3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онам общей формулы

, где Ar=Ph (а), 4-CH3C6H4 (б). Также описывается способ их получения, осуществляемый путем взаимодействия соответствующих 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы как в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, так и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

 

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к структуре, анальгетической активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса пирролилхиноксалинов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известен способ синтеза структурных аналогов заявленных соединений -N-(2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)-2-фенилпиррол-1-ил)бензамида, являющихся продуктами взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с гидразидами бензойных кислот («Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы LXXIV.* рециклизация 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов под действием гидразидов бензойных кислот, кристаллическая и молекулярная структура N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-4H-хиноксалин-2-ил)-2-фенилпиррол-1-ил]бензамида», Машевская И.В., Мокрушин И.Г., Куслина Л.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2011, 47, №3, 424-427), образующихся по следующей схеме:

1, Ar=Ph (а), п-МеС6Н4 (б), п-ClC6H4 (в), п-NO2C6H4 (г); 2, R1=R2=Н (a); R1=ОН, R2==Н (б); R1=Н, R2=NO2 (в); 3, Ar=Ph, R1=R2=Н (а); Ar=Ph, R1=ОН, R2=Н (б), Ar==Ph, R1=H, R2=NO2 (в); Ar=п-MeC6H4, R1=OH, R2=H (г); Ar=п-ClC6H4, R1=R2=H (д); Ar=п-ClC6H4, R1=OH, R2=H (e); Ar=п-NO2C6H4, R1=R2=H (ж).

К недостаткам данного способа относится невозможность получить 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-оны, обладающие анальгетической активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онов и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

4,5, Ar = Ph (а), 4-СН3С6Н4 (б).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-(1H)-онов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(2,4-Дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-он (5а).

К раствору 1,5 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 10 мл безводного диоксана добавляли 1,5 ммоль о-фенилендиамина, растворенного в 5 мл безводного диоксана, перемешивали 1 мин, отгоняли растворитель, затирали этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 86%, т.пл. 173-175°С.Соединение (5а) C20H17N3O5.

Найдено, %: С С 63.34; Н 4.51; N 11.07

Вычислено, %: С 63.32; Н 4.52; N 11.08.

Соединение (5а) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде узкого пика при 3375 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3159 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1709 см-1, ароильной карбонильной группы при 1671 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1615 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (5а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.86-2.93 м.д. (м, 1Н), 3.11-3.17 (м, 1Н), 3.28-3.35 (м, 1Н), 3.38-3.45 (м, 1Н) соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.55 м.д., синглет протона спиртовой группы С2'ОН при 6.55 м.д., синглет протона группы N1H хиноксалинильного фрагмента при 13.18 м.д. и синглет протона енольной группы С4'ОН при 14.28 м.д.

Пример 2. 3-(2,4-Дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-(4-метилфенил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3 -ил)хиноксалин-2(1H)-он(5б).

К раствору 1,7 ммоль 8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4б) в 10 мл безводного диоксана добавляли 1,7 ммоль о-фенилендиамина, растворенного в 5 мл безводного диоксана, перемешивали 1 мин, отгоняли растворитель, затирали этилацетатом, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 227-229°С.Соединение (5б)C21H19N3O5.

Найдено, %: С 64.11; Н 4.88; N 10.68.

Вычислено, %: С 64.12; Н 4.87; N 10.68.

Соединение (5б) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (5б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН и енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3150 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1708 см-1, ароильной карбонильной группы при 1672 см-1 и кетонной карбонильной группы при 1615 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (5б), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метильной группы при 2.24 м.д., группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.85-2.92 м.д. (м, 1Н), 3.11-3.19 (м, 1Н), 3.27-3.34 (м, 1Н), 3.37-3.45 (м, 1Н) соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.56 м.д., синглет протона спиртовой группы С2'ОН при 6.49 м.д., синглет протона группы N1H хиноксалинильного фрагмента при 13.17 м.д. и синглет протона енольной группы С4'ОН при 14.25 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (5а и 5б) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (5а и 5б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (5а и 5б) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны (5а, 5б) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны общей формулы

Ar = Ph(a), 4-СН3С6Н4(б),

обладающие анальгетической активностью.

2. Способ получения 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-онов по п. 1, отличающийся тем, что 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионы подвергают взаимодействию с о-фенилендиамином в среде растворителя по следующей схеме:

где Ar = Ph (а), 4-СН3С6Н4 (б),

с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют безводный диоксан.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, выбранному из указанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Также раскрываются фармацевтическая композиция для ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ ингибирования активности BTK или ее мутанта, способ лечения опосредованного BTK расстройства, способ лечения волчанки и применение указанных соединений для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения опосредованного BTK расстройства.

Настоящее изобретение относится к новому имидазольному производному, обладающему ингибирующей C-Jun N-терминальную киназу (JNK) активностью и его применению. Новое имидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль согласно настоящему изобретению обладает превосходной ингибирующей C-Jun N-терминальную киназу (JNK) активностью и, таким образом, предполагается, что более фундаментальный подход и направленное лечение будет возможно при предотвращении или лечении дегенеративных заболеваний нервной системы мозга.

Изобретение относится к новому производному 4-замещенного-2-(N-(5-замещенного-аллиламида)фенил)-амино)пиримидина, представленному формулой (I). Соединения обладают свойствами ингибитора EGFR мутантного типа, в частности мутанта EGFR-T790M, и могут найти применение для лечения заболевания, связанного с клеточной пролиферацией, опосредованного активностью мутанта EGFR-T790M.

