Применение тетраацетилированного 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-d-рибофуранозида в качестве ингибитора протеинкиназы cδ

Изобретение относится к области органической химии и к медицине. Предложено применение тетраацетилированного производного 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида - ((АсО)4АИКАР) в качестве селективного ингибитора протеинкиназы Сδ. (АсО)4АИКАР эффективно ингибирует протеинкиназу Сδ (ПКСδ) за счёт специфичного ингибирования ПКСδ/NF-κB сигнального пути. Поскольку (АсО)4АИКАР не обладает высокой токсичностью в отношении здоровых клеток, это позволяет использовать его в предотвращении нарушений ПКСδ/NF-κB сигнального пути, например для предотвращения апоптоза или повышенного тромбообразования. 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области органической и медицинской химии, а более конкретно к применению тетраацетилированного производного5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида -((АсО)4АИКАР) в качестве ингибитора протеинкиназы Сδ.

АИКАР является природным активатором аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК). Активация АМПК оказывает разнонаправленное действие на огромное количество метаболических процессов, транскрипцию ряда генов, а также на процессы деления и апоптоза практически всех типов клеток животных (1).

Соответственно АИКАР рассматривается как потенциальное лекарственное средство для лечения и профилактики многих заболеваний, связанных с нарушением процессов, контролируемых АМПК: патологии сердечно-сосудистой системы, геморрагический шок, ожирение, метаболический синдром и диабет II типа, различные онкологические заболевания, а также как средство, повышающее физическую выносливость организма (2-9).

Однако использованию АИКАР в клинической практике препятствует его быстрая метаболизация в организме и недостаточно эффективное проникновение через биологические мембраны, что требует высоких доз для проявления его терапевтических свойств.

В связи с этим в настоящее время проводятся исследования, направленные на получение новых производных АИКАР с улучшенным целенаправленным действием и/или проявляющих новую терапевтическую активность.

С целью повышения метаболической стабильности и более эффективного проникновения соединения сквозь биологические мембраны было получено фторированное производное АИКАР, в котором одна гидроксильная группа заменена атомом фтора (10). Однако его биологические свойства не были исследованы.

Scudiero et al. получили несколько триацетилированных производных АИКАР с использованием уксусного ангидрида в пиридине в качестве ацетилирующего агента при комнатной температуре (11). В этих условиях проходит три О-ацетилирование рибозида и не затрагивается аминогруппа имидазольного фрагмента, имеющего ароматический характер.

Полученные соединения являются более гидрофобными по сравнению с исходным АИКАР, однако они не обладают активностью в отношении AMPK.

Авторами настоящего изобретения было исследовано тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР, обладающее лучшими гидрофобными свойствами по сравнению с исходным соединением.

Неожиданно было обнаружено, что в отличие от АИКАР, его тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР не проявляет активность в отношении АМПК, а обладает новыми, не характерными для других представителей этого класса свойствами: является эффективным ингибитором протеинкиназы Сδ(ПКСδ).

Физиологическая роль протеинкиназы С-δ (ПKCδ) крайне многообразна, так как при активации этот фермент может фосфорилировать большое количество таргетных белков, участвующих в разных и разнонаправленных процессах - апоптоз (1), пролиферация и выживание (2), гормональная регуляция (3), и иммунный ответ (4,5) и воспалительные реакции (6). У мышей, лишенных протеинкиназы С-δ, (PKCδ-/- мутанты) не развивается резистентность к глюкозе при содержании на высокожировой диете (7), не развивается воспалительная реакция и апоптоз в гладкой мускулатуре при моделировании аневризмы брюшной аорты (6), с другой стороны такие мыши более восприимчивы к туберкулезу и заболевание протекает у них в более тяжелой форме(8).

Протеинкиназа С-δ, также как и другие протеинкиназы С, включает каталитический и регуляторный домен. Предполагается, что взаимодействие различных активаторов с регуляторным доменом PKCδ приводит к транслокации ее в разные компартменты клетки, что приводит к активации разных процессов (9). Так церамид и интерферон стимулируют перемещение протеинкиназы С дельта в аппарат Гольджи, форболовый эфир - в митохондрии (10).

