Жидкая композиция, содержащая источник железа в неионной форме, и способы применения

Авторы патента:


Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, используемую для восполнения дефицитов железа и/или удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, в том числе у людей, содержащую источник железа в неионной форме и носитель, согласно изобретению она состоит из элементарного железа со средним размером частиц D50 в диапазоне от 7 до 10 микрометров в количестве от 0,1% до 15,0% мас./мас. и носителя, выбранного из глицерина, и/или растительного масла, и/или рыбьего жира, индивидуально или в смеси, в количестве от 85% до 99,9% мас./мас. Изобретение обеспечивает снижение вредного избытка неиспользуемых ионов, высокую биодоступность и минимизацию побочных эффектов. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к жидкой композиции, содержащей источник железа в неионной форме со строго определенным размером частиц, а также к способу применения композиции для восполнения дефицитов железа. Композиция может быть использована в виде фармацевтического препарата или диетической добавки.

Железо является одним из наиболее важных химических элементов, необходимых для нормального функционирования организма. Этот микроэлемент является основным компонентом гемоглобина, который переносит кислород. Он контролирует процесс надлежащего продуцирования красных кровяных клеток и гемоглобина, имеющего решающее значение для правильного транспорта кислорода в организме. Железо также играет важную роль в правильном функционировании иммунной системы, поддержании надлежащих когнитивных функций и в процессе деления клеток. Суточная потребность в железе зависит от возраста, пола и состояния здоровья. Потребности различаются для взрослых, детей, беременных женщин, кормящих женщин, а также особ после хирургического вмешательства, приводящего к большой потере крови. Принято считать, что средняя суточная потребность в железе составляет 10-20 мг, в соответствии с Директивой Еврокомиссии 2008/100/ЕС от 28 ноября 2008 г. Рекомендуемая суточная потребность (РСП) для железа составляет 14 мг. Нарушение баланса железа может приводить к многочисленным нежелательным изменениям в нормальном функционировании организма, наиболее важным из которых является анемия. Она является наиболее частым и наиболее глобально распространениям типом анемии, проявляющейся в слишком низком уровне гемоглобина и малом числе красных кровяных клеток.

Доступность железа из продуктов питания является относительно низкой и колеблется от незначительных количеств до 20% максимум. Поэтому, многие люди используют железосодержащие препараты, но - как показали научные исследования - его доступность в форме растворимых солей тоже невысока, и обычно не превышает 25%.

Из-за сложности достижения параметров, обеспечивающих доступность железа, этот элемент используется в медицине в различных химических формах, адаптированных к конкретным фармацевтическим формам и путям их введения. Наиболее популярные и наиболее часто используемые формы включают растворимые соли железа. Они включают как неорганические, так и органические соединения, такие как: сульфат(VI) железа(II), хлорид железа(III), дифосфат(V) железа(III), фумарат железа(II) или глюконат железа(II). Известны также препараты, содержащие элементарное железо. Форма и процентное содержание железа в растворимой соли определяют всасывание элемента, а также его последующую биологическую активность. Учитывая высокую молярную массу и низкое процентное содержание железа (10-36%) в его солях, и их ограниченную биодоступность, для получения желательного терапевтического эффекта необходимо применять высокие дозы солей железа, приводящие к увеличению побочных эффектов в желудочно-кишечной системе. Кроме того, применение высоких доз растворимых солей увеличивает риск отравления или передозировки железосодержащих препаратов, и такие случаи требуют вмешательства врача. Степень окисления железа, входящего в состав композиции растворимой соли, также имеет большое значение - ионы Fe3+ демонстрируют значительно более низкую биодоступность, чем ионы Fe2+ (механизм транспорта железа связан с переносчиком двухвалентных металлов (DMT)).

Некоторые из этих проблем решаются путем использования элементарного железа. Элементарное железо превращается в ионизированную форму не ранее, чем в пищеварительном тракте, под действием желудочного сока и содержащейся в нем хлористоводородной кислоты. Элементарное железо характеризуется высоким содержанием железа, превышающим 98%, и низкой молярной массой, что позволяет использовать минимальные дозы для удовлетворения суточной потребности в железе, по сравнению с дозами соли железа(II).

Известен широкий диапазон фармацевтических препаратов и диетических добавок, восполняющих дефициты железа или удовлетворяющих повышенную потребность в железе. Эти препараты имеют форму таблеток, шипучих таблеток, капсул и саше, а также жидкую форму, такую как сиропов или тонизирующих средств.

Схема восполнения дефицита железа должна иметь линейные характеристики, адаптированные к индивидуальным потребностям. Оптимальное решение представляет собой препарат, позволяющий осуществлять дозирование железа на килограмм веса тела. Препараты в форме таблеток, шипучих таблеток, капсул и саше характеризуются пороговой дозой, и они не предоставляют никаких возможностей индивидуальной корректировки применяемой дозы железа с помощью простого расчета. Продукты в форме сиропа или раствора для перорального введения такую возможность предоставляют; однако, их использование связано с окрашиванием зубов в темный цвет.В зависимости от используемого источника железа, может также наблюдаться эффект металлического привкуса во рту, создающий неприятное ощущение.

Известные препараты, содержащие элементарное железо, имеют форму таблеток или капсул. Также известны примеры жидких композиций, содержащих неионные источники железа в форме элементарного железа, основанных на использовании воды в качестве носителя. Такие композиции, с учетом окислительных свойств воды, требуют использования широкого спектра дополнительных веществ, консервантов и стабилизаторов, таких как: ЭДТА, трет-бутилгидрохинон (TBHQ), метилпарабен или пропилпарабен. Необходимость использования этих веществ и их количественные пределы содержания в медицинских или пищевых продуктах ограничивают или даже исключают использование такой композиции для восполнения дефицитов железа у детей и младенцев. Другая проблема заключается в том, что в результате окислительного действия воды может образовываться тройная смесь, содержащая железо в неизменной форме, а также ионы железа с разными степенями окисления (Fe2+, Fe3+), и соотношения этих трех форм в смеси неизвестны.

