Применение фурансульфонатов для ингибирования транскетолазы патогена mycobacterium tuberculosis

Авторы патента:

Швядас Витаутас-Юозапас Каятоно (RU)

Щербакова Татьяна Анатольевна (RU)

Балдин Семен Михайлович (RU)

Гущина Ирина Владимировна (RU)

Нилов Дмитрий Константинович (RU)

C07D307/64 - атомы серы

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

Владельцы патента RU 2703465:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) (RU)

Изобретение относится к применению фурансульфонатов формулы (I) для ингибирования транскетолазы Mycobacterium tuberculosis, которое может использоваться в медицине:

где X представляет собой -NH- или -О-, R представляет собой группы:

Предложено новое применение соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей для эффективного подавления роста возбудителя туберкулеза. 11 пр., 1 табл., 1 ил.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, фармакологии, медицины и касается применения ряда сульфозамещенных химических соединений в качестве ингибиторов транскетолазы патогенной бактерии Mycobacterium tuberculosis, являющейся возбудителем туберкулеза.

Уровень техники

Транскетолаза является ключевым ферментом пентозофосфатного пути метаболизма углеводов у бактерий, который обеспечивает перенос двухуглеродного фрагмента с кетозы (субстрат-донор) на альдозу (субстрат-акцептор) с помощью кофактора тиаминдифосфата [Kochetov G.A., Solovjeva O.N. (2014) Biochim. Biophys. Acta, 1844, 1608-1618; Fullam E., Pojer F., Bergfors Т., Jones T.A., Cole S.T. (2012) Open Biol., 2, 110026]. Важность транскетолазы для жизнедеятельности возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis была доказана путем подавления экспрессии данного фермента [Kolly G.S., Sala С., Vocat A., Cole S.T. (2014) FEMS Microbiol. Lett., 358, 30-35]. В частности, транскетолаза Mycobacterium tuberculosis катализирует образование D-рибозо-5-фосфата, который необходим для строительства клеточной стенки [Wolucka В.А. (2008) FEBS J., 275, 2691-2711]. Анализ научной литературы и патентных документов показал, что сульфозамещенные соединения для ингибирования транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis ранее не применялись, и не было описано их свойство подавлять рост бактерии Mycobacterium tuberculosis. Окситиамин является наиболее известным среди немногочисленных ингибиторов транскетолазы человека (противоопухолевая мишень) [ Comin В., Puigjaner J., Brandes J.L., Creppy E., Saboureau D., Ennamany R,. Lee W.N., Boros L.G., Cascante M. (1999) FEBS Lett., 456, 113-118], однако он не оказывает влияния на микобактериальный фермент [Fullam Е., Pojer F., Bergfors Т., Jones Т.А., Cole S.T. (2012) Open Biol., 2, 110026].

Раскрытие изобретения

Технической задачей изобретения является применение сульфозамещенных химических соединений (фурансульфонатов) в качестве ингибиторов транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis. Технический результат заключается в эффективном подавлении активности очищенного фермента, а также в торможении роста возбудителя туберкулеза. Поставленная техническая задача решается тем, что в качестве средства для ингибирования транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis предлагается использовать сульфозамещенные соединения формулы (I):

где X представляет собой -NH- или -О-, R представляет собой следующие гидрофобные группы:

R¹, R² представляют собой независимо друг от друга следующие группы: -Н, галоген, -CH₃, -С₂Н₅, -С₃Н₇, -СН(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂R³, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)₃, -С₅Н₁₁, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -СН₂-С(СН₃)₃, -С(СН₃)₂-С₂Н₅, -СН(С₂Н₅)₂, -СН=СН₂, -СН₂-СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С₂Н₄-СН=СН₂, -СН₂-СН=СН-СН₃, -СН=СН-С₂Н₅, цикло-С₃Н₅, цикло-С₄Н₇, цикло-С₅Н₉, цикло-С₆Н₁₁, -Ph;

R³ представляет собой следующие группы: -С₃Н₇, -СН(СН₃)₂, -С₄Н₉, -СН₂-СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)-С₂Н₅, -С(СН₃)₃, -С₅Н₁₁, -С₂Н₄-СН(СН₃)₂, -СН₂-СН(СН₃)-С₂Н₅, -СН(СН₃)-С₃Н₇, -СН(СН₃)-СН(СН₃)₂, -СН₂-С(СН₃)₃, -С(СН₃)₂-С₂Н₅, -СН(С₂Н₅)₂.