Изобретение относится к новому производному хиназолинона формулы (I), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится к индолин-2-оновым и 1,3-дигидро-пирроло[3,2-с]пиридин-2-оновым производным общей формулы I, где Ar1 представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; Ar2 представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О; R1 представляет собой водород, С1-7-алкил, галоген или С1-7-алкокси; R2 представляет собой водород или С1-7-алкил; R3 представляет собой водород, С1-7-алкил, С1-7-алкил, замещенный гидрокси, циклоалкил, оксетан-3-ил, пиридинил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, где кольца возможно замещены С1-7-алкилом, или представляет собой -(СН2)3-S(O)2-циклопропил; X представляет собой СН; n представляет собой 1 или 2; а также его фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для лечения некоторых расстройств центральной нервной системы (ЦНС), которые представляют собой симптомы шизофрении, злоупотребление лекарственными средствами, алкогольную и лекарственную зависимость, обсессивно-компульсивные расстройства, когнитивное нарушение, биполярные расстройства, расстройства настроения, глубокую депрессию, терапевтически резистентную депрессию, тревожные расстройства, аутизм, болезнь Паркинсона, хроническую боль, пограничное расстройство личности, нарушения сна, синдром хронической усталости, тугоподвижность, противовоспалительные эффекты при артрите и нарушения равновесия.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I Y представляет собой N или C-CN; Z представляет собой N или CH; X представляет собой N или CR3; при условии, что по меньшей мере одно из Y, Z или X представляет собой N; R1 представляет собой C3-7 циклоалкил или 4-6-членный гетероциклический фрагмент, при этом гетероциклический фрагмент содержит 1 атом, выбранный из азота, и при этом гетероциклический фрагмент имеет 0-3 заместителей, независимо выбранных из -C1-3 алкила и -OH, при условии, что присутствует не более одного заместителя -OH; или NH(C3-4 циклоалкил); R2 представляет собой -(L)m-SO2RS, -L-(CH2)nCO2H, -L-(CH2)nC(O)RC, L-(CH2)nCONHSO2RS или -L-(CH2)n-тетразол-5-ил; m равно 1; n равно 0 или 1; RS представляет собой -C1-3 алкил; L представляет собой CH2; RC представляет собой -C1-4 алкилокси; R3 представляет собой H, галоген, -CN, -C1-3 алкил, -OC1-3 алкил или -C3-4 циклоалкил; и R4 представляет собой -C1-3 алкил, замещенный 2-3 атомами галогена.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где значения R1-R5, X, Q и n представлены в формуле изобретения, которые относятся к модуляторам функций белков, обеспечивающим восстановление гомеостаза белков, включая активность цитокинов, Aiolos и/или Ikaros и межклеточную адгезию.

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные пирролидинона, которые являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут быть использованы для лечения опухолевых новообразований.

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Группа изобретений касается фармации и медицины. Предложены: композиция для внутривенного введения в форме разовой дозы для обеспечения облегчения боли и/или воспаления, включающая а) от 125 мг до 175 мг ибупрофена в комбинации с от 475 мг до 525 мг парацетамола; или б) от 275 мг до 325 мг ибупрофена в комбинации с от 975 мг до 1025 мг парацетамола, и способ облегчения боли, включающий её введение.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве модуляторов CXCR3 рецептора.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству антибактериальному на основе экстракта мха сфагнума. Средство, обладающее антибактериальным действием, представляет собой экстракт мха сфагнума, полученный экстракцией мха сфагнума бензиловым спиртом по Босину в трех перколяторах при настаивании сырья в каждом перколяторе в течение 12 ч.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта босвеллии в оболочке из каппа-каррагинана.

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения анафилаксии у нуждающегося в этом пациента. Для этого указанному пациенту вводят эффективное количество комбинации левоцетиризина и монтелукаста.

Изобретение относится к карбоксамидным производным изоксазолинового ряда общей формулы 1, обладающим свойствами, позволяющими ему дезактивировать рецепторы PAR-2 (рецепторы, активируемых протеазами), а также к способу дезактивации рецептора PAR-2, а также к активному компоненту формулы 1, обладающему противовоспалительным действием.

Изобретение относится к кристаллической форме I (3aR,5s,6aS)-N-(3-метокси-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5-(метил(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-формамида бисульфата, отличающейся тем, что кристалл имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, полученную с использованием излучения Cu-Kα и характеризующуюся углами 2θ и межплоскостными расстояниями, как показано на Фиг.

Данное изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается разработки и получения лекарственных средств, включающих DHMEQ или его аналоги, которые могут быть использованы для лечения и/или профилактики онкологических, аутоиммунных или воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лечения острого послеродового эндометрита у коров, включающий парентеральное введение иммунокоррегирующего средства в сочетании с миотропными и этиотропными препаратами, отличающийся тем, что в качестве иммунокоррегирующего средства используют бычьи рекомбинантные альфа- и гамма-интерфероны внутримышечно в 1, 2 и 3 дни с интервалом 24 часа в дозе по 5,0 мл каждого, в качестве миотропного препарата используют утеротон внутримышечно в 1-4 дни в дозе 10 мл/животное с 24-часовым интервалом, а в качестве этиотропного препарата используют ниокситил внутриматочно в дозе 10-15 мл/100 кг массы тела с 48-часовым интервалом.

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к 3--5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2-онам общей формулы , где ArPh, 4-CH3C6H4. Также описывается способ их получения, осуществляемый путем взаимодействия соответствующих 8-ароил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с о-фенилендиамином в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы как в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, так и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Наверх