Также известен пример ветеринарной композиции для орального введения, содержащей элементарное железо, для детенышей млекопитающих, не являющихся человеком, раскрытый в патентной заявке № WO 2010/146155 А1. Эта заявка касается препарата, имеющего форму геля с высоким содержанием микронизированного элементарного железа, с маслом в качестве носителя. Содержание железа в препарате может изменяться от 5 до 30%, предпочтительно, от 10 до 25%, наиболее предпочтительно, 20%. Предпочтительный размер частиц элементарного железа был определен как находящийся в диапазоне 3-7 мкм.

Такой маленький размер частиц и, вследствие этого, высокая площадь поверхности активного вещества, приводит к увеличению скорости превращения элементарного железа в ионы Fe2+. Это приводит к достижению высокой концентрации железа в ионной форме в организме за короткий период времени. Эффект быстрого увеличения концентрации ионов дополнительно усиливается высоким содержанием железа в препарате. Высокое содержание элементарного железа в препарате, в сочетании с малым размером частиц, может показаться в высшей степени предпочтительным квалифицированному специалисту в данной области техники в контексте восполнения дефицитов железа. Более крупные частицы элементарного железа с меньшей площадью поверхности, имеющие более низкую скорость превращения в ионы Fe2+, могут поэтому выглядеть менее предпочтительными в процессе восполнения дефицитов железа, из-за более низкой концентрации, достигаемой в тот же самый момент времени. Однако, высокая концентрация ионов железа не равносильна его высокой доступности, поскольку последняя ограничена несколькими биохимическими процессами, протекающими в организме. Уровень железа в организме регулируется двенадцатиперстной кишкой, поскольку там находятся эпителиальные клетки, энтероциты, ответственные за всасывание железа из пищи. Наиболее известный механизм транспорта железа связан с DMT (переносчик двухвалентных металлов). Переносчик двухвалентных металлов (DMT1) транспортирует катионы железа и других металлов со степенью окисления (II) из просвета кишечника в энтероциты. На этой стадии необходимо присутствие вспомогательных белков, которые восстанавливают железо, присутствующее в пище. Только после этого железо, присутствующее в энтероцитах, транспортируется в кровеносные сосуды. Высокая концентрация ионов Fe2+, достигаемая через короткий период времени, благодаря использованию частиц с малым размером и большой площадью поверхности для реакции, связанная с биохимическими ограничениями процесса ассимиляции железа, приводит к образованию избытка ионов, не используемых организмом. Неиспользуемый избыток ионов, присутствующих в высокой концентрации, может приводить к ряду нарушений микробиологического равновесия бактериальной флоры в кишечнике организма. Многочисленные исследования, проводившиеся с использованием как животных, так и человеческих моделей, подтверждают аргументацию о влиянии добавок железа на иммунную систему. Как было показано в статье, озаглавленной Iron and Infection, EUGENE D. WEINBERG, MICROBIOLOGICAL REVIEWS, Mar. 1978, Vol. 42, No. L, p. 45-66, младенцы, получавшие нагрузку железом, превышающую поглощающую способность организма, демонстрируют заметно пониженный иммунитет к бактериальным инфекциям. Аналогичные зависимости были получены в исследованиях на мледенцах, в которых была статистически подтверждена взаимосвязь между избытком железа и частотой случаев сепсиса, индуцируемого грамотрицательными бактериями. Barry, D.M.J., and A.W. Reeve. 1977. Increased incidence of gram-negative neonatal sepsis with intramuscular iron administration. Pediatrica 10:908-912.

Было также безусловно доказано, что железо является фактором, ограничивающим рост и патологическую активность некоторых микроорганизмов, колонизирующих пищеварительную систему человека. Сопровождающуюся (Followed by) непрерывной конкуренцией за источник железа между кишечной системой транспорта железа и его использованием патогенными микроорганизмами. Как только избыток железа превышает ассимиляционную способность организма, железо используется этими микроорганизмами. Окислительно-восстановительный потенциал железа приводит к его переходу из (II) степени окисления в (III), что в свою очередь является движущей силой для многих патогенов, приводящей к окислительному стрессу, и как следствие - к повреждению структур ДНК, липидов и белков. Iron in Infection and Immunity, James E. Cassatl and Eric P. Skaar, Cell Host & Microbe 13, May 15, 2013 "2013 Elsevier Inc. Ученые сообщают, что природные иммунные механизмы жестко зависят от поддержания в среде низких запасов железа - в организме это обеспечивается специализированными структурами железосвязывающих белков, трансферрина и лактоферрина (The Critical Role of Iron in Some Clinical Infections, J.J. Bullen, C.G. Ward, H.J. Rogers, Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., August 1991, p.613-617). Когда железо становится доступным в количествах, превышающих возможности природных механизмов связывания железа (свободные ионы в количестве выше 10-18), механизмы нарушаются (Bullen, J.J, Rogers, H.J. and Griffiths, E. (1978) Role of iron in bacterial infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 80, 1-35).

По этим причинам, крайне важно, чтобы препараты железа характеризовались очень точным профилем высвобождения, наиболее предпочтительно, линейным профилем. Такой профиль должен создавать возможность достижения высокой биодоступности железа, обеспечивающей - в сочетании с достаточно длительным временем высвобождения - оптимальное всасывание организмом, и вследствие этого -снижение вредного избытка неиспользуемых ионов.

Настоящее изобретение решает проблему производства препарата, восполняющего дефициты железа или удовлетворяющего повышенную потребность в железе, без побочных эффектов, описанных выше, не создавая какого-либо риска отравления, и обеспечивающего возможность надлежащей дозировки.

Композиция в соответствии с изобретением имеет жидкую форму и состоит из элементарного железа со средним размером частиц в диапазоне от 7 до 10 микрометров в количестве от 0,1% до 15,0% мас./мас, и носителя, выбранного из: глицерина, растительного масла и/или рыбьего жира в количестве от 85% до 99,9% мас./мас, индивидуально или в смеси. Предпочтительно, элементарное железо имеет распределение частиц по размерам с характеристиками 7 мкм <D50<10 мкм, D90<15 мкм.

В качестве масла композиция предпочтительно содержит: триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, предпочтительно, с длиной цепи от С6 до С14, кукурузное масло, рапсовое масло, льняное масло, необработанное кокосовое масло, жир печени рыбы, жир печени трески или другие рыбьи жиры, оливковое масло или любые их смеси.

Наиболее предпочтительно, композиция содержит смесь триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи от С6 до С14, наиболее предпочтительно, цепи с длиной от С8 до СЮ составляют не менее 90% мас./мас. смеси.