Поскольку сульфокислоты характеризуются низким значением pKa<1, такие соединения в биологических системах будут находиться в виде солей при любом молекулярном окружении. Инвариантным структурным элементом, обуславливающим базовую ингибиторную активность данных соединений, является фурансульфонат с присоединенным к нему гидразидным линкером. Вторым концом линкер присоединен к вариабельному гидрофобному фрагменту на основе бензольного кольца. Варьирование гидрофобной части приводит к модуляции ингибиторного эффекта в отношении транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis. Структура нескольких соединений данного класса известна из баз данных коммерчески доступных низкомолекулярных веществ Vitas-M (http://www.vitasmlab.biz) и ZINC (http://zinc.docking.org). В базе данных Vitas-M соединения имеют уникальные идентификационные номера STK106769, STK394513, STK045765, STK105664, STK028127, STK376560 и STK045579, в их структуре R представляет собой следующие группы:

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 представлена зависимость активности транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis от концентрации ингибитора STK106769, измеренная по методике А.

Осуществление изобретения

Ниже представлено более подробное описание заявляемого изобретения. Настоящее изобретение может подвергаться различным изменениям и модификациям, понятным специалисту на основе прочтения данного описания. Такие изменения не ограничивают объем притязаний.

Для исследования ингибиторных свойств указанных соединений использовали следующие методики:

Методика А. Тестирование ингибиторной активности соединений проводили в отношении рекомбинантной транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis. Для экспрессии транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis использовали коммерчески доступную плазмиду рЕТ-19b (Евроген, Россия), несущую ген Rv1449с, а также ген устойчивости к ампициллину Amp. Культивирование, экспрессию, выделение и очистку фермента проводили по методике, известной из литературы [Fullam Е., Pojer F., Bergfors Т., Jones Т.А., Cole S.T. (2012) Open Biol., 2, 110026]. Для удаления кофакторов и получения апоформы фермента также использовали ранее описанную методику [Мешалкина Л.Е., Соловьева О.Н., Ходак Ю.А., Друца В.Л., Кочетов Г.А. (2010) Биохимия, 75, 992-1000]. Измерение активности транскетолазы в присутствии ингибиторов проводили по сопряженной реакции восстановления NAD⁺, катализируемой глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой из мышц кролика [Kochetov G.A. (1982) Methods Enzymol., 90, 209-223]. Система для измерения активности содержала следующие компоненты: 50 мМ глицил-глицин, 3,2 мМ дитиотреитол, 10 мМ арсенат натрия, 2,5 мМ хлорид магния, 5 мкМ тиаминдифосфат, 70 мкМ ксилулозо-5-фосфат, 390 мкМ рибозо-5-фосфат, 370 мкМ NAD⁺, 2 Е глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы, 0-1000 мкМ ингибитора (Vitas-M Laboratory), рН 7,4, 25°С. Реакцию начинали добавлением раствора апоформы транскетолазы в глицил-глициновом буфере. Скорость реакции регистрировали по увеличению оптической плотности раствора при 340 нм с помощью спектрофотометра Shimadzu UV-1800.

Методика Б. Тестирование противобактериальной активности ингибиторов транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis проводили по стандартной методике [Sosunov V., Mischenko V., Eruslanov В., Svetoch E., Shakina Y., Stern N., Majorov K., Sorokoumova G., Selishcheva A., Apt A. (2007) J. Antimicrob. Chemother., 59, 919-925; Lyadova I., Yeremeev V., Majorov K., Nikonenko В., Khaidukov S., Kondratieva Т., Kobets N., Apt A. (1998) Infect. Immun., 66, 4981-4988]. Суспензии бактерий Mycobacterium tuberculosis штамм H37Rv из коллекции ЦНИИ туберкулеза РАН в среде RPMI-1640 с добавлением 2% эмбриональной телячьей сыворотки культивировали в лунках планшета. Ингибиторы (Vitas-M Laboratory) добавляли в лунки через 24 часа после начала культивирования до конечной концентрации 5 мМ. Затем бактерии инкубировали дополнительно 65 ч, при этом последние 18 ч в присутствии [³Н]-урацила (2 мкКи). Жизнеспособность микобактерий оценивали по уровню включения радиоактивной метки на сцинтилляционном счетчике.

