Режим дозирования для лечения острых обострений воспалительных состояний

Авторы патента:

ФАРРЕЛЛ Колм (GB)

ПАРКИН Жаклин (GB)

КЛАРК Сирил (GB)

ОРФОРД Колин (GB)

ДЕ БУК Штефан (CH)

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/415 - 1,2-диазолы

Владельцы патента RU 2709509:

МЕРЕО БАЙОФАРМА 1 ЛИМИТЕД (GB)

Настоящее изобретение относится к новому режиму дозирования для введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, а именно при лечении острых обострений воспалительного заболевания. 8 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 4 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому режиму дозирования для введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, а именно, при лечении острых обострений воспалительных состояний.

Предпосылки создания изобретения

Большое число цитокинов участвует в воспалительной реакции, включая интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, IL-8 и TNF-α. Повышенная выработка цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α, вовлечена в широкий спектр заболеваний, включая, среди прочих, воспалительные заболевания кишечника, астму, ревматоидный артрит, псориаз, васкулит, рассеянный склероз, эндотоксиновый шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера и застойную сердечную недостаточность.

Как показано на пациентах-людях, белковые антагонисты цитокинов эффективны при лечении хронических воспалительных заболеваний. В международной патентной заявке WO 005/009973 описаны различные соединения на основе пиразола и имидазола или их фармацевтически приемлемые производные, которые обладают ингибирующей активностью в отношении цитокинов. В данной заявке описано, что такие соединения могут быть использованы при лечении состояний, связанных с киназами p38, особенно киназами p38α и β, включая астму, аллергии и респираторный дистресс-синдром у взрослых. В WO 005/009973 описан 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, в качестве одного из таких новых ингибиторов киназы p38, основанных на пиразоле, и описаны способы его получения. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид имеет следующую химическую структуру:

Острые обострения воспалительных заболеваний связаны с повышенной смертностью и нарушением качества жизни.

К удивлению, было обнаружено, что режимы дозирования по настоящему изобретению являются особенно эффективными при лечении острых обострений воспалительных заболеваний.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, заключающегося во введении указанному пациенту от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием. Указанные дозы вводят в течение периода не длиннее, чем 10 последующих дней.

Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для облегчения симптомов острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, заключающегося во введении указанному пациенту от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В третьем аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного пациентом-человеком, заключающегося во введении указанному пациенту от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В четвертом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, страдающего воспалительным заболеванием, включающий введение указанному пациенту-человеку от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В пятом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ облегчения симптомов острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

В шестом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного пациентом-человеком, страдающим воспалительным заболеванием, включающий введение от трех до пяти отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное, в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

В седьмом аспекте настоящее изобретение также предоставляет набор, содержащий от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, и инструкции для лечения пациента-человека, страдающего острыми обострениями воспалительного заболевания, причем указанные инструкции включают рекомендации по раздельному введению указанных доз в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

В восьмом аспекте настоящее изобретение также предоставляет набор, содержащий от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, и инструкции для лечения пациента-человека, страдающего острыми обострениями воспалительного заболевания, причем указанные инструкции включают рекомендации по раздельному введению указанных доз в течение минимального периода в пять дней и максимального периода в десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления любые из способов, композиций или наборов, описанных выше, включают введение трех отдельных доз в течение периода от пяти до семи дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Предпочтительно, дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5.

В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления любые из способов, композиций или наборов, описанных выше, включают введение четырех отдельных доз в течение периода от семи до десяти дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Предпочтительно, дозирование осуществляют в дни 1, 4, 7 и 10.

В другом предпочтительном варианте осуществления любые из способов, композиций или наборов, описанных выше, включают введение пяти отдельных доз в течение периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы. Известно, что каждое обострение является острой воспалительной реакцией, которая в тяжелых случаях приводит к разрушению тканей и более тяжелому и продолжительному воспалению. Это может быть фатальным. Именно, для таких конкретных пациентов введение, осуществляемое в течение максимального периода 10 дней, может быть особенно полезным, и дозирование максимум пятью дозами в течение 10 дней является особенно полезным. Это также может быть полезным для пациентов, у которых имеются сопутствующие состояния (например, при ХОБЛ с острым обострением астмы или наличии сопутствующей инфекции), что влияет на тяжесть острого обострения, подвергаемого лечению.

В особенно предпочтительном варианте осуществления любые из композиций, способов или наборов, описанных выше, используются при лечении или сокращении острых обострений астмы. Предпочтительно, при лечении астмы вводят три дозы, и дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5.

Краткое описание фигур

ФИГ.1: PK профиль для 75/37,5/37,5 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.2: PK профиль для 75/18/18 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.3: PK профиль для 37,5/37,5/37,5 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

ФИГ.4: PK профиль для 37,5/18/18 мг режима дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенного как BCT197) в дни 1/3/5 (верхняя левая панель) и в дни 1/4/7 (нижняя левая панель). Правые панели представляют собой данные log преобразования.

Подробное описание изобретения

У пациентов, которые имеют воспалительные заболевания, могут возникнуть острые обострения, т.е. внезапное и серьезное ухудшение их состояния здоровья, требующее госпитализации и медицинской помощи для возвращения пациента в стабильное состояние. Врачи обычно лечат пациентов, испытывающих острое обострение, при помощи пероральных стероидов (например, преднизолона), иммунодепрессивных препаратов и/или антибиотиков и/или кислорода, если состояние влияет на дыхательные пути, но положительные клинические результаты, особенно для стероидов, являются незначительными. В среднем пациенту понадобится провести несколько дней или даже недель в больнице, чтобы восстановить предыдущее стабильное состояние болезни. Иногда восстановление не является полным. Некоторые острые обострения оказываются фатальными.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительно, имеющиеся вводимые дозы, предпочтительно, единичные дозы, должны вводиться в течение периода от 7 до 10 дней, и должен присутствовать, по меньшей мере, один день между каждым введением. Предпочтительно, введение дозы осуществляют в течение минимум 7 дней и максимум 10 дней. Предпочтительно, введение дозы осуществляют ежедневно. Предпочтительно, каждое отдельное дозирование имеет, по меньшей мере, 36-часовой период между каждым введением, предпочтительно, по меньшей мере, 42-часовой период между каждым введением.

Предпочтительный график введения включает день 1, день 3, день 7; день 1, день 4, день 6; день 1, день 4, день 7; день 1, день 5, день 7; день 1, день 3, день 5, день 7; день 1, день 3, день 5, день 7, день 9; день 1, день 3, день 6, день 8; день 1, день 3, день 7, день 10; день 1, день 3, день 5, день 7, день 10; день 1, день 4, день 7, день 9; день 1, день 4, день 6, день 8, день 10; или день 1, день 5, день 7, день 9.