Композиция в соответствии с изобретением может также быть обогащена дополнительными компонентами, играющими важную роль в функционировании системы кровообращения и гемопоэтических процессах, в которых железо играет ключевую роль. Дополнительные вещества и механизм их действия определяют степень пригодности в случае продуктов, предназначенных для детей и младенцев и для беременных женщин или женщин, планирующих беременность. Компоненты, которые могут обогащать композицию, включают: смесь токоферолов (витамин Е) и/или α-токоферол, органические соединения из группы ретиноидов (витамин А) и/или ретинол, группу химических соединений, являющихся производными 2-метил-1,4-нафтохинона (витамин K), двумя наиболее важными производными которого являются витамин K1 (называемый фитоменадионом, фитонадионом, филлохиноном (filoquinone)) и витамин K2 (менахинон-6, фарнохинон), группу жирорастворимых стероидных органических соединений, известных как витамины D, двумя наиболее важными из которых являются: эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3), витамин С (аскорбиновая кислота) и витамины группы В, в частности, В6, В9 и/или его восстановленные стабилизированные тетрагидрофолаты, например, L-5-MTHF, L-5-метилтетрагидрофолат, и В12. Витамин С способствует всасыванию железа и также играет важную роль в активации фолиевой кислоты (витамин В9) и в процессе клеточного дыхания, а также стимулирует вызревание красных кровяных клеток. Фолиевая кислота играет важную роль в гемопоэзе и взаимодействует с витамином В12 в регулировании образования и созревании красных кровяных клеток. Витамин В12 участвует в превращении фолиевой кислоты в биологически активный тетрагидрофолат, а его надлежащие уровни предупреждают такие болезни, как злокачественная анемия. Витамин В6 участвует в процессе образования гемоглобина и также повышает иммунитет организма.

Композиция в соответствии с изобретением также может быть обогащена веществами из группы природных органических каротеноидов, такими как: лютеин и/или ликопен, и/или зеаксантин, который, помимо сильных антиокислительных и нейрозащитных свойств, влияет на биодоступность железа и устраняет так называемый "кофейный эффект", имеющий очень большое значение для взрослых с дефицитом железа или повышенной потребностью в железе, которые потребляют большие количества кофе.

Композиция в соответствии с изобретением может быть также обогащена компонентами из группы пробиотических бактерий: Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus, непатогенной чистой культурой дрожжей Saccharomyces boulardii, или веществами из группы полисахаридов с пребиотическими свойствами: арабиногалактан, инулин. Эти вещества благоприятно влияют на функцию иммунной системы, оказывая влияние на лимфоциты, или они проявляют сильную пребиотическую активность, способствуя росту полезной кишечной микрофлоры, являющейся природным барьером для колонизации кишечника вредными микроорганизмами. Эти компоненты могут быть полезными в случае применения препарата для пациентов, сильно подверженных патогенным расстройствам кишечной микрофлоры: лицам с ослабленной или нарушенной иммунной системой, и недоношенным детям, особенно, получающим лечение эритропоэтином.

Композиция в соответствии с изобретением содержит дополнительные активные компоненты в количестве от 0,001 до 10% мас./мас, в ззависимости от типа компонента.

Изобретение также включает применение вышеуказанной композиции для производства препарата для восполнения дефицитов железа и/или для удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, включая людей. Благодаря своим уникальным свойствам, композиция предназначена, в частности, для введения, при проведении лечения и профилактики, младенцам, детям, беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.

Композицию в соответствии с изобретением готовят путем смешения сначала элементарного железа с первой частью носителя в количестве от 5 до 30% мас./мас. и затем прибавления другой части носителя, энергичного перемешивания для образования суспензии. Дополнительные активные компоненты добавляют к суспензии на последней стадии перемешивания. Процесс перемешивания и упаковки композиция предпочтительно проводят в защитной атмосфере инертного газа, такого как азот, аргон, гелий.

Носитель композиции в соответствии с изобретением может быть смешан в любом соотношении с другим носителем, рекомендуемым для использования в продуктах, предназначенных для детей и младенцев, таким как: глицерин, кукурузное масло, оливковое масло, обработанное оливковое масло, обычно с целью улучшения свойств продукта: растворимости обогащающих масло- и жиро-нерастворимых компонентов, или для приведения к вкусовым предпочтениям индивидуальных реципиентов, а также для улучшения вкуса. Одновременно, носитель может не иметь окислительного характера, что может вызывать неконтролируемую диспропорцию между железом в атомной форме и железом в форме ионов с разными степенями окисления (Fe2+, Fe3+). Использование такого носителя будет приводить к ухудшению биодоступности железа вследствие присутствия ионизированной формы.

Композиция в соответствии с изобретением снижает вероятность увеличения концентрации неиспользуемых ионов железа. Это свойство вызвано увеличенным периодом превращения (prolonged rate of conversion) элементарного железа в ионы железа при участии кислот желудочного сока, ято является следствием применения элементарного железа с размером частиц, указанным выше.

Вышеуказанное свойство было подтверждено исследованиями in vitro скорости растворения элементарного железа в 0,1 М хлористоводородной кислоте, проведенными авторами изобретения. Было использовано элементарное железо с определенными характеристиками размера частиц, при сравнении по медианному размеру частиц: 8,5 мкм, 9,5 мкм и, для сравнения, 5,2 мкм (из диапазона значений, раскрытого в патентной заявке № WO 2010/146155 А1). Для железа с медианным размером частиц 5,2 мкм, максимальное поглощение достигалось уже через 15 минут. Для медианного значения, равного 8,5 мкм, максимальное поглощение достигалось через 20 минут, и для 9,5 мкм - через 60 мин, причем в последнем случае была получена линейная зависимость высвобождения железа на протяжении периода времени до 45 мин.

По существу, чем мельче частицы железа, тем быстрее протекает реакция его растворения в хлористоводородной кислоте. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что существует очень узкий диапазон размеров частиц, в котором этот процесс переходит от экспоненциальной к линейной зависимости, и затем приближается к характеристикам (реакции) нулевого порядка. Эта граница находится в диапазоне размеров частиц между 7 и 9,5 микрометров.

Характеристики растворения частиц железа в 0,1 М хлористоводородной кислоте транслируются в характеристики высвобождения железа из фармацевтических препаратов, содержащих частицы определенного размера. Препарат, приготовленный в соответствии с описанием патентной заявки № WO 2010/146155 А1 в форме геля на основе масла СЦТ (масло, содержащее триглицериды со средней длиной цепи) и частиц размером 5,2 микрометров (медианный D50) демонстрирует тенденцию к экспоненциальному высвобождению ионов железа. С другой стороны, использование частиц с размером 8,5 микрометров в препарате на основе масла СЦТ приводит к линейной кинетике, и максимальную концентрацию получают за время, соответствующее прохождению через желудок. Вследствие этого, фармацевтический препарат, приготовленный на основе частиц в диапазоне размеров, заданном в соответствии с изобретением, в сочетании с дозой, определяемой как наибольшая возможная для ассимиляции, представляет собой препарат с очень эффективной доступностью и минимизированными побочными эффектами, связанными с введением в организм железа в количестве, превышающем ассимилирующую способность, когда избыток ионов железа, образующийся в кишечнике, может промотировать рост нефизиологической бактериальной флоры.

Влияние пониженной концентрации неиспользуемых ионов железа на патогенные бактерии в условиях, имитирующих тонкую кишку, было показано в других in vitro исследованиях, проведенных авторами изобретения. Исследования были проведены с использованием следующих штаммов: Е. coli АТСС 25922, Klebsiella pneumoniae ВАА-1705, Enterococcus faecalis АТСС 2912, и Staphylococcus aureus с механизмом MRSA АТСС-ВАА-36. Выбранные штаммы представляют флору пищеварительного тракта человека и особенно важны для новорожденных и младенцев, поскольку эти штаммы являются основной причиной сепсиса. В качестве источника железа использовали препарат, являющийся предметом изобретения (образец А), и препарат, раскрытый в патентной заявке № WO 2010/146155 А1 (образец В). Оба источника железа использовали в одинаковом количестве 300 мкл. В ходе исследования наблюдались значительные различия как в количестве высвобождаемого железа, так и железа, используемого исследуемыми штаммами за одинаковое время инкубации для обоих образцов. После периода инкубации 24 ч были получены следующие результаты: потребление железа возрастало в 3 раза для стандартного штамма S. aureus, потребление железа возрастало в 13 раз для стандартного штамма Е. faecalis, потребление железа возрастало в 187 раз для стандартного штамма Е. coli АТСС25922, и (наблюдались) незначительные различия (ок. 1 раза) в потреблении железа стандартным штаммом К. pneumoniae из образца В по сравнению с образцом А.

В случае препарата, являющегося предметом изобретения (образец А), 35,6 мг/л высвобождалось в водную фазу за 48 ч, в то время как для препарата, описанного в патентной заявке № WO 2010/146155 А1 (образец В), эта концентрация составляет 132,1 мг/л. В результате пересчета было показано, что при концентрации железа, равной 0,026 мг/мл, наблюдается 1 log рост популяции Е. coli АТСС 25922, и в обоих исследованных образцах, число микроорганизмов возрастает в аналогичной степени через 48 ч. Однако, вследствие значительных различий в концентрациях высвобождаемого железа и железа, абсорбируемого микроорганизмами, следует ожидать уменьшенного роста популяции патогенных бактерий в случае препарата, являющегося предметом изобретения, в условиях in vivo. Результаты in vitro исследований четко показывают наличие зависимости между размером частиц элементарного железа и скоростью высвобождения ионов, а также способностью бактерий к увеличенному поглощению в случае повышенной концентрации неиспользуемых ионов железа. Как показывают численные данные, поглощающая способность, и потому способность популяции патогенных бактерий к росту, значительно ограничена в случае композиции по изобретению со строго определенным размером частиц элементарного железа.

Благодаря указанным свойствам и возможности использования низких доз, препарат в соответствии с изобретением, содержащий элементарное железо со строго определенным размером частиц, характеризуется исчезающе малой токсичностью, и проявления и интенсивность побочных эффектов снижаются до минимума. В исследованиях с использованием животных моделей было подтверждено, что элементарное железо является в 30-150 раз менее токсичным по сравнению с растворимыми солями железа. Возможность снижения дозы такого железа до минимума приводит к тому, что, несмотря на факт участия желудочного сока в превращении элементарного железа в его ионную форму, расстройств регулировки желудочного сока, играющего ключевую роль в процессах питания, не возникает.

Жидкая форма композиции в соответствии с изобретением дает возможность выбирать дозу препарата индивидуально, путем простого расчета количества препарата на один килограмм веса тела. Такой продукт полностью устраняет недостатки пороговой дозы, характерные для твердых композиций, и недостатки, связанные с риском передозировки, которая может приводить к отравлению или интенсификации побочных эффектов, или к получению дозы, недостаточной для удовлетворения повышенной потребности в железе.

Применение элементарного железа с узким диапазоном размеров частиц, определенным в соответствии с изобретением, приводит к очень высокой биодоступности в организме человека и снижает эффект высокой концентрации неиспользуемых ионов железа. Этот факт, в сочетании с медленным всасыванием из пищеварительного тракта, приводит к тому, что элементарное железо высвобождается постепенно и линейно. В результате, токсичность и интенсивность побочных эффектов снижаются и, одновременно, время, необходимое для ассимиляции требуемого количества ионов, увеличивается, так же как и период времени, доступный для медицинского вмешательства, в случае случайной передозировки препарата.

Носители композиции в соответствии с изобретением характеризуются полным отсутствием реакционной способности по отношению к источнику железа, и они не обладают окислительными свойствами. Благодаря этому, как железо, так и носитель стабильно сохраняют свои физико-химические свойства при взаимодействии. Таким образом, устраняется необходимость не только в воде как носителе, но и в использовании любых веществ, консервирующих и стабилизирующих композицию. Кроме того, часть указанных масел, в частности, масло СЦТ, проявляют антибактериальные и противогрибковые свойства благодаря своей специфической химической структуре, дополнительно повышая высокую стабильность композиции. Следует подчеркнуть, что применение смеси масел со средней длиной цепи в качестве носителя, в частности, комплекса масел из группы СЦТ (смесь триглицеридов со средней длиной цепи), оказывает дополнительное благоприятное воздействие на организм, с учетом положительного воздействия самого носителя. Кроме того, композиция в соответствии с изобретением обеспечивает нейтральный вкус и аромат.