В методиках А и Б для растворения ингибиторов могут быть использованы смешивающиеся с водой растворители, не оказывающие в конечной концентрации ингибирующего действия на транскетолазу из Mycobacterium tuberculosis.

Результаты тестирования ингибиторных свойств соединений в отношении очищенного фермента из Mycobacterium tuberculosis (примеры 1-7) приведены в таблице 1.

Пример 8. Значение IC₅₀ для эффективного ингибитора STK106769 было определено по методике А путем варьирования его концентрации (см. фиг. 1) и составило 7 мкМ.

Пример 9. Раствор ингибитора STK106769 использовали для определения противотуберкулезной активности по методике Б. Подавление роста Mycobacterium tuberculosis, штамм H37Rv в присутствии ингибитора в концентрации 5 мМ составило 92%.

Пример 10. Раствор ингибитора STK394513 использовали для определения противотуберкулезной активности по методике Б. Подавление роста Mycobacterium tuberculosis, штамм H37Rv в присутствии ингибитора в концентрации 5 мМ составило 97%.

Пример 11. Раствор ингибитора STK045765 использовали для определения противотуберкулезной активности по методике Б. Подавление роста Mycobacterium tuberculosis, штамм H37Rv в присутствии ингибитора в концентрации 5 мМ составило 97%.

Представленные примеры свидетельствуют о том, что испытанные соединения способны подавлять активность транскетолазы из Mycobacterium tuberculosis в микромолярном диапазоне концентраций, а также тормозить рост данной патогенной бактерии.

1. Применение фурансульфонатов формулы (I)

где X представляет собой -NH- или -О-, R представляет собой следующие группы:

а также фармацевтически приемлемых солей соединения в качестве ингибитора транскетолазы бактерии Mycobacterium tuberculosis.

Настоящие изобретение относится к N-замещенным соединениям, производным гидроксиламина формул 1 и 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения сердечной недостаточности, и наборам, содержащим такие соединения или фармацевтическую композицию в сухом виде.

Производные 5н-фуран-2-она для стабилизации органического материала // 2605940

Настоящее изобретение относится к композиции для стабилизации органического материала, склонного к деградации, вызванной окислением, теплом или светом, которая содержит a) органический полимер, склонный к деградации, вызванной окислением, теплом или светом; и b) соединение формулы I, в которой, когда n равно 1, А представляет собой -C(=O)-OR′1, -C(=O)-N(R′2)(R′3), -CN, фенил, который является незамещенным, -Н или -SO2-фенил; когда n равно 2, А представляет собой -C(=O)-O-Z1-O-C(=O)-; n равно 1 или 2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга представляют собой Н или С1-С4-алкоксигруппу; R′1 представляет собой Н, С1-С22-алкил, С4-С8-циклоалкил, который является незамещенным, С6-С14-арил-С1-С4-алкил или 1-(С1-С8-алкокси)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил; R′2 и R′3 независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С22-алкил, С6-С10-арил, С6-С14-арил-С1-С4-алкил или 1-(С1-С8-алкокси)-2,2,6,6-2-тетраметилпиперидин-4-ил, или R′2 и R′3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолин; и Z1 представляет собой С4-С8-циклоалкилен.

Сульфонамидные соединения или их соли // 2481329

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из: 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил] бензойной кислоты, 4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойной кислоты, 4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты и 4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойной кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов // 2430086

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2416404

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы салуретиков, и может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензии, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество первично повышает выделение ионов натрия из организма и вторично усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

N-фениларилсульфонамид, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, соединение, являющееся промежуточным в синтезе указанного соединения, и способ его получения // 2299202

Способ получения сульфонамидных соединений фурана, используемых в синтезе новых ингибиторов il-1 // 2155760

Гетероцикленовое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция // 2070198

Изобретение относится к новым гетероцикленовым соединениям, более конкретно к новым гетероцикленовым соединениям, являющимся ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее 5-ЛО).