По аналогичной схеме ингибиторы протеинкиназы С-δисключают ее участие из различных процессов.

В частности, показано, что неспецифический ингибитор всех протеинкиназ С: роттлерин ингибирует синтез коллагена культурой фибробластов.

Peter J. Wermuth предложено использование специфических ингибиторов протеинкиназы С-δ для лечения системной склеродермии человека. (11).

В другой работе предлагается использование синтетической молекулы CGX1037 в качестве специфического ингибитора протеинкиназы С-δ в тромбоцитах для предотвращения повышенного тромбообразования (12). Данное решение выбрано в качестве прототипа. К его недостаткам можно отнести сложность молекулы, а также его активность лишь в отношении тромбоцитов.

Задачей предлагаемого изобретения является применение тетраацетилированного АИКАР - 5-ацетиламино-4-карбамоилимидазолил-1-(2',3',5'-три-O-ацетил)-β-D-рибофуранозида ((АсО)4АИКАР) по новому, не характерному для АИКАР и его производных назначению - для ингибирования протеинкиназы Сδ.

Технический результат - заявленное тетраацетилированное производное (АсО)4АИКАР является эффективным селективным ингибитором протеинкиназы Сδ (ПКСδ), действующим за счет специфического ингибирования ПКСδ/NF-κB пути.

Важным является и то, что (АсО)4АИКАР не обладает высокой токсичностью в отношении здоровых клеток, что позволяет активно использовать его в предотвращении нарушений, вызванных активностью ПКСδ без повреждения здоровых клеток.

Предлагаемое соединение (АсО)4АИКАР получается путем проведения реакции ацилирования АИКАР уксусным ангидридом в присутствии пиридина при нагревании. Процесс проводят при нагревании смеси АИКАР с уксусным ангидридом в присутствии пиридина в мольном соотношении 1:5:5 при 90°С-110°С в течение 6-10 ч. В этих условиях проходит реакция О-ацетилирования трех гидроксигрупп в положениях 2', 3' и 5' фрагмента молекулы рибофуранозида и N-ацетилирование аминогруппы в положении 5 имидазольного фрагмента молекулы.

Реакция протекает по следующей схеме:

Процедура получения (АсО)4АИКАР заключается в следующем:

К смеси эквимолярных количеств уксусного ангидрида и пиридина добавляют АИКАР, массу нагревают до 90°С-110°С и перемешивают при этой температуре в течение 6-10 ч. За ходом реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформ - метанол в соотношении 10:1. Анализ пластин проводят под УФ-лампой с длиной волны 254 нм. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу разбавляют бензолом и упаривают на роторном испарителе. Небольшой избыток уксусного ангидрида и пиридина удаляется при этом вместе с бензолом в виде азеотропной смеси. Выделение и очистку (АсО)4АИКАР проводят при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя для удаления примесей вначале хлороформом, затем смесью хлороформ - метанол в соотношении 40:1. Целевой продукт элюируют смесью хлороформ - метанол в соотношении 10:1.

С помощью молекулярного моделирования выполнена оценка встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен белка ПКСδ. Исходная структура ПКСδ 1PTR, размещенная в базе www.rcsb.org, представляет собой ПКСδ в комплексе с форболовым эфиром (ФЭ). Предполагается, что встраивание (АсО)4АИКАР в сайт связывания ФЭ определяет возможность блокировать ПКСδ-зависимый апоптоз.

Проведенное in silico исследование ввиду успешного встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен белка ПКСδ дало основание для его анализа как ингибитора ПКСδ в клеточных системах.

Исследования проводились на культурах клеток линий MCF-7 и MDA-МВ231, полученных из коллекции АТСС (США).

Базовый раствор (АсО)4АИКАР представляет собой 100 мМ раствор в 100% ДМСО. Эксперименты проводили с 4-мя концентрациями (АсО)4АИКАР - 0,5; 1,0; 1,5 и 2,0 мМ, для этого базовый раствор перед добавлением к клеткам разводили культуральной средой, так, чтобы конечная концентрация ДМСО не превышала 2%.