Наиболее предпочтительно, дозирование осуществляют в дни 1, 3 и 5, или, по меньшей мере, в дни 1, 4 и 7, более предпочтительно, в дни 1, 3 и 5. На фиг.1-8 показаны профили для 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, даваемого в дни 1, 3 и 5 и дни 1, 4 и 7, соответственно.

Каждая из трех доз предназначена для парентеральной, пероральной или легочной доставки. Предпочтительно, пероральные дозированные формы включают пероральные жидкости, суспензии, эликсиры или твердые дозированные формы, такие как таблетки, капсулы и подъязычные таблетки. Предпочтительно, каждая из пероральных доз находится в одной и той же физической форме, т.е. в твердой пероральной дозированной форме, жидкой пероральной дозированной форме, в форме инъекции или сухого порошка для ингаляции (DPI). Инъекционное или парентеральное дозирование включает подкожную, внутримышечную и внутривенную инъекцию. Как будет понятно специалисту в данной области, в случае серьезных острых обострений, пациент может быть не в состоянии принять твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, подъязычные таблетки и тому подобное, и поэтому первое введение может быть проведено в виде перорального раствора, пероральной суспензии, парентеральным или DPI введением, и последующие введения могут предоставляться либо при помощи того же самого средства доставки или альтернативного средства доставки, такого как таблетка или капсула или подъязычная таблетка, когда пациент будет способен принимать эти лекарственные формы. Предпочтительно, каждая из доз режима трехдозового введения подходит для пероральной или легочной доставки. Более предпочтительно, каждая из доз режима трехдозового введения подходит для пероральной доставки. Даже более предпочтительно, каждая из доз представляет собой твердую дозированную форму. Наиболее предпочтительно, каждая из доз представляет собой капсулу или таблетку.

Термин жидкая пероральная дозированная форма предназначен для обозначения введения состава в форме раствора или суспензии. Легочную доставку обычно осуществляют посредством порошковой ингаляции или ингаляции раствора. Специалисту в данной области известен процесс и эксципиенты, которые используются для предоставления легочной доставки. Вещество лекарственного средства может быть микронизировано.

Предпочтительно, лечение прекращается после введения трех доз пациенту в течение периода от 5 до 10 дней. Предпочтительно, существует разрыв, по меньшей мере, на 2 недели перед вторым или последующим режимом дозирования по настоящему изобретению, предпочтительно, по меньшей мере, на 4 недели, предпочтительно, по меньшей мере, на 3 месяца, наиболее предпочтительно, до тех пор, пока не будет иметь место дальнейшее обострение воспалительного заболевания.

В одном из вариантов осуществления облегчение симптомов включает снижение частоты обострений. Режим дозирования согласно настоящему изобретению обнаружил особую эффективность при продлении времени между обострениями воспалительных заболеваний. Режим дозирования согласно настоящему изобретению обнаружил особую эффективность при продлении времени между острыми обострениями воспалительных заболеваний. Настоящие авторы показали, что при лечении согласно настоящему изобретению более быстро достигаются базовые уровни маркеров воспаления и затем увеличивается продолжительность времени до следующего обострения, ведя к улучшению здоровья пациента.

В особо предпочтительном варианте осуществления согласно любому из числа аспектов настоящего изобретения, количество дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного уменьшают в течение, по меньшей мере, начального курса трех отдельных введений. Его можно обозначить как убывающий режим дозирования. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления начальная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на 20% больше, чем любая из последующих доз, предпочтительно, по меньшей мере, на 30% больше, более предпочтительно, на 40% больше, наиболее предпочтительно, от 50% до 100% больше, чем последующие дозы. Третья доза может быть меньше, чем вторая доза. Предпочтительно, вторая и последующие дозы являются примерно одинаковыми по массе. Таким образом, предпочтительно, соотношение первой дозы к любой из последующих (т.е. ко второй, третьей, четвертой или пятой) доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 1:0,8-1:0,2, предпочтительно, 1:0,6-1:0,4.

Терапевтически эффективная пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного при пероральном введении, предпочтительно, составляет диапазон 10 мг-75 мг, предпочтительно, 20 мг-75 мг, предпочтительно, 35 мг-75 мг, например, около 18, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70 или 75 мг.

Предпочтительно, каждая из доз находится в одной и той же физической форме. Предпочтительно, каждую из доз вводят одним и тем же путем.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, вторая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-60 мг, предпочтительно, 10 мг-50 мг, предпочтительно, 20 мг-40 мг. Наиболее предпочтительно, вторая пероральная доза составляет 40 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, третья пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-60 мг, предпочтительно, 10 мг-50 мг, предпочтительно, 20 мг-40 мг. Наиболее предпочтительно, третья пероральная доза составляет 40 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, любая доза, вводимая после третьей дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, находится в диапазоне 5 мг-60 мг, предпочтительно, 10 мг-50 мг, предпочтительно, 20 мг-40 мг. Наиболее предпочтительно, четвертая и/или пятая пероральная доза составляет 40 мг.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 40 мг-75 мг, вторая доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 20 мг-40 мг, и третья доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 20 мг-40 мг, при условии, что первая доза больше, чем вторая или третья доза. Предпочтительно, данный вариант осуществления используется для лечения острых обострений воспалительных заболеваний. Более предпочтительно, первая пероральная доза составляет 50 мг-75 мг, последующие вторая и третья дозы составляют 30-60 мг, наиболее предпочтительно, вторая и третья дозы составляют около 40 мг. Наиболее предпочтительно, вторая и третья дозы являются одинаковыми.

При введении всех доз, четвертая и/или пятая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, вводимая перорально, находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг. наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, четвертая и пятая дозы являются одинаковыми.

В одном из вариантов осуществления первая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 75 мг, вторая пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг, и третья пероральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг. Наиболее предпочтительно, данный вариант осуществления используется для лечения острых обострений астмы.

Режим дозирования, особенно нисходящий режим дозирования, согласно любому из числа аспектов настоящего изобретения, обеспечивает фармакокинетический профиль (pk) для 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, при котором доза достигает среднего значения C_max примерно от 1,0 до примерно 9,0 мкМ, предпочтительно, примерно от 2,0 до примерно 6,0 мкМ. Далее, >99% ингибирование фермента, предпочтительно, достигается в течение больше, чем за 3 дня после введения первой дозы, предпочтительно, больше, чем за 5 дней после первого дозирования.