Предпочтительный профиль высвобождения железа из препарата в соответствии с изобретением позволяет определять оптимальное количественное соотношение активного компонента к носителю в принимаемой внутрь дозе готового продукта. Безопасность применения и органолептические свойства носителя (вкус, аромат, цвет) играют важную роль, особенно в случае продуктов, используемых в педиатрии. Количество используемого носителя по сравнению с активным компонентом также не является незначительным в случае препаратов для детей и младенцев, а также для беременных женщин и женщин, планирующих беременность.

Строго определенный размер используемых частиц элементарного железа также позволяет минимизировать риск, связанный с индуцированием патологической активности бактериальных штаммов, присутствующих в физиологической флоре кишечника, вследствие выделения экзогенного железа в количествах, превышающих ассимиляционную способность организма.

Комбинация компонентов композиции в соответствии с изобретением решает проблемы, существовавшие до настоящего времени, являющиеся общей чертой всех железосодержащих препаратов, благодаря тому, что комбинация обладает следующими свойствами:

- возможность линейного непрерывного дозирования, регулируемого в соответствии с потребностями индивидуального пациента;

- простое определение дозы;

- высокая биодоступность железа;

- устранение необходимости использования дополнительных стабилизаторов или консервантов;

- стабильность во времени;

- устранение риска образования ионизированной формы с трудно определяемой степенью окисления;

- устранение необходимости использования модифицированных рецептур для улучшения биодоступности и защиты организма от высоких доз железа;

- значительное снижение интенсивности побочных эффектов;

- снижение риска случайной или преднамеренной передозировки препарата;

- устранение металлического привкуса во рту;

- устранение окрашивания зубов, характерного для жидких продуктов с ионами железа;

- отсутствие неблагоприятных свойств, характерных для препарата в форме геля: сложное и трудоемкое восстановление гомогенности препарата после седиментации частиц железа, неудобство применения дозы, связанное с высокой вязкостью препарата и склонностью геля прилипать к слизистой оболочке пищевода и начальных секций пищеварительной системы.

Эти характеристики делают композицию в соответствии с изобретением уникальным и технологически передовым, современным препаратом, восполняющим дефициты железа или удовлетворяющим повышенную потребность в железе в организме человека. Благодаря отсутствию стабилизаторов и консервантов, препарат в соответствии с изобретением может быть использован для детей и младенцев, а также беременных женщин. Композиция также пригодна для устранения так называемого "кофейного эффекта" у лиц, выпивающих большие количества этого напитка.

Предмет изобретения описан более подробно в следующих примерах.

Пример 1

Композицию, состоящую из: элементарного железа со средней степенью дисперсности D50=8,5 микрометров, в количестве 2,958 г, и смеси С6-С14 триглицеридов со средней длиной цепей, известной как масло СЦТ, в количестве 95,600 г, готовят следующим образом.

Общее взвешенное количество железа прибавляют в емкость, содержащую 5% от общего количества масла. Содержимое энергично перемешивают при дозировании, со скоростью по меньшей мере 50 об/мин, и порошок прибавляют порциями во избежание возможной агломерации материала. Перемешивание продолжают в течение 15 минут после (завершения) дозирования порошка. К полученной суспензии прибавляют остаток масла и перемешивают в течение 30 минут со скоростью по меньшей мере 50 об/мин. Перемешивание продолжают на всем протяжении процесса, и весь процесс проводят при комнатной температуре.

Пример 2

Композицию, состоящую из: элементарного железа со средней степенью дисперсности D50=8,5 микрометров в количестве 15,915 г и масла СЦТ в количестве 85,600 г, готовят следующим образом.

Общее взвешенное количество железа прибавляют в емкость с общим количеством масла. Содержимое энергично перемешивают при дозировании, со скоростью по меньшей мере 50 об/мин, и порошок прибавляют порциями во избежание возможной агломерации материала. После (завершения) дозирования порошка, смесь перемешивают в течение еще 25 минут. Процесс смешения проводят при комнатной температуре.

Пример 3

Композицию, состоящую из: элементарного железа со средней степенью дисперсности D50=8,5 микрометров в количестве 2,958 г, токоферола в количестве 0,050 г и глицерина в количестве 95,600 г, готовят следующим образом.

Токоферол прибавляют в емкость, содержащую 5% от общего количества глицерина, и затем прибавляют общее взвешенное количество железа. Содержимое энергично перемешивают при дозировании, со скоростью по меньшей мере 50 об/мин, и порошок прибавляют порциями во избежание возможной агломерации материала. Перемешивание продолжают в течение 20 минут после (завершения) дозирования порошка. Прибавляют к полученной суспензии остаток глицерина и энергично перемешивают в течение не менее 30 минут со скоростью по меньшей мере 50 об/мин. Процесс проводят при комнатной температуре.

Пример 4

Композицию, состоящую из: элементарного железа со средней степенью дисперсности D50=8,5 микрометров в количестве 2,958 г, токоферола в количестве 0,050 г, масла СЦТ в количестве 60,000 г, оливкового масла в количестве 35,500 г, витамина В12 (0,1% раствор в глицерине) в количестве 0,100 г, готовят следующим образом.

Токоферол прибавляют в емкость, содержащую 5% от общего количества (масла) СЦТ, и затем прибавляют общее взвешенное количество железа. Содержимое энергично перемешивают при дозировании, со скоростью по меньшей мере 50 об/мин, и порошок прибавляют порциями во избежание возможной агломерации материала. Перемешивание продолжают в течение 15 минут после (завершения) дозирования порошка. Затем прибавляют взвешенное количество оливкового масла, и содержимое емкости перемешивают в течение еще 15 минут. Прибавляют к полученной суспензии остаток масла СЦТ и энергично перемешивают в течение не менее 30 минут со скоростью по меньшей мере 50 об/мин. Весь процесс проводят при комнатной температуре.

Пример 5

Были проведены исследования in vitro скорости реакции растворения элементарного железа в 0,1 М хлористоводородной кислоте. Концентрацию ионов железа в образцах определяют спектрофотометрическим способом путем измерения поглощения на длине волны 511 нм по сравнению с окрашенным индикатором - фенантролином (в соответствии с литературными данными, это значение соответствует максимальному поглощению комплекса железо(II)-фенантролин).