Активация транскрипционного фактора NF-κB - один из основных «ответов» клетки на активацию ПКСδ. Форболовый эфир является специфическим активатором ПКСδ/NF-κВ-сигнального пути. (14). В опытах с культурами клеток показано, что (АсО)4АИКАР в концентрации 1 мМ предотвращает трансактивацию NF-κB, вызванную форболовым эфиром. Таким образом, (АсО)4АИКАР рассматривается как специфичный ингибитор ПКСδ/NF-κВ-пути.

Исследования in vitro и in silico свидетельствуют о том, что (АсО)4АИКАР является специфичным ингибитором ПКСδ/NF-κB сигнального пути и приводит к блокированию ПКСδ-зависимого апоптоза.

Изобретение иллюстрируется следующими рисунками:

Фиг. 1. Масс-спектр (ESI/MS) (АсО)4АИКАР.

Фиг. 2. ИК спектр (АсО)4АИКАР в диске с калия бромидом.

Фиг. 3. Молекулярное моделирование встраивания (АсО)4АИКАР в регуляторный домен ПКСδ.

Фиг. 4. Анализ ПКСδ/NF-κВ-зависимой трансактивации.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, но не ограничивается ими.

Примеры (1-3) ацетилирования 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида (АИКАР).

Пример 1. Смесь 3,9 г (38,5 ммоль, 3,6 мл) уксусного ангидрида и 3,0 г (38,5 ммоль, 3,2 мл) сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 2 г (7,7 ммоль) 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида. Реакционную массу нагревают до 110°С и перемешивают при этой температуре в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Далее в реакционную массу добавляют 50 мл бензола и упаривают на роторе досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле вначале хлороформом, затем смесью хлороформ-метанол (40:1). Собирают фракцию с Rf 0,39 (SiO2, хлороформ-метанол, 10:1). После удаления растворителей осадок перемешивают с 10 мл абсолютного этилового спирта при комнатной температуре в течение 15 мин, отфильтровывают и сушат. Получают 0,48 г (30,0%) 5-Ацетиламино-4-карбамоилимидазолил-1-(2',3',5'-три-O-ацетил)-β-D-рибофуранозида ((АсО)4АИКАР). Т. пл. 122-124°С. Найдено: %С 47.71, %Н 5.51, %N 12.90. C17H22N4O9. Вычислено: %С 47.89, %Н 5.20, %N 13.14. Масс-спектр (ESI/MS), m/z: получено 449.1273 [M+Na]+, 875.2665 [2M+Na]+(Рассчитано для C17H22N4O9[M+Na]+449.13, [2M+Na]+875.27). 1Н ЯМР-спектр (400 МГц) в ДМСО-d6, (δ, м.д): 7,96 (с, 1Н, 2-Н), 5,60 (d, 1Н, 1'Н), 5,53 (t, 1Н, 2'Н), 5,31 (t, 1H, 3'Н), 4,24-4,34 (сложный сигнал, 3Н, 2×5'-Н, 4'-Н), 2,50 (с, 3Н, СН3). 2,08 (с, 3Н, СН3). 2,05 (с, 3Н, СН3), 2,04 (с, 3Н, СН3) (Фиг. 1). ИК-спектр, см-1:1740, 1680, 1650 см-1 (С=O), 1620, 1580 см-1 (С=С, C=N), 1230, 1250, 1280 см-1 (С-О), 3070, 3410 (NH), 2800-2940 и 3180-3300 см-1 (СН) (Фиг. 2).

Пример 2. Смесь 2,0 г (19,3 ммоль, 1,8 мл) уксусного ангидрида и 1,5 г (19,3 ммоль, 1,6 мл) сухого пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 1 г (3,9 ммоль) 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида. Реакционную массу нагревают до 90°С и перемешивают при этой температуре в течение 10 ч. По окончании реакции реакционную массу обрабатывают как описано в примере 1 и получают 0,19 г (23,1%) (АсО)4АИКАР с т. пл. 122-124°С.

Пример 3. (АсО)4АИКАР получают аналогично примеру 2, но реакционную массу нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 8 ч. Получают 0,21 г (26,5%) (АсО)4АИКАР с т. пл. 122-124°С.