При парентеральном введении терапевтически эффективная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, предпочтительно, находится в диапазоне 15 мг-60 мг, предпочтительно, 18 мг-50 мг, например, около 18, 20, 25, 30, 35, 40. При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, первая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 30-60 мг, предпочтительно, 30 мг-50 мг, предпочтительно, 35 мг-45 мг, наиболее предпочтительно, 40 мг. Наиболее предпочтительно, данный вариант осуществления используется для лечения острых обострений астмы.

При нисходящем режиме дозирования, приведенном выше, предпочтительно, вторая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, третья парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, вторая и третья дозы являются одинаковыми. При введении всех доз, четвертая и/или пятая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного, вводимая парентерально, находится в диапазоне 5 мг-40 мг, предпочтительно, 5 мг-30 мг, более предпочтительно, 10 мг-30 мг, наиболее предпочтительно, 20 мг. Предпочтительно, четвертая и пятая дозы являются одинаковыми. Наиболее предпочтительно, данный вариант осуществления используется для лечения острых обострений астмы.

Как описано выше, в зависимости от состояния пациента специалисту в данной области будет понятно, что вторая или третья доза может быть предоставлена другим путем, таким как пероральная дозированная форма или DPI, если пациент не в состоянии переносить такие формы. В предпочтительном варианте осуществления, пациентам вводят парентеральные дозы, если они не в состоянии переносить пероральные препараты.

Обострения конкретных заболеваний, которые могут рассматриваться в соответствии с любым из аспектов настоящего изобретения, включают, но без ограничения, острый панкреатит, астму, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит и болезнь Крона. Предпочтительно, данное заболевание выбрано из астмы, воспалительных заболеваний кишечника и язвенного колита, более предпочтительно, из их обострений. Астма является особенно предпочтительной болезнью-мишенью.

Предпочтительно, первая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 40 мг, вторая парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 20 мг, и третья парентеральная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного составляет примерно 20 мг.

Согласно варианту осуществления набора по настоящему изобретению, отдельные дозированные формы могут содержаться в одной или более упаковках, которые при необходимости помечены с указанием порядка применения данной дозированной формы, по которому она должна приниматься. Например, упаковка или упаковки могут быть помечены как ʺДоза 1ʺ, ʺДоза 2ʺ и ʺДоза 3ʺ. Альтернативно, дозы могут быть помечены как ʺДень 1ʺ, ʺДень 3ʺ, ʺДень 7ʺ, или тому подобное.

Предпочтительно, каждая доза в композиции, способе или наборе настоящего изобретения представляет собой медицинский препарат немедленного высвобождения. Композиция, способ или набор настоящего изобретения могут включать большую первую дозу, которая представляет собой медицинский препарат немедленного высвобождения, для того, чтобы быстро увеличивать уровни в крови 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его производного, за которой следуют последующие дозы, все из которых представляют собой препараты с менее сильным немедленным высвобождением.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция представлена в виде сухого порошка для самостоятельного введения пациентом. Предпочтительно, ее вводят при помощи сухого порошкового ингалятора.

В следующем варианте осуществления пациент не получал 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или его фармацевтически приемлемого производного до начала лечения отдельными дозами.

В одном из вариантов осуществления режим дозирования настоящего изобретения может быть использован сам по себе или может быть использован в комбинации со стандартным лечебным курсом (SoC), который обычно включает, но не ограничивается ими, применение стероидов, противовоспалительных средств, иммунодепрессантов, β2-адренергических агонистов и/или мускариновых антагонистов. Антибиотики могут вводиться дополнительно, если пациент имеет инфекции.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция находится в форме сухого порошка. В данном варианте осуществления дозы, предпочтительно, вводят из сухого порошкового ингалятора.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция находится в твердой пероральной дозированной форме, предпочтительно, в виде таблетки или капсулы.

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению также могут быть сформулированы общепринятым способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Такие фармацевтические композиции могут быть получены по методикам, которые сами по себе известны, например, при помощи обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или процессами лиофилизации. Правильность формулирования зависит от выбираемого пути введения.

Когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде твердой пероральной дозированной формы, она, предпочтительно, представляет собой капсулу или таблетку, предпочтительно, капсулу. В результате предпочтительным является, чтобы она также могла содержать в капсульной или таблеточной форме по настоящему изобретению следующее:

Наполнители и регулирующие степень сыпучести агенты, предпочтительно, в количестве от 5 до 60% по массе, в пересчете на массу капсулы. Наполнителями могут считаться, например, крахмал, целлюлоза, лактоза, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат магния или оксид магния. Предпочтительно, используют 5-50% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Регулирующими степень сыпучести агентами могут считаться, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, полигликоли, крахмалы, целлюлозы, тальк, тальк силиконизированный, арахинат кальция или стеарат кальция, цетиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт, стеариновая кислота, лауриловая кислота. Регулирующие степень сыпучести агенты, которые не служат также в качестве наполнителя, предпочтительно, используются в количестве 0,5-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Дезинтегранты: используют, например, альгинаты, крахмалы (кукурузный крахмал), пектины, карбоксиметилцеллюлозу, порливинилполипирролидон, ультраамилопектин, бетоин. Предпочтительно, используют 1-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Противоадгезивные агенты: используют, например, гликоли, тальк, тальк силиконизированный, тальк стеаринизированный, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту. Предпочтительно, используют 0,1-10% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Связующие агенты: используют, например, желатин, простые эфиры целлюлозы, амилозные пектины, целлюлозу, декстрозу, полигликоли, трагакант. Предпочтительно, используют 0,1-80% по массе, в пересчете на массу капсулы или таблетки.

Таблетки, а также капсулы могут быть предоставлены с покрытием известным способом. Это дает возможность использования водорастворимых, набухаемых, не растворимых в воде или желудочном соке стойких покрытий, которые могут быть применены к таблеткам или капсулам из водных дисперсий или растворов, а также из растворов или дисперсий в органических растворителях, таких как, например, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, постой эфир, дихлорметан или метанол.

В одном из вариантов осуществления композиции, когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде сухого порошка, она дополнительно содержит контролирующий силу агент.

Контролирующий силу агент представляет собой агент, который снижает сцепление между тонкодисперсными частицами в ходе формулирования порошка, способствуя деагломерации после распределения порошка из сухого порошкового ингалятора.

Подходящие контролирующие силу агенты описаны в WO 96/23485 и WO 2005/105043, и они обычно состоят из физиологически приемлемого материала, несмотря на тот факт, что данный материал не всегда может достигать легких.