1,3-замещенные сульфонилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью // 2022963

Способ получения замещенных или незамещенных производных 3- тиофурана // 648100

Способ лечения мочеполового туберкулеза // 2702655

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиоурологии, и может быть использовано для лечения мочеполового туберкуклеза. Для этого вводят изониазид в дозе 600 мг и ПАСК в дозе 8000 мг внутривенно капельно два раза в неделю, рифампицин в дозе 600 мг вводят ректально в составе лечебного коктейля: новокаин 0,5% - 20 мл + димексид 2 мл + галидор 2 мл + пиридоксин 2 мл ежедневно.

Способ инактивации лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых штаммов mycobacterium tuberculosis в экспериментальных условиях in vitro // 2702646

Изобретение относится к микробиологии. Предложен способ инактивации лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis в экспериментальных условиях in vitro посредством фотодинамического воздействия.

Способ лечения туберкулеза мочевого пузыря // 2702607

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиоурологии, и может быть использовано для лечения туберкулеза мочевого пузыря. Для этого утром, сразу после завтрака, внутрь вводят пиразинамид и левофлоксацин.

Производные фенил формамидина, обладающие антимикобактериальной активностью // 2702224

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, вызванных микобактериальными инфекциями. Одним воплощением является соединение N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамид, характеризующееся следующей структурной формулой: Другими воплощениями являются применение указанного соединения для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания у субъекта, вызванного микобактериальной инфекцией, и применение указанного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией.

Способ этапной обработки деструктивных очагов при костно-суставном туберкулезе // 2701753

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиоортопедии, и может быть использовано для этапной обработки деструктивных очагов при костно-суставном туберкулезе.

Способ лечения туберкулезного аднексита и/или эндометрита // 2701518

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения туберкулезного аднексита и/или эндометрита. Для этого на фоне стандартной этиотропной противотуберкулезной терапии лимфотропно вводят суточную дозу изониазида 10 мг/кг, смешанную с 2500 ед.

5,5-гетероароматические противоинфекционные соединения // 2696278

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой СН или N; X2 представляет собой S; Z представляет собой -C(=O)NH-, -С(=O)O-; n равен от 0 до 1; R1 представляет собой (C1-С6)алкил, галоген или трифторметил; R2 представляет собой (С1-С6)алкил или трифторметил; R3 представляет собой С6арил, который может быть незамещенным или содержать заместитель, выбранный из группы, состоящей из: C1 алкокси, который может быть дополнительно замещен галогеном, галогена, окси-С6 арила, замещенного галогеном, С6 арила, замещенного галогеном, морфолинила, пирролидинила, и ди-С1-С6-алкиламино, при этом в случае, когда С6 арил замещен морфолинилом, он может содержать второй заместитель, представляющий собой галоген.

Гибридизация гетероолигомерных микобактериальных антигенов // 2695462

Изобретение относится к биотехнологии. Описан вектор экспрессии на основе поксвируса, который содержит молекулу(ы) нуклеиновой кислоты, кодирующую(ие) гибрид гетероолигомерных микобактериальных антигенов ESAT6 и CFP10 и предпочтительно гибрид, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления // 2694056

Группа изобретений относится к лечению туберкулеза. Пероральная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой в форме диспергируемой таблетки, которая распадается в жидкости перед приемом, включает гранулы, содержащие изониазид и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, который включает микрокристаллическую целлюлозу, крахмалгликолят натрия, повидон или их смеси; гранулы, содержащие рифапентин и по меньшей мере один внутригранулярный наполнитель, который включает микрокристаллическую целлюлозу, аскорбат натрия, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал или их смеси; и по меньшей мере один внегранулярный наполнитель, который включает аскорбат натрия.

Способ лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза // 2687743

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, в частности к лечению туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза.

Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью // 2702656

Изобретение относится к применению аддукта изоникотиновой и аскорбиновой кислот формулы C6H5NO2·C6H8O6 в качестве средства, обладающего апоптозиндуцирующей активностью.