Пример 4. Компьютерное моделирование взаимодействия (АсО)4АИКАР с ПКСδ.

Исходная структура ПКСδ 1PTR, размещенная в базе www.rcsb.org, представляет собой ПКСδ в комплексе с форболовым эфиром (ФЭ). Молекулярное моделирование проведено в программе ICM 3.8 с использованием структуры регуляторного домена ПКСδ 1PTR.

Согласно данным молекулярного моделирования, наличие в молекуле (АсО)4АИКАР ацетильной группы при 5-ом атоме азота имидазольного цикла определяет способность молекулы проникать в сайт ПКСδ, отвечающий за связывание ФЭ (обозначен коричневым цветом) и эффективно с ним взаимодействовать (Фиг. 3). Встраивание молекулы (АсО)4АИКАР в сайт связывания ФЭ стерически препятствует присоединению к ПКС(ФЭ, ингибируя ПКСδ-зависимый апоптоз.

Как видно из фиг. 3 ингибирование ПКСδ обеспечивается встраиванием в активный центр фермента молекулы, содержащей ацетильный остаток при 5-ом атоме рибозы.

Проведенное in silico исследование дало основание для анализа (АсО)4АИКАР как ингибитора ПКСδ в клеточных системах.

Пример 5. Оценка цитотоксичности (АсО)4АИКАР.

Прежде, чем изучать специфическое влияние (АсО)4АИКАР на активность ПКСδ, определяли концентрацию (АсО)4АИКАР в культивационный среде, не угнетающую рост и развитие клеток - IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования). Для оценки цитотоксичности использовали стандартный МТТ-тест (15,16).

Для приготовления базового 100 мМ раствора (АсО)4АИКАР 50 мг соединения растворили в 1,17 мл ДМСО (AcrosOrganics, 99,7% pure) при комнатной температуре. 100 мМ раствор хранили при -20°С до проведения анализа.

Клетки человека линии MCF-7и MDA-MB231 получены из коллекции АТСС (США). Клеточные линии культивировали in vitro в стандартной среде DMEM (HyClone, highmodified), содержавшей 10% эмбриональной сыворотки телят (HyClone), 110 мг/л пирувата натрия, пенициллин (50 ед./мл, ПанЭко) и стрептомицин (50 мкг/мл, ПанЭко) при 37°С, 5% СО2,370С и относительной влажности 85%.

Клетки рассевали на 24-луночные планшеты (Costar, США) (3×104 клеток в 900 мкл культуральной среды). Через 24 часа в лунки вносили (АсО)4АИКАР или ДМСО (контроль) в 100 мкл культуральной среды. Использовали 4 концентрации (АсО)4АИКАР - 0,5; 1,0; 1,5 и 2,0 мМ, для этого из базового раствора отбирали 5, 10, 15 и 20 мкл соответственно и доводили объем до 100 мкл культуральной средой. Культуры инкубировали при 370С, 5% CO2 в течение 72 часов. По окончании инкубации среду удаляли и вносили в лунки 350 мкл раствора МТТ - смеси тетразолиевой соли (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Р-тетразолий, внутренняя соль), и планшеты помещали в CO2-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении тетразолия формазандегидрогеназами митохондрий. Раствор МТТ удаляли из лунок и образовавшиеся кристаллы формазана растворяли в 300 мкл ДМСО. Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при определенной концентрации исследуемого препарата. Расчет IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) выполняли в ПО Graph Pad Prismc помощью алгоритма нелинейной регрессии.

МТТ-тест не выявил значительных цитотоксических эффектов(АсО)4АИКАР. Значения IC50 для исследованных линий клеток превышали 1,3 мМ. Таким образом, работа с (АсО)4АИКАР в краткосрочных тестах in vitro возможна в концентрациях до 1,3 мМ.

Пример 6. Ингибирование активации ПКСδ (АсО)4АИКАР в культуре клеток.

Специфическим активатором ПКСδ является форболовый эфир (ФЭ). Внесение к культуральную среду ФЭ в 20 нг/мл вызывает в культивируемых клетках активацию ПКСδ, которая, в свою очередь, активирует транскрипцию, регулируемую транскрипционным фактором NF-κB.

Для определения уровня ингибирования NF-κВ-зависимой трансактивации (АсО)4АИКАР в клетках MCF-7, клетки трансфицировали плазмидой, содержащей репортерный ген люциферазы под контролем NF-κВ-чувствительного промотора.

Определение активности люциферазы проводили на планшетном люминометре "TECAN Infinite M200Pro" согласно рекомендациям производителя люциферазного реагента (Promega). Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р<0.05. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программ DATAPLOT и GraphPadPrism.

(АсО)4АИКАР предотвращает трансактивацию NF-κB, вызванную ФЭ (Фиг. 4). Добавление 1 мМ (АсО)4АИКАР приводит к снижению активности NF-κB до неиндуцированного (контрольного) уровня.

Таким образом, (АсО)4АИКАР рассматривается как специфичный ингибитор ПКСδ/NF-κB-пути.

Исследования in vitro и in silico свидетельствуют о том, что (АсО)4АИКАР является специфичным ингибитором ПКСδ/NF-κB сигнального пути, не обладает высокой токсичностью и подходит для блокирования ПКСδ-зависимого апоптоза в клетках различных линий.

Список литературы.

1. Hardie DG1, Ross FA, Hawley SA.AMP-activated protein kinase: a target for drugs both ancient and modern. Chem Biol. 2012 Oct 26;19(10):1222-36.

2. Agnes S. Kim, Edward J. Miller, Tracy M. Wright, Ji Li, Dake Qi, Kwame Atsina, Vlad Zaha, Kei Sakamoto, and Lawrence H. Younga. A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia-reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2011 Jul; 51(1): 24-32.

3. Terai K, Hiramoto Y, Masaki M, Sugiyama S, Kuroda T, Hori M, Kawase I, Hirota H. AMP-activated protein kinase protects cardiomyocytes against hypoxic injury through attenuation of endoplasmic reticulum stress. Mol Cell Biol. 2005 Nov; 25(21):9554-75.

4. Dzmitry Matsiukevich, Giovanna Piraino, Lindsey R.Klingbeil, Paul W. Hake, Vivian Wolfe, Michael O'Connor, and Basilia Zingarelli. The AMPK activator AICAR ameliorates age-dependent myocardial injury in murine hemorrhagic shock. Shock. 2017 Jan; 47(1): 70-78.

5. BlerinaKola Ashley B. Grossman MartaKorbonits. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp 198-211.

6. Lingyan Wu1, Lina Zhang 1, Bohan Li1, Haowen Jiang, YananDuan, ZhifuXie, Lin Shuai1, Jia Li and Jingya Li. AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue. Front. Physiol., 21 February 2018.

7. Philippe, Pinson, Jim Dompierre, Pantesco, Bertrand Daignan-Fornier, and Michel Moenner. AICAR Antiproliferative Properties Involve the AMPK-Independent Activation of the Tumor Suppressors LATS 1 and 2. Neoplasia. 2018 Jun; 20(6): 555-562.

8. Enyu Rao, Yuwen Zhang, Qiang Li, Jiaqing Hao, Nejat K. Egilmez, Jill Suttles, Bing Li. AMPK-dependent and independent effects of AICAR and compound С on T-cell responses

9. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, Mihaylova MM, Nelson MC, Zou Y, Juguilon H, Kang H, Shaw RJ, Evans RM. AMPK and PPARdelta agonists are exercise mimetics. Cell. 2008 Aug 8;134(3):405-15.

10. Stefano , Giorgia Oliviero, Nicola Borbone, Jussara Amato, Daniele , Vincenzo Piccialli, Luciano Mayol and Gennaro Piccialli. A Facile Synthesis of 5'-Fluoro-5'-deoxyacadesine (5'-F-AICAR):A Novel Non-phosphorylable AICAR Analogue. Molecules 2012, 17, 13036-13044.

11. Olga Scudiero, Ersilia Nigra, Maria Ludovica Monaco, Giorgia Oliviero, Rita Polito, Nicola Borbone, Stefano , Luciano Mayol, Aurora Daniele &Gennaro Piