выражено) и рифампицин улучшался внешний вид животных. Данные представленные в таблице 2.

Исследование лейкоцитарной формулы свидетельствовало, что в крови всех зараженных животных относительно интактных мышей наблюдается значительное преобладание нейтрофилов, в частности, молодых палочкоядерных форм. Наиболее выраженный сдвиг «влево» выявлен в группах, не получавшей лечение и получавшей изониазид. Статистически достоверно более низкое содержание палочкоядерных форм отмечается в сравнении с нелечеными животными в группах, получавших ПЯТd1 и рифампицин, при этом под действием ПЯТd1 данный показатель значительно ниже. Данные представлены в таблице 3.

При макроскопическом исследовании пораженность паренхиматозных органов в группе без лечения составила в среднем 1,8±0,37 баллов, что статистически достоверно было выше в сравнении с данным показателем в группах, получавших соединение ПЯТd1 (0,4±0,24) и рифампицин (0,6±0,24). В группе, получавшей изониазид, данный показатель был также ниже, но статистически достоверных отличий не выявлено.

Таким образом, результаты проведенного исследования наглядно демонстрируют, что применение соединения ПЯТd1 в условиях микобактериального инфицирования животных сопряжено с высокой эффективностью, выражаемой в стабильности веса животных за наблюдаемый период, улучшении их внешнего вида, выживаемости, значительно меньших изменениях в лейкоцитарной формуле и статистически достоверно низком индексе поражения паренхиматозных органов.

Исследование хронической токсичности

Оценку хронической токсичности соединения ПЯТd1 производили при 30-ти дневном пероральном введении данного соединения в дозе 50 мг/кг крысам линии Wistar обоего пола с исходной массой тела 200 -210 грамм (20 самцов и 20 самок), путем определения изменения массового коэффициента внутренних органов экспериментальных животных (общетоксическое действие) и их поведения в тесте «открытое поле», что характеризует нейротоксическое действие патентуемого соединения. Результаты обрабатывали статистически с применением t-критерия Стьюдента.

Пример 3. Определение массового коэффициента внутренних органов проводили после эвтаназии животных методом декапитации под наркозом. Производили вскрытие крыс и отделение внутренних органов, которые затем взвешивали. Искомый массовый коэффициент равнялся частному от деления полученной массы органа на вес животного в граммах.

На фоне хронического введения животным обоего пола соединения ПЯТd1 статистически значимых изменений массовых коэффициентов внутренних органов не выявлено. Результаты представлены в таблице 4.

Пример 4. Тест «Открытое поле» - методика основана на проявлении у крыс ориентировочно-исследовательской и защитно-оборонительной поведенческих реакций. В период до тестирования, животные находились в тихом, слабо освещенном помещении, исключались: перегруппировка, кормление, взятие в руки и другие активные манипуляции. Установка для проведения теста представляет собой круглую площадку диаметром 97 см, в которой пол разделен на 19 секторов и имеет 12 отверстий диаметром 2 см. [Установка «Открытое поле» (НПК Открытая Наука, Россия)] Тестирование проводили в течение 3 мин, помещая животных в освещаемый центр установки. Фиксировали: уринацию, дефекацию, груминг, фризингу, количество пристеночных и свободных стоек, количество пробегов и переходов из сегмента в сегмент. Показатели группировали по функциональным признакам: «эмоциональное напряжение» и «двигательная активность» (Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: методич. рекомендации./Под ред. Р.У. Хабриева. Москва: ОАО Издательство «Медицина», 2005, 258 с.])

Результаты исследования показали отсутствие нейротоксического влияния соединения ПЯТd1, поскольку значимых отличий в двигательной и эмоциональной активности у животных, получавших ПЯТd1, и контрольными крысами не установлено. Данные представлены в таблице 5.

Примечание: * - р≤0,05 относительно не леченных мышеи.

Примечание: * - р<≤0,05 относительно не леченных мышей; ∧ - относительно интактных мышей; + - р≤0,05 - между группами «ПЯТd1» и «Рифампицин».