Контролирующий силу агент может включать стеарат металла или его производное, например, стеарилфумарат натрия или стеариллактилат натрия. Предпочтительно, он включает стеарат металла. Например, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия или стеарат лития. В одном из особых вариантов осуществления, которые могут быть приведены, добавка материала включает или состоит из стеарата магния.

Контролирующий силу агент может включать или состоит из одного или более поверхностно активных веществ, в частности веществ, которые являются поверхностно активными в твердом состоянии, могут растворяться или диспергироваться в воде, например, как лецитин, в частности, соевый лецитин, или по существу не растворимы в воде, например, как жирные кислоты в твердом состоянии, такие как олеиновая кислота, лауриловая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота или их производные (такие как эфиры или соли), например, глицеролбегенат. Конкретными примерами таких веществ являются фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины и другие примеры природных и синтетических легких поверхностно активных веществ; лауриловая кислота и ее соли, например, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Dynsan 118 и Cutina HR; и в целом сложные эфиры сахаров. Альтернативно, контролирующим силу агентом может быть холестерин.

Другие возможные контролирующие силу агенты включают бензоат натрия, гидрогенизированные масла, которые являются твердыми при комнатной температуре, тальк, диоксид титана, диоксид титана, диоксид кремния и крахмал. Также полезными в качестве контролирующих силу агентов являются пленкообразующие агенты, жирные кислоты и их производные, а также липиды и липидо-подобные вещества.

В одном из вариантов осуществления композиции, когда композиция настоящего изобретения сформулирована в виде сухого порошка, она дополнительно включает носитель. В следующем варианте осуществления носитель включает лактозу, такую как моногидрат лактозы.

Пероральные жидкие лекарственные препараты настоящего изобретения могут присутствовать в форме пероральных растворов или суспензий. При введении в жидкой форме, может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, петролеум, масла животного или растительного происхождения, такие как арахисовое масло, минеральное масло, соевое масло или кунжутное масло, или синтетические масла. Жидкая форма фармацевтической композиции может дополнительно содержать раствор физиологического раствора, декстрозы или другой раствор сахаридов, или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. При введении в жидкой форме фармацевтическая композиция содержит примерно от 0,5 до 90% по массе 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и предпочтительно, примерно от 1-50% 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

При введении 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида внутривенной или подкожной инъекцией, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид будет находиться в форме парентерально приемлемого водного раствора. Получение такого парентерально приемлемого раствора, имеющего надлежащее значение pH, изотоничность, стабильность и тому подобное, известно специалистам в данной области. Предпочтительная фармацевтическая композиция для внутривенных или подкожных инъекций должна содержать, в дополнение к 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамиду или его фармацевтически приемлемому производному, изотонический носитель, такой как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстроза для инъекций, декстроза и хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера с лактатом для инъекций или другой носитель, как известно в данной области. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать стабилизаторы, консерванты, буферы, антиоксиданты или другие добавки, известные специалистам в данной области. Для инъекций, агенты настоящего изобретения могут быть сформулированы в водные растворы, предпочтительно, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или забуференный физиологической раствор.

Для чресслизистого введения, при формулировании используют пенетранты, подходящие для проникновения через барьер. Такие пенетранты, как правило, известны в данной области.

Лекарственные композиции настоящего изобретения могут включать 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид или его фармацевтически приемлемое производное в качестве единственного фармацевтически активного средства. Альтернативно, лекарственные композиции могут включать одно или более дополнительных активных средств. Данные дополнительные активные средства могут включать, например:

1) стероидные лекарственные средства (вводимые внутривенно и ректально (например, клизмы), а также орально и ингаляцией), такие как, например, алкометазон, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флуоцинолон, флуометолон, флутиказон, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат, гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, нандролона деканоат, неомицина сульфат, римексолон, метилпреднизолон и преднизолон;

2) антибиотики и антибактериальные средства, такие как, например, метронидазол, сульфадиазин, триклозан, неомицин, амоксициллин, амфотерицин, клиндамицин, акларубицин, дактиномицин, нистатин, мупироцин и хлоргексидин;

3) системно активные лекарственные средства, такие как, например, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, апоморфин и никотин;

4) антигистаминные препараты, такие как, например, азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цититизин, циннаризин, дезлоратадин, лоратадин, гидроксизин, димедрол, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразин и терфенадин;

5) противовоспалительные средства, такие как, например, пироксикам, бензидамин, диклофенак натрия, напроксен, кетопрофен, ибупрофен, аспирин, гепариноид, некдокромил, кромогликат натрия, фузафунгин и йодоксамид, сульфасалазин месаламин, 6-меркаптопурин, дапсон, гидроксихлорохин, ингибиторы циклооксигеназы;

6) антимускариновые/антихолинергические средства, такие как, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, оксибутинин, орфенадина гидрохлорид, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропий, тропикамид, троспий, ипратропия бромид, GSK573719 и окситроприя бромид;

7) бронходилататоры, такие как сальбутамол, фенотерол, формотерол, индакатерол, вилантерол и салметерол;

8) симпатомиметические лекарственные средства, такие как адреналин, норадреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допексамин, фенилэфрин, изопреналин, допамин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин;

9) опиаты для устранения боли, такие как, например, бупренорфин, декстроморамид, диаморфин, кодеина фосфат, декстропропоксифен, дигидрокодеин, пантопон, фолкодеин, лоперамид, фентанил, метадон, морфин, оксикодон, феназоцин, петидин и их комбинации с противорвотными средствами;

10) анальгетики и лекарственные средства для лечения мигрени, такие как клонидин, кодин, копроксамол, декстропропоксипен, эрготамин, суматриптан, трамадол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

11) иммунодепрессивные препараты, такие как азатиоприн, метотрексат и циклоспорин;

12) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента;

13) цитотоксины, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил;

14) биологические терапевтические средства, такие как моноклональные антитела к цитокинам, такие как анти-TNF терапевтические средства, например, моноклональные антитела (например, инфликсимаб) и слитый фрагмент антител (например, этанерцепт); анти-B-клеточные моноклональные антитела (такие как анти-CD20) и анти-Blyss, анти-интерлейкин-5, анти-интерлейкин-13, анти-интерлейкин-1, анти-IgE антитело;

15) ингибиторы миграции лейкоцитов, например, моноклональные антитела к интегрину, CD11a, IL-12 и IL-23;

16) ингибиторы киназы, включая ингибиторы янус-киназы (JAK) и ингибиторы сифингозин-1-фосфата (лиаза); и

17) фармацевтически приемлемые соли любого из перечисленных выше.