В этих исследованиях использовали элементарное железо (карбонил железа - порошок) с медианными размерами частиц: 5,2 мкм (образец А), 9,5 мкм (образец В) и 8,5 мкм (образец С). Характеристики дисперсности частиц железа приведены в Таблице 1.

Взвешивают 10,5 мг каждого образца (А, В, С). Прибавляют к каждой из навесок 5 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты при 37°С, до концентрации 2,1 мг/мл (кислоту предварительно термостатируют на ультразвуковой бане). Образцы содержат в ультразвуковом моечном агрегате (ultrasonic washer) при 37°С на протяжении всего периода измерений, и 10 мкл образца в виде суспензии отбирают через заданное время. Перед отбором, образец встряхивают для обеспечения однородной концентрации во всем объеме, и затем железо выделяют из раствора с помощью неодимового магнита для удаления неионизированных частиц железа, которые могли бы продолжать участвовать в реакции во время измерений поглощения и искажать результаты. Измерения проводили до достижения постоянной концентрации ионов железа(II) - плато на кривой зависимости концентрации ионов железа(II) в образце от времени. Порции исследуемого раствора (по 10 мкл каждая), содержащие ионы железа(II) в хлористоводородной кислоте переносили в ячейки, содержащие раствор следующего состава, приведенного в Таблице 2.

Спектр поглощения регистрировали немедленно после прибавления порции раствора, содержащего ионы железа(II), в ячейку, содержащую другие реагенты. Спектры регистрировали в диапазоне от 360 нм до 700 нм, при разрешающей способности 1 нм, с помощью спектрофотометра для УФ-видимой области спектра Perkin Elmer Lambda 650 UV-Vis. Для длины волны 511 нм наблюдалось максимальное поглощение - в соответствии с литературными данными, это соответствует поглощению комплекса железо(II)-фенантролин. Измерения поглощения проводят при максимуме, соответствующем длине волны 511 нм. Полученные значения поглощения использовали для расчетов концентрации ионов железа(II) в образце на основании экспериментальной кривой и с учетом степени разбавления (условия проведения измерений выбирали таким образом, чтобы все полученные значения поглощения находились на линейном участке калибровочной кривой). Строили график зависимости изменений концентрации ионов железа(II) в образце от времени.

Железо выделялось наиболее быстро из образца А - максимум поглощения был получен уже через 15 минут. Образец С растворялся относительно медленнее, чем образец А - максимальное поглощение было достигнуто через 20 мин. Для образца В была получена линейная зависимость высвобождения железа от времени на протяжении периода до 45 мин. Максимальное поглощение было достигнуто через 60 мин.

Результаты представлены на графиках: Фиг. 1 и Фиг. 2 показывают зависимость поглощения исследуемых образцов А, В и С от времени при концентрации 2,1 мг/мл. Фиг. 2 показывает детальное сравнение образцов А, В и С для концентрации 2,1 мг/мл для точной иллюстрации сущности изобретения.

Как видно из Фиг. 1 и Фиг. 2, частицы железа в диапазоне размеров 5-8,5 микрометров (рассчитываемых как медианное значение D50) демонстрируют экспоненциальный характер реакции, в то время как небольшое увеличение размера частиц за пределы порогового значения, равного 8,5 микрометров (в исследованиях - медианное значение 9,5 микрометров) уже вызывает переход этой зависимости к линейной форме и демонстрирует дальнейшую тенденцию к поведению в соответствии с кинетикой нулевого порядка.

Пример 6

Затем были проведены исследования фармацевтических препаратов, разработанных на основе частиц железа А и С, с использованием этого же аналитического метода. Препарат на основе частиц образца А был составлен в соответствии с описанием, раскрытым в патентной заявке № WO 2010/146155 А1, в то время как препарат на основе частиц образца С был приготовлен в соответствии с описанием данного изобретения.

Перед взятием навески препарата С, проводят гомогенизацию образца - встряхивают в течение 5 мин в гомогенизаторе (амплитуда = 70%, цикл = 0,5) для получения однородной смеси. Навеску препарата суспензии железа в масле (карбонил железа в СЦТ, 1,52%, D50=8,5 мкм) весом 668,7 мг растворяют в 0,1 М хлористоводородной кислоте до концентрации 2,1 мг/мл. Проводят серию измерений, как описано в Примере 5. Была получена "линейная" зависимость концентрации ионов железа(II) от времени реакции в период 5-45 мин для маскимума при 511 нм (R2=0,999).

Перед взятием навески препарата А, проводят гомогенизацию образца - встряхивают в течение 5 мин в гомогенизаторе (амплитуда = 70%, цикл = 0,5) для получения однородной смеси. Навеску препарата суспензии железа в масле (элементарное железо, 25%, D50=5,2 мкм) весом 42 мг растворяют в 0,1 М хлористоводородной кислоте до концентрации 2,1 мг/мл. Проводят серию измерений, как описано в Примере 5.

Сравнение композиций приведено в Таблице 3, и Фиг. 3 показывает сравнение зависимости скорости высвобождения ионов железа из фармацевтических препаратов на основе элементарного железа от времени.

Фармацевтические препараты, приготовленные с использованием частиц, исследованных в Примере 5, подтверждают (выявленные) тенденции характеристик высвобождения. Препарат А, в форме геля на основе масла СЦТ и частиц с размером 5,2 микрометров (медианный D50), проявляет тенденцию к экспоненциальному высвобождению ионов железа. Препарат С, содержащий частицы железа с размером 8,5 микрометров, приводит к линейной кинетике, и максимальная концентрация достигается за время, соответствующее прохождению через желудок.

Пример 6

In vitro исследования, демонстрирующие различия в количествах высвобождаемого железа и железа, поглощаемого патогенными штаммами, проводят с использованием минимальной среды М9, не содержащей ионов железа (ion ions), или TSB (триптиказо-соевого бульона). Стандартные штаммы Е. coli, Klebsiella pneumoniae выращивали в минимальной среде М9 при 37°С+/-1°С в течение 24 ч. Стандартные штаммы Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus с механизмом MRSA (метициллин-резистентный золотистый стафилококк) выращивали в среде TSB (триптиказо-соевого бульона) при 37°С+/-1°С в течение 24 ч. После этого времени, культуру стандартного штамма центрифугировали (2000 об/мин, 10 мин), супернатант декантировали и осадок бактериальных клеток, оставшийся на дне, смывали 10 мл соответствующей среды, М9 или TSB, и затем снова центрифугировали. Процедуру повторяли дважды. После промывания клеточного осадка прибавляли 10 мл соответствующей среды, М9 или TSB, и тщательно перемешивали в вихревом смесителе. Полученную таким образом чистую культуру инокулировали на среду колумбийского агара (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus) или агара МакКонки (McConkey) (Е. coli, Klebsiella pneumoniae) для определения исходного числа колониеобразующих единиц (КОЕ/мл) (методом 10-кратных разбавлений), и затем они были использованы для дальнейших тестов. Полученную таким образом культуру разбавляли до суспензии с плотностью 102/103 КОЕ/мл в соответствующей среде (TSB или М9). Помещали 300 мкл суспензии в пробирку Ependorff, и прибавляли 300 мкл соответствующего образца А или В. Для каждого штамма готовили таким образом 2 пробирки Ependorff для образца А и 2 пробирки Ependorff для образца В (первая - для измерения концентрации железа, вторая - для измерений КОЕ/мл и оптической плотности (OD)). Таким же образом готовили 2 контрольных образца без культур: путем прибавления 300 мкл образца А или В к 300 мкл среды М9. Все вышеуказанные (образцы) инкубировали при 37°С+/-1°С, затем проводили измерения в моменты времени: 30 мин, 8 ч, 24 ч, 48 ч, используя только водную фазу. Водную фазу центрифугировали целиком, и клеточный осадок (для исследований количества железа, абсорбируемого клетками) и остаток супернатанта использовали для испытаний по отдельности. Для высвобождения железа из клеточного осадка, последний инкубировали при 60°С в течение 3 ч и затем измельчали с помощью стеклянных бусин. Масс-спектрометрию с индуктивно связанной плазмой (ICP-MS) с помощью спектрометра ELAN 6100 (Perkin Elmer, USA) использовали для измерения уровня ионов железа. Затем, образцы (осадок и супернатант) минерализовали прибавлением 1,2 мл сверхчистой азотной(V) кислоты, после чего отбирали 100 мкл и разбавляли до 5 мл дистиллированной водой. Для этих же моментов времени измеряли также оптическую плотность (OD), и количественный (анализ) культуры проводили методом серийных разбавлений, и одновременно также проводили (измерения) положительного контроля для индивидуальных штаммов. Полученные результаты определения концентраций высвобождаемого железа для образцов А и В приведены в Таблице 4 и на Фиг. 4. Концентрации железа, поглощенного патогенными бактериями, приведены в Таблицах 5, 6.

1. Жидкая композиция, используемая для восполнения дефицитов железа и/или

удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, в том числе у людей, содержащая источник железа в неионной форме и носитель, отличающаяся тем, что она состоит из элементарного железа со средним размером частиц D50 в диапазоне от 7 до 10 микрометров в количестве от 0,1% до 15,0% мас./мас. и носителя, выбранного из глицерина, и/или растительного масла, и/или рыбьего жира, индивидуально или в смеси, в количестве от 85% до 99,9% мас./мас.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что элементарное железо имеет распределение частиц по размерам со следующими характеристиками: 7 мкм < D50 < 10мкм, D90 < 15 мкм.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит в качестве масла:

триглицериды жирных кислот с длиной цепи от С6 до С14, глицерин, кукурузное масло, рапсовое масло, льняное масло, необработанное кокосовое масло, жир печени рыбы, жир печени трески или другие рыбьи жиры, оливковое масло, или любые их смеси.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что содержит смесь триглицеридов жирных кислот с длиной цепи от С6 до С14, в которой цепи C8-C10 составляют по меньшей мере 90% мас./мас.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один активный компонент, выбранный из группы, включающей: смесь токоферолов, α-токоферол, органические соединения из группы ретиноидов, ретинол, производные 2-метил-1,4-нафтохинона, витамины D, природные органические каротеноиды, витамин C, витамины группы B.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит компоненты из группы: пробиотических бактерий, непатогенной чистой культуры дрожжей, полисахаридов с пребиотическими свойствами.

7. Композиция по п. 5 или 6, отличающаяся тем, что дополнительный активный компонент, содержащийся в композиции, присутствует в количестве от 0,001 до 10% мас./мас.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество, содержащееся в композиции, присутствует в количестве от 1% до 10% мас./мас.

10. Использование композиции по пп. 1-9 для производства препарата для восполнения дефицитов железа и/или для удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, включая людей.

11. Использование по п. 10, отличающееся тем, что композиция предназначена для введения, при проведении лечения и профилактики, младенцам, детям, беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.



 

Похожие патенты:
Группа изобретений относится к фармации и медицине. Предложено применение композиции в получении жидкого продукта для профилактики или лечения индивидуума, имеющего нарушенные уровни в плазме одного или нескольких полярных липидов: фосфатидилхолина (РС) PC aa C36:6, PC aa C38:0, PC aa C38:6, PC aa C40:6, PC ae C40:6 и ряда других, причём указанная композиция включает по меньшей мере один витамин группы В, выбранный из витамина B6, витамина B12 и витамина B9 (варианты).

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает комбинированную фармацевтическую композицию для лечения хронической венозной недостаточности, выполненную в лекарственной форме геля для наружного применения, содержащую комбинацию активных веществ в виде диосмина и троксерутина, а также вспомогательных веществ из числа гелеобразователей, антимикробных консервантов, пенетраторов, растворителей, нейтрализаторов гелеобразователя и регуляторов pH, компонентов масляной фазы, эмульгаторов и корригентов запаха, удобную для применения и стабильную при длительном хранении.

Изобретение относится к новому гетероциклическому соединению формулы (I). Соединение обладает активностью в отношении рецептора хемокина СХС типа 4 (CXCR4) и может быть использовано для лечения заболевания, выбранного из повреждения почки, ишемической болезни, рака и инфаркта миокарда.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для приготовления медикамента для лечения индуцированной химиотерапией нейтропенией и/или тромбоцитопенией у человека, страдающего раком.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для получения лекарственной формы пентоксифиллина пролонгированного действия.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения или профилактики опосредованного комплементом заболевания и/или расстройства, включающего введение субъекту, который имеет полиморфизм C5 комплемента и нуждающемуся в таком введении, терапевтически или профилактически эффективного количества средства, которое ингибирует классический путь комплемента, альтернативный путь комплемента и лектиновый путь комплемента, где средство представляет собой: (a) белок, содержащий или состоящий из аминокислот 19-168 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, или является функциональным эквивалентом такого белка; (b) белок, содержащий или состоящий из аминокислот 1-168 аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, или является функциональным эквивалентом такого белка; или (c) молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую белок, указанный в (a) или (b); и где полиморфизм C5 комплемента снижает эффективность экулизумаба.

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии и фармакологии, и предназначено для повышения устойчивости эритроцитов к гемолизу, индуцированному этанолом.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, гематологии и онкологии. Предложено применение активатора протеинкиназы А (РКА) в качестве гемопротекторного средства, эффективного при введении in vivo в отношении эритро- и грануломоноцитопоэза.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетированному лекарственному средству для лечения синдрома повышенной вязкости крови. Таблетированное лекарственное средство для лечения синдрома повышенной вязкости крови, включающее густой экстракт надземной части манжетки обыкновенной (Alchemilla vulgaris L.s.l.), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 40% этанолом, и вспомогательные вещества: лактозу, глюкозу, 5% водный раствор метилцеллюлозы, стеарат кальция, при этом средство дополнительно содержит густой экстракт надземной части донника белого (Melilotus albus), полученный методом многоступенчатого противоточного экстрагирования 70% этанолом, в количестве, равном содержанию экстракта манжетки обыкновенной, а также дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к медицине, в частности к радионуклидной диагностике злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Способ включает внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально.
Изобретение относится к области хирургии, в частности к кардиохирургии. Представлен способ комбинированной защиты миокарда при операциях на сердце у новорожденных и детей грудного возраста путем этапного введения в коронарное русло кардиоплегических растворов.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, гинекологии и лучевой диагностике, и может быть использовано для визуализации «сторожевых» лимфатических узлов (СЛУ) при эндометриоидной аденокарциноме.

Изобретение относится к медицине, а именно к ангиологии, и может быть использовано для прижизненной оценки анатомо-физиологических особенностей поверхностных лимфатических сосудов нижних конечностей в норме и при хронической венозной недостаточности.
Заявленное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой состав с фиксированной комбинацией доз, содержащий в качестве активных ингредиентов только ибупрофен, дротаверин или их фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Группа изобретений относится к медицине Предложено: применение соединения гексагидродибензо[а,g]хинолизина формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии предстательной железы; применение того же соединения в качестве ингибитора для лечения доброкачественной гиперплазии простаты, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы уретры, для антагонизма на вызванное норэпифрином сокращение гладкой мышцы предстательной железы, для получения ингибитора, селективно связывающегося с α1А-адренэргическим рецептором; нетерапевтический способ in vitro ингибирования α1А-адренэргического рецептора; способ лечения и/или предупреждения доброкачественной гиперплазии простаты; фармацевтическая композиция того же назначения и способ получения фармацевтической композиции.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лучевой диагностике, и может быть использовано для оценки изменений клеточной перфузии головного мозга. Способ оценки изменений клеточной перфузии головного мозга включает проведение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга, построение графиков накопления радиофармпрепарата по срезам головного мозга и анализ перфузии мозговой ткани.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантации органов, и может быть использовано для определения артериального кровоснабжения органа после ортотопической трансплантации печени.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для повышения работоспособности организма. Средство для повышения работоспособности организма млекопитающего, которое содержит первый компонент, представляющий собой лиофилизированный порошок на основе α-циклодекстрина, который получен следующим образом: на первом этапе насыщают α-циклодекстрин ксеноном в водном растворе при температуре от 0 до 35°C, на втором этапе проводят обезвоживание α-циклодекстрина, насыщенного ксеноном, при температуре от 0 до -70°C; второй компонент, представляющий собой жидкое пищевое масло; при соотношении первого компонента и второго компонента от 1 к 6 до 1 к 7, соответственно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где A представляет собой структуру, представленную следующей формулой [2], где R11 и R12 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкил; кольцо Е представляет собой пиррол, фуран, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, триазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин или пиразин; R31 и R32 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкокси или моно-C1-6 алкиламино, и W представляет собой одинарную связь, формулу -NH-, формулу -О- или формулу -CONH-, и Y представляет собой атом водорода или любую структуру из следующих формул [3'], где Z1, Z3, L2, L2', L2" и L2'" имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения; каждый A', A" и A'" представляет собой структуру, идентичную структуре, представленной A.

Изобретение относится к животноводству и представляет собой способ получения комплексного препарата для профилактики нарушений обмена веществ, повышения резистентности организма и лечения актинобациллеза у крупного рогатого скота, включающий использование растворимых в воде неорганических солей металлов в виде сульфатов меди, кобальта, марганца и хлорида цинка с натриевой солью жирной кислоты, йода и растворителя, отличающийся тем, что дополнительно используют сульфат хрома, в качестве растворителя - растительное масло и используют водный раствор натрия стеарата, который при температуре +20°C смешивают с растворимыми в воде неорганическими солями металлов в виде сульфатов меди, кобальта, марганца, хрома и хлорида цинка, затем из образовавшегося осадка удаляют воду и растворяют его в растительном масле при температуре 90-95°С, после остывания полученного масляного раствора в нем растворяют тонко измельченный кристаллический йод при следующем соотношении компонентов, мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию, используемую для восполнения дефицитов железа иили удовлетворения повышенной потребности в железе у млекопитающих, в том числе у людей, содержащую источник железа в неионной форме и носитель, согласно изобретению она состоит из элементарного железа со средним размером частиц D50 в диапазоне от 7 до 10 микрометров в количестве от 0,1 до 15,0 мас.мас. и носителя, выбранного из глицерина, иили растительного масла, иили рыбьего жира, индивидуально или в смеси, в количестве от 85 до 99,9 мас.мас. Изобретение обеспечивает снижение вредного избытка неиспользуемых ионов, высокую биодоступность и минимизацию побочных эффектов. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 6 пр.

Наверх