Применение производного о-бензоиламинобензойной кислоты формулы I:

в качестве противотуберкулезного средства, обладающего бактериостатической активностью в отношении М. tuberculosis штаммов и MS-115.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ определения длительности химиотерапии туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью МБТ у детей и подростков, заключающийся в том, что определяют объем поражения легочной ткани у детей и подростков и, если объем поражения легочной ткани составляет не более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через один месяц от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через два месяца от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью три месяца с использованием пяти противотуберкулезных препаратов, а фазу продолжения проводят девять месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов, если же объем поражения легочной ткани составляет более двух сегментов и в процессе химиотерапии наблюдают прекращение бактериовыделения не более чем через три месяца от ее начала и наблюдают закрытие полости распада легочной ткани, при ее наличии, не позднее чем через шесть месяцев от ее начала, проводят химиотерапию в течение двенадцати месяцев, а именно интенсивную фазу проводят длительностью шесть месяцев с использованием пяти противотуберкулезных препаратов и фазу продолжения также проводят шесть месяцев с использованием трех противотуберкулезных препаратов.

Рекомбинантный штамм вируса гриппа a/pr8/hk-ns80e85a, экспрессирующий фрагменты антигенов esat-6 и ag85a m.tuberculosis, для получения векторной вакцины против туберкулеза // 2678175

Представленное изобретение относится к области медицинской биотехнологии. Методом обратной генетики получен рекомбинантный штамм вируса гриппа A/PR8/HK-NS80E85A, который является аттенуированным, холодоадаптированным, температурочувствительным и экспрессирует фрагменты антигенов ESAT6 и Ag85A М.tuberculosis.

Способ воздействия на микобактерии туберкулеза в эксперименте in vitro // 2675692

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и касается воздействия на микобактерии туберкулеза. Для этого в эксперименте in vitro используют полученную электрохимическим путем серебряную воду на негазированной минеральной воде «Красный ключ» с ионной концентрацией серебра 15%.

Производное нитроимидазола против туберкулеза легких // 2675622

Изобретение относится к новым производным нитроимидазола формулы (I), а также к фармацевтической композиции на их основе и применению для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, вызываемых Mycobacterium tuberculosis.

Пираноиндолы с противотуберкулезной активностью // 2675240

Изобретение относится к соединениям, а именно к пираноиндолам общей формулы 1, где R1 означает Н, HO, CH3, C2H5, C3H7, AcO, Cl, CF3, CF3O, NO2, MeO; R2 означает Н, CH3, C2H5, C3H7, Ac, CH2Ph, CH2Ph-4-CN, CH2Ph-4-OMe; R3 означает Н, NHCH3, NHC3H5; R4 означает CN, CONH2, COOC2H5, NHCOPh, за исключением соединений 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбонитрил, 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-этоксикарбонил и 2-оксо-2,5-дигидропирано[3,2-b]индол-3-карбамид.

Противотуберкулезное средство // 2672904

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения лекарственного средства из растительного сырья, обладающего противотуберкулезным действием.

Противотуберкулезная композиция, содержащая рифампицин, изониазид, этамбутол и пиразинамид, и способ ее получения // 2672879

Настоящее изобретение относится к однослойной таблетке для применения при лечении туберкулеза. Таблетка содержит смесь гранул, содержащих изониазид, пиразинамид, этамбутол или их фармацевтически приемлемую соль и связующее средство для грануляции, рифампицина в порошкообразной форме, экстрагранулярных вспомогательных средств в количестве от 10 до 17 вес.%.

Антибактериальные соединения против лекарственно-устойчивых бактерий // 2672064

Изобретение относится к пригодным в медицине соединениям, имеющим структуру: .Предложены новые аналоги рифамицина, эффективные для лечения устойчивых к лекарствам бактерий, в особенности микобактерий, а также способ получения таких соединений, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения бактериальных инфекций с их использованием.

Производные пиридина и их применение против микобактерий // 2664587

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гдеR1 выбран из Н, F, Cl, Br, I, R101 и где R101 выбран из следующей группы, состоящей из фенила, пиридила, тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, C1-6 алкила, N,N-ди(C1-6 алкил)амино-(СН2)0-3, С3-4 циклоалкила, где D101 выбран из СН2, О, S, NH и N(СН3); D102 представляет собой СН2 или одинарную связь; и T101 представляет собой СН или N; и R101 необязательно замещен 1, 2 или 3 F, Cl, Br, I, CN, СН3, CF3, СН3О или CF3O; m равно 0, 1 или 2; R2 выбран из Н, галогена или следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R01: C1-10 алкила и С1-10 алкокси; R3 выбран из следующей группы, необязательно замещенной 1, 2 или 3 R01: 6-12-членного арила, 6-12-членного арилалкилена и С3-6 циклоалкила; R4 представляет собой C1-8 алкил, необязательно замещенный 1 R01; R5 и R6 каждый независимо представляет собой Н или С1-8 алкил, где C1-8 алкил необязательно замещен 1 F, Cl, Br, I, CN, ОН или CF3; необязательно R5 и R6 вместе присоединены к одному атому с образованием 3-6-членного кольца, необязательно замещенного -ОН; T1 и Т2 каждый независимо выбран из СН и N; X выбран из СН, -С(С6-12 арил)-, -С(галоген)- и -С(С1-10 алкокси)-; Y выбран из СН; R01 выбран из F, Cl, Br, I, CN, ОН, CF3, CF3O, C1-8 алкокси и С1-8 алкила; «гетеро» представляет собой гетероатом или группу гетероатомов, выбранную из -NH-, -О-, -S- или N; где число гетероатомов или группы гетероатомов каждое независимо выбрано из 0, 1, 2 или 3, которые применяют при лечении заболеваний, вызванных микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium и Mycobacterium marinum.

5-фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-он, обладающий противотуберкулезной активностью // 2663848

Изобретение относится к области органической химии, а именно 5-фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-ону формулы (4), обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Лечебный эликсир для орошения слизистой оболочки верхнечелюстного синуса при пластике ороантрального соустья // 2679919

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в оториноларингологии. Изобретение представляет собой лечебный эликсир для орошения слизистой оболочки верхнечелюстного синуса при пластике ороантрального соустья, включающий 0,05%-ный раствор хлоргексидина биглюконата в количестве 50 мас.%, отличающийся тем, что дополнительно содержит «Полисорб МП» в количестве 30 мас.%, 0,5%-ную гиалуроновую кислоту в количестве 10 мас.% и лидокаина гидрохлорид в количестве 10 мас.%.

4-метилфениламид n-бензоил-5-бром антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность // 2679892

Изобретение относится к 4-метилфениламиду N-бензоил-5-бром антраниловой кислоты формулы (I), обладающему противовоспалительным действием и низкой степенью токсичности.

Фармацевтическая композиция, содержащая арформотерол и флутиказона фуроат // 2678992

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим ингалируемый кортикостероид и β-агонист. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких содержит арформотерол и флутиказона фуроат в молярном отношении от 1:10 до 1:100.

Способ обезболивания и профилактики воспалительных осложнений после торакотомии // 2678369

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии. Устанавливают два дренажа - один к куполу плевральной полости и один в задний плевральный синус.

Способ обезболивания при офтальмохирургических вмешательствах у детей // 2678367

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано при офтальмохирургических вмешательствах у детей. Для этого на фоне общей анестезии при сохраненном спонтанном дыхании выполняют блокаду крылонебного ганглия лидокаином 2% в дозе 2,0 мл в сочетании с наропином 0,75% в дозе 2,0 мл.

Лекарственная форма диоксотетрагидрокситетрагидронафталина // 2677338

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает газообразную лекарственную форму препарата для профилактики и терапии респираторных вирусных инфекций.

Спрей для наружного применения спиртовой // 2674445

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой спрей для наружного применения для заживления ран, ожогов и язв, содержащий в качестве активных веществ лидокаин, лак бакелитовый, поливинилбутираль и канифоль, а в качестве вспомогательных веществ - дибутилфталат, касторовое масло и спирт этиловый, причем компоненты в спрее находятся в определенном соотношении, в %.

Соединения альфа-аминоамидных производных и содержащие их фармацевтические композиции // 2673622

Изобретение относится к α-аминоамидному производному, представленному химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где R означает водород или C1-7-алкил; Х выбран из галогена, галогенированного C1-7-алкила, и галогенированного C1-7-алкокси.

Способ профилактики внутрибрюшных послеоперационных спаек // 2673380

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для предупреждения образования внутрибрюшных спаек после перенесенных операций на органах брюшной полости.

Способ одноэтапной локальной инфильтрационной анестезии при эндопротезировании тазобедренного сустава // 2672046

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано для одноэтапной локальной инфильтрационной анестезии при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Композиция из растительных компонентов, обладающая способностью снижать уровень мочевой кислоты сыворотки крови // 2683570

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, снижающей концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Композиция представляет собой смесь измельченных до размера фракции 0,01-0,001 мм растительных компонентов, взятых в соотношении, мас.%: кора осины 30-50%, лист березы 10-20%, стебли таволги 15-30%, стебли расторопши 15-30%, стебли тысячелистника 10-15%.