Предпочтительно, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид совместно вводят или добавляют к лечению с использованием других активных ингредиентов, такие другие активные ингредиенты предпочтительно, выбирают из стероидных лекарственных средств, антибиотиков, иммунодепрессивных средств и их смесей.

Все стереоизомеры 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида предполагаются либо в форме примеси, либо в чистой или по существу чистой форме. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, как используется в настоящем изобретении, охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Он охватывает рацемические формы и изолированные оптические изомеры, обладающие указанной активностью. Рацемические формы могут быть разделены физическими методами, такими как, например, фракционированная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение хиральной колоночной хроматографией. Индивидуальные оптические изомеры могут быть получены из рацематов обычными способами, такими как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией. 3-[5-Амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид также может иметь пролекарственные формы. Любое соединение, которое будет преобразовываться in vivo с образованием биоактивного средства, является пролекарством. Различные формы пролекарственных средств хорошо известны в данной области.

Определения

Если не указано иное, все технические и синтетические термины, использованные в данном описании, имеют то же самое значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

Термины, используемые в данном описании, имеют следующие значения:

"Острые обострения", как используется в данном описании, означает внезапное обострение какого-либо из симптомов воспалительного заболевания, обычно связанное со снижением потока воздуха и увеличением гиперинфляции легких по сравнению со стабильным заболеванием. Острые обострения, как правило, имеют существенное негативное воздействие на самочувствие пациентов, и обычно у пациента возникает потребность в получении срочной медицинской помощи в больнице для возвращения пациента к ранее стабильному состоянию болезни.

"Фармацевтически приемлемое производное", как используется в данном описании, обозначает обсуждаемое производное терапевтически активного соединения, которое подходит для использования в качестве активного ингредиента фармацевтического продукта.

По всему данному описанию и в последующих пунктах формулы изобретения, если в контексте не указано иное, слово "включать" или его варианты, такие как "включает" или "включая", следует понимать, как подразумевающее включение определенного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не исключая любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.

Как используется в данном описании, фармацевтически приемлемые производные 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида включают соли, сложные эфиры, эфиры простых енолов, эфиры сложных енолов, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты или гидраты. Такие производные могут быть легко получены известными специалистам в данной области способами получения таких производных.

Фармацевтически приемлемые соли 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида включают, но, не ограничиваясь ими, соли амина, такого как, но без ограничения, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, но без ограничения, литий, калий и натрий; соли щелочноземельных металлов, таких как, но без ограничения, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, таких как, но без ограничения, цинк; и соли других металлов, таких как, но без ограничения, гидрофосфат натрия и динатрий фосфат; а также включают, но без ограничения, нитраты, бораты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, соли неорганических кислот, такие как, но без ограничения, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но без ограничения, ацетаты, трифторацетаты, оксалаты, бензоаты, салицилаты, малеаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбинаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Кроме того, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"). В некоторых вариантах осуществления солевые формы соединений улучшают скорость растворения соединений и пероральную биодоступность. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, гетероариловые, аралкиловые, гетероаралкиловые, циклоалкиловые и гетероциклические сложные эфиры кислотных групп, включающих, но без ограничения, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты.

Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида представляют собой комплексы данного соединения с одним или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от одной до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

В частности, термин "производные" включает фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Дополнительные варианты осуществления и признаки изложены в следующей части данного описания, и будут очевидны специалистам в данной области техники после рассмотрения данного описания или могут быть изучены при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано в следующих примерах, которые не должны истолковываться как ограничивающие.

Пример 1

Пациенты получали один из двух режимов дозирования путем перорального введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида или соответствующего плацебо согласно графику дозирования, показанному в таблице 1.

Таблица 1
Исследование схем дозирования
	День 1	День 3	День 5
Режим 1	75 мг	40 мг	40 мг
Режим 2	40 мг	20 мг	20 мг
Режим 3	Плацебо	Плацебо	Плацебо

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид предназначался в качестве назначенного дополнительного лечения со стандартным лечебным курсом (SoC) острых обострений астмы и предполагалось его использование для повторного введения. 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, предпочтительно, был сформулирован в форме пероральных капсул. Применяемые в данном исследовании двухдозовые режимы основывались на данных по эффективности, токсикологии, фармакокинетике и безопасности. По первому режиму применяли стартовую дозу 75 мг в день 1, затем приблизительно по 40 мг в дни 3 и 5. По второму режиму применяли дозу примерно 40 мг в день 1 и примерно 20 мг в дни 3 и 5.

Научный замысел

Данное исследование проводили в соответствии с протоколом и руководящими принципами по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации (ICH).

Данное исследование проводили по изучению эффективности, безопасности и переносимости двух разных режимов дозирования 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, добавленных к SoC (системным антибиотикам и/или кортикостероидам), по сравнению с плацебо, добавленному к SoC у субъектов с тяжелыми острыми обострениями COPD. Предлагаемые дозы учитывали по уровням на основе PK моделирования, чтобы удостоверится в том, что лекарственное средство быстро достигает и остается в эффективных концентрациях между дозированиями.

Подход заключался в обеспечении быстрого ослабления воспалительных реакций, которые происходят во время тяжелых острых обострений, обычно в течение 3-5 дней, и потому многократное дозирование будет иметь место, чтобы убедиться в том, что соответствующие уровни в плазме присутствуют, давая возможность эффективному лечению обострения.

В целом, наблюдается дозозависимое снижение уровней TNF-α после доз в диапазоне 0,1-75 мг 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, хотя эффект выравнивания уровней плацебо от 45 до 50% происходил при дозах от 30 до 75 мг. Ряд исследований PK выполняли при рассмотрении обоих интервалов дозирования (дни 1, 3 и 5 (фиг.1-4, верхние панели), по сравнению с днями 1, 4 и 7 (фиг.1-4, нижние панели)), а также уровней доз (примерно 75/40/40 мг (фиг.1); примерно 75/20/20 (фиг.2); примерно 40/40/40 мг (фиг.3); примерно 40/20/20 мг (фиг.4), и т.д.). На основе воздействия различных режимов, существует ограниченное преимущество при дозировании в день 5 для обычного обострения. Таким образом, наиболее преимущественным режимом является такой, при котором дозы вводят в дни 1, 3 и 5.

Однако для того, чтобы начать подавление воспалительной реакции, доза дня 1 в обоих режимах выше, чем дозы в дни 3 и 5. Режим "высокого" дозирования (режим 1) начинали при 75 мг, что являлось повышенной дозой, которую можно безопасно вводить на основе допустимой токсикологии, тогда как режим "низкого" дозирования начинали при дозе 40 мг, что приближается к средней точке на кривой ответа TNF-α.

Значения K_i для p38α и p38β составляли 49 и 72 нМ, соответственно, при значении IC₅₀ 37 нМ и 106 нМ, соответственно. Дозирование в дни 1, 3 и 5 поддерживало уровни лекарственного средства выше 220 нг/мл в течение примерно 140-150 часов. Это обеспечивало концентрацию в плазме 5,7 мкМ.

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид имеет очень низкий предклинический пресистемный метаболизм с пероральной биодоступностью, оцениваемой в 93% у крыс, 87% у собак и 90% у обезьян. Данные показывают, что это представляет собой только слабое связывание белка со свободной фракцией у человека (образцы человеческой плазмы), составляющее от 13 до 25%.

Концентрация из расчета на свободную фракцию составляла или была выше 740 нМ в течение всего интервала дозирования. C_max составляет примерно 2 мкМ, из расчета на первую дозу. По оценкам уровни лекарственного средства являются примерно в 7-10 раз более высокими по концентрации, нежели, чем по значениям K_i и IC₅₀, и поэтому >99% ингибирования фермента происходит за 6 дней. При условии PK изменчивости 50%, уровни лекарственного средства в 3-5 раза выше по K_i и, следовательно, будут продуцироваться высокие уровни ингибирования, потенциально в диапазоне от 90 до 99%.

Пример 2

Методы

Клиническое исследование CBCT197A2101 исследуемой категории пациентов было одобрено Этическим комитетом участвующих центров и проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации. Все субъекты давали письменное согласие на участие перед проведением исследования. Здоровых испытуемых мужского и женского пола, неспособных к деторождению, в возрасте 18-50 лет с индексом массы тела 18-30 кг/м² и массой тела >50 кг зачисляли, как удовлетворяющих указанным требованиям. Субъекты были некурящими, с хорошим состоянием здоровья, как определялось прошлой медицинской картой, физическим обследованием, показателями жизненно важных функций, электрокардиограммой и лабораторными тестами, не имеющими значения при скрининге. Основные критерии исключения включали анамнез значимых медицинских или хирургических заболеваний; значимые заболевания в течение 14 дней до первоначального дозирования; анамнез известных сердечно-сосудистых заболеваний или аномалий ЭКГ; положительный анализ мочи на наркотики; анамнез любой клинически важной лекарственной аллергии; или использование любого исследуемого препарата в течение 4 недельного периода до первоначального дозирования. Не допускалось использование каких-либо рецептных, без рецептных лекарственных средств или травяных медикаментов, а также потребление грейпфрутов за 14 дней до дозирования вплоть до 7 дней после последнего дозирования.

Протокол исследования

В части 1 исследования CBCT197A2101 исследовали рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, возрастающую разовую дозу для оценки безопасности, переносимости, PK и PD перорально вводимого 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида у здоровых субъектов. В части 2 на день 14 исследовали рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, возрастающую многократную дозу для оценки PK и PD перорального 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. PD эффект 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в частях 1 и 2 оценивали путем измерения в ex vivo образцах крови LPS-вызванных уровней TNFα. Подробная информация касаемо PK и PD режима отбора образцов, ex vivo введения LPS и биоанализов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида и TNFα предоставлена в дополнительных методах. В части 3 исследования определяли влияние одного перорального введения 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида на уровни в сыворотке TNFα после in vivo внутривенного введения LPS. Использовали только данные PK этой части, поскольку это не является критерием ex vivo LPS-индуцированного TNFα.

Субъектам натощак в течение периода 10 часов вводили 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, и воздержание от приема пищи продолжалось в течение 4 часов после дозирования. Не разрешалось употребление жидкости, за исключением жидкости, даваемой при приеме лекарственного средства от 2 часов перед дозированием, вплоть до 2 часов после дозирования. Вводимые препараты представляли собой пероральные растворы с дозами в диапазоне 0,1-3 мг, и таблетки при дозах 5 мг и выше.

Анализ PK-PD у исследуемой категории пациентов

Использовали нелинейную модель подхода со смешанными эффектами с условным определением первого порядка (Lindstrom Bates) в Phoenix 6,4 NLME V1,2 (Pharsight, USA) для оценки параметров у исследуемой категории пациентов и их изменчивости от пациента к пациенту (BSV). Окончательный выбор модели контролировался снижением значения целевой функции (OFV), точностью оценки в параметрах, изучением критериев соответствия, сокращением интенсивности проявления BSV и остаточной погрешностью, а также уменьшением в случайной изменчивости параметров и надежностью оценки параметров модели. Статистическая значимость между родственными моделями была основана на DOFV (3,85), при использовании теста отношения правдоподобия. Модель стабильности и активности оценивали при помощи непараметрического метода бутстрепа с интерполяцией и заменой. Диагностику на основе моделирования проводили визуальной оценкой предсказательной способности модели.

Оценивали несколько комбинаций поглощения и распределения моделей: нулевого порядка, первого порядка, смешанного нулевого и первого порядка (синхронный и последовательный), с или без латентного периода и транзита компартментов. Кинетику многократного фракционирования поглощения и модель шунтирования оценивали для описания второго пика поглощения. Модели распространения тестировали с учетом открытия 1-, 2- и 3- компартмента и нелинейного распределения тканей из центрального и/или периферийного компартмента. Упрощения модели исследовали при помощи традиционных критериев подбора модели. BSV моделировали как логарифмически нормальное и тестировали по всем параметрам модели, с последующей поэтапной ликвидацией, когда их оценка не была надлежащим образом поддержана данными. Были протестированы аддитивные, пропорциональные и смешанные ошибки моделирования для описания необъяснимой остаточной вариабельности.

Байесовский подход, обусловленный характеристиками популяции пациентов, использовали для оценки отдельных параметров PK модели, которые были зафиксированы и использованы как функция ввода модели PD. Необработанные данные LPS-индуцированной секреции TNFα как при лечении 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамидом, так и лечении плацебо субъектов были смоделированы одновременно. Изучали прямые и косвенные отклики моделей, с или без отрицательной обратной связи. Окончательным описанием данных PD был косвенный ответ модели с отрицательной обратной связью на системную скорость выходного потока и на нестационарность в выработке реакции (уравнения 1-3).

Следующее уравнение использовали для описания режима колебаний базового параметра:

где t обозначает время, K_in обозначает среднюю скорость ввода, и t₀ обозначает смещенный пик в ответе. X параметр пропорционально изменяет частоту осцилляции до физических колебаний 2p/цикл, где цикл составляет 24 часа. Параметр A представляет собой долю K_in, которая соответствует амплитуде. Дифференциальное уравнение для ex vivo LPS-индуцированной секреции TNFα (E) предоставлено уравнением 2:

где K_out обозначает константу скорости деградации первого порядка, C1 обозначает концентрацию основного лекарственного средства, I_max обозначает максимальное ингибирование, и IC₅₀ обозначает концентрацию лекарственного средства при максимальном полуингибировании. Уравнением 2 задавались начальные значения E(0)5K_in,circ/K_out. E уравновешивается способностью молекулярных механизмов, обозначаемой M, которая может регулировать процессы клеточной адаптации для контроля интенсивности проявления и продолжительности LPS-индуцированной активации p38. Продуцирование M регулируется показателем E по отношению к базовым показателям (E/E0) и константой скорости k_tol первого порядка (уравнение 3).

В отсутствие какого-либо лекарственного препарата, ответ на лекарственный препарат (E/E0) и M являются единственными на момент включения в исследование. В ответе на воздействие лекарственного препарата падение первого порядка M регулируется k_tol.

Патенты и публикации, перечисленные в настоящем описании, раскрыты специалистами в данной области, и включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте, для всех целей и в той же степени, как если бы каждая отдельно и конкретно была указана как включенная ссылка. В случае любого конфликта между приведенным ссылочным материалом и настоящим описанием, настоящее описание является контрольным. В описании вариантов осуществления настоящего приложения, специфическая терминология используется для ясности. Однако изобретение не предназначено для ограничения конкретной выбранной терминологией. Ничто в настоящем описании не должно рассматриваться, как ограничивающее объем настоящего изобретения. Все представленные примеры являются иллюстративными и неограничивающими. Описанные выше варианты осуществления могут быть модифицированы или изменены, не отходя от существа изобретения, как будет очевидно специалистам в данной области техники в свете изложенного выше. Именно поэтому следует понимать, что в объеме пунктов формулы изобретения и их эквивалентов, настоящее изобретение может быть осуществлено иначе, чем конкретно описано.

Стохастическое моделирование (N=500) ответа на лекарственный препарат (ингибирование LPS-индуцированной секреции TNFα) в зависимости от режима дозирования
	Общая кумулятивная доза 75 мг в течение одного 14-дневного периода лечения	Общая кумулятивная доза: 225 мг/цикл один цикл = 6 недель^а
	25 мг	75 мг в
	день 1, 6	день 1, 6 и 10
PD параметр	И 10	каждого цикла
I_max (%)	57,7 [49,3; 64,2]	65,0 [58,6; 68,3]
T_min (ч)	27 [26; 28]	27 [26; 28]
Время выше 50% ингибирования от	36 [0; 96]	125 [44,1; 177]
начальных параметров в 14-дневный период
лечения или цикл (ч)
Средний % ингибирования от начальных параметров	32,9 [23,5; 41,0]	15,1 [15,1; 20,3]
за 14-дневный период лечения или
цикл
Средний % ингибирования от начальных параметров	44,3 [35,9; 51,9]	-
за первые 2 дня
Средний % ингибирования от начальных параметров	-	30,1 [21,3; 40,6]
за первые 3 недели данного цикла
Данные являются усредненными [5^ый процентиль, 95^ый процентиль] для 500 моделирований с использованием модели параметров таблицы 1. I_max, максимальное ингибирование от начальных параметров; T_min время ингибирования в нижней точке. ^aPD данные цикла 2 (стационарное состояние).

1. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, где вводят от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

2. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для облегчения симптомов острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, где вводят от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

3. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, для увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида у пациента-человека, где вводят от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

4. Способ лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, страдающего воспалительным заболеванием, включающий введение указанному пациенту-человеку от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

5. Способ облегчения симптомов острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту-человеку от трех до пяти отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым дозированием.

6. Способ увеличения переносимости 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида у пациента-человека, страдающего воспалительным заболеванием, включающий введение от трех до пяти отдельных доз фармацевтической композиции, содержащей 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, в течение минимального периода пять дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

7. Способ по любому из пп. 4-6, где три отдельные дозы дают в течение минимального периода пять дней и максимального периода семь дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

8. Способ по любому из пп. 4-7, где четыре отдельные дозы дают в течение минимального периода семь дней и максимального периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

9. Способ по любому из пп. 4-8, где пять отдельных доз дают в течение периода десять дней, по меньшей мере, с одним днем между каждым введением дозы.

10. Способ по любому из пп. 4-9, где обострения заболевания выбраны из группы, состоящей из острого панкреатита, астмы, кистозного фиброза, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита и болезни Крона.

11. Способ по любому из пп. 4-10, где острое обострение воспалительного заболевания представляет собой острое обострение астмы.

12. Способ по любому из пп. 4-11, где количество дозы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида уменьшают в течение курса, по меньшей мере, первых трех отдельных введений.

13. Способ по п. 12, где начальная доза 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, по меньшей мере, на 20% больше, чем любая из последующих доз, предпочтительно, по меньшей мере, на 30% больше, более предпочтительно, на 40% больше, наиболее предпочтительно, от 50% до 100% больше, чем последующие дозы.

14. Способ по п. 12 или 13, где третья доза может быть меньшей дозой, чем вторая доза.

15. Способ по п. 10 или 11, где дозу вводят в дни 1, 6 и 10 и указанная доза составляет 25 мг или 75 мг.

16. Способ лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту не более чем трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где эффективная доза составляет 75 мг и где указанную дозу вводят в дни 1, 6 и 10.

17. Способ лечения острых обострений воспалительного заболевания у пациента-человека, включающий введение указанному пациенту не более чем трех отдельных терапевтически эффективных доз 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где эффективная доза составляет 25 мг и где указанную дозу вводят в дни 1, 6 и 10.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения ректальных пантовых суппозиториев. Способ получения ректальных пантовых суппозиториев для лечения мужских урологических и проктологических заболеваний, выбранных из воспалительных процессов в прямой кишке, трещин заднего прохода, простатита и аденомы предстательной железы, состоящих из масла какао, ланолина, пантогематогена сухого, прополиса, витамина РР, витамина Е, гуминовых кислот, экстракта красного корня, обладающего противовоспалительным эффектом, и экстракта крапивы, обладающего противовоспалительным эффектом, при определенных соотношениях компонентов, заключающийся в том, что в реактор с включенной мешалкой при 60°С подают масло какао и ланолин, перемешивают в течении 1 часа до полного растворения компонентов с получением основы, в полученную основу добавляют пантогематоген сухой, прополис, витамин РР, витамин Е, гуминовые кислоты и постоянно перемешивают при температуре 40°С в течение 0,5 часа до полного растворения компонентов смеси, в полученную смесь добавляют экстракт красного корня и экстракт крапивы при перемешивании и температуре при 40°С, смесь выливают в контурную ячейковую упаковку.

Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk // 2708674

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора Trk и могут быть использованы для лечения TRK-опосредованного заболевания, выбранного из группы, состоящей из папиллярной карциномы щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака толстой кишки, карциномы молочной железы, нейробластомы, боли, кахексии, дерматита и астмы, В соединении формулы I Формула IR1 представляет собой фенильное кольцо, замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, метокси и этокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -C≡CC(O)NR4R5 и ; где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательное второй гетероатом, выбранный из N или O в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевую структуру, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбирают из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1, Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца, имеющего 2 атома азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего 1-2 атома азота и/или кислорода в кольце, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода);или R1 представляет собой пиридиновое кольцо, замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и метокси; R2 представляет собой Н; X выбран из группы, состоящей из -CH2- и -CH(Z)-, где Z представляет собой галоген; и Q выбран из группы, состоящей из -CH=CR3C(O)NR4R5, -CCC(O)NR4R5 и , где R3 представляет собой H, где -NR4R5 либо образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо или не образует кольцевую структуру, причем гетероциклическое кольцо представляет собой 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо, где когда -NR4R5 образует 4-7-членное гетероциклическое кольцо, то 4-7-членное гетероциклическое кольцо включает необязательный второй гетероатом, выбранный из N или O, в дополнение к азоту в -NR4R5, и оно необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из линейного C1-C6 алкила, разветвленного C1-C6 алкила, гидроксила, где когда -NR4R5 не образует кольцевой структуры, то R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, линейного C1-C6 алкила и разветвленного C1-C6 алкила, линейного C1-C6 гидроксиалкила и разветвленного C1-C6 гидроксиалкила, и R5 выбран из группы, состоящей из H, метила, этила, изопропила, циклопропила, трет-бутила, метоксиэтила и гидроксиэтила, при условии, что R4 и R5 не являются одновременно водородом, где каждый Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбран из группы, состоящей из -CH, N, O, S, -CR6 и -NR6, при условии, что три из Y1 , Y2, Y3 и Y4 выбраны из N или NR6, или один из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляет собой O или S, и один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 представляют собой N или NR6, где R6 выбран из группы, состоящей из водорода, линейного С1-С4 алкила, разветвленного С1-С4 алкила, 5-членного гетероарильного кольца с 2 атомами азота в кольце, 5-7-членного гетероциклоалкильного кольца, имеющего от 1 до 2 атомов азота и/или кислорода в цикле, 3-7-членного циклоалкильного кольца, -NHCO-(фенильное кольцо) и -CH2CO-(6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода); или соединение представляет собой (R,E)-4-(3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)акрилоил)пиперазин-2-он (химическое соединение 51) или (E)-3-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (химическое соединение 52).

Соль присоединения кислоты соединения, ингибирующего trk // 2708236

Изобретение относится к новым соединениям - пара-толуолсульфонату и ди(пара-толуолсульфонату 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевины и их кристаллическим формам.

Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения (варианты) // 2707948

Группа изобретений относится к области медицины и касается вариантов фармацевтических композиций для парентерального капельного введения, предназначенных для купирования болевого синдрома при состояниях, не связанных с онкологией.

N-((гет)арилметил)-гетероарил-карбоксамидные соединения в качестве ингибиторов плазменного калликреина // 2707870

Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[(3-фтор-4-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-(метоксиметил)-1-({4-[(2-оксопиридин-1-ил)метил]фенил}метил)пиразол-4-карбоксамиду указанной ниже структуры или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Арильные, гетероарильные и гетероциклические соединения для лечения опосредованных комплементом расстройств // 2707749

Заявлены соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, их содержащая фармацевтическая композиция, способы лечения и применение этих соединений для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных фактором D комплемента.

Средство для лечения воспалительных заболеваний сустaвов // 2707278

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам, и может быть использовано при изготовлении геля с антиревматическим действием для местного лечения суставов.

9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения // 2707197

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса триазаспиро[4,4]нонентрионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения // 2707196

Группа изобретений относится к области органической химии, а именно к 3-(2-арил-2,4-дигидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1H)-онам общей формулы , где Ar=Ph (а), 4-CH3C6H4 (б).

Комбинированная композиция // 2707089

Группа изобретений касается фармации и медицины. Предложены: композиция для внутривенного введения в форме разовой дозы для обеспечения облегчения боли и/или воспаления, включающая а) от 125 мг до 175 мг ибупрофена в комбинации с от 475 мг до 525 мг парацетамола; или б) от 275 мг до 325 мг ибупрофена в комбинации с от 975 мг до 1025 мг парацетамола, и способ облегчения боли, включающий её введение.

Комбинированная терапия для лечения рака // 2708374

Группа изобретений относится к лечению рака. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному субъекту в эффективном для лечения количестве антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии и терапии антителами, отличается тем, что антагонист EP4 представляет собой соединение формулы: или его фармацевтически приемлемую соль.

Композиции, включающие трамадол и целекоксиб, для лечения боли // 2707752

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения боли, включающую комбинацию (rac)-трамадола HCl и целекоксиба в нейтральной форме, где молярное соотношение (rac)-трамадола HCl к целекоксибу в нейтральной форме составляет от 1:1 до 3:1, где боль является термической гипералгезией в модели послеоперационной боли.

Трициклическое спиро-соединение // 2707073

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Трициклическое спиро-соединение // 2707073

Направленно доставляемые терапевтические наночастицы и способы их получения и использования // 2706791

Изобретение относится к терапевтическим полимерным наночастицам, которые содержат терапевтический агент. Терапевтическая наночастица для контролируемого высвобождения лекарственного средства – химиотерапевтического агента, содержит: от примерно 5 до примерно 20 массовых процентов эксципиента, выбранного из группы, состоящей из полианионного полимера и поликатионного полимера, где полианионный полимер представляет собой Eudragit® S100 или Eudragit® L 100 и где поликатионный полимер представляет собой Eudragit® E PO; от примерно 3 до примерно 20 массовых процентов вышеуказанного терапевтического агента; от примерно 60 до примерно 92 массовых процентов биосовместимого полимера; и где гидродинамический диаметр терапевтической наночастицы составляет от примерно 60 до примерно 200 нм.

Новые антагонисты 5-нт2 // 2706229

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Новые антагонисты 5-нт2 // 2706229

Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение // 2705800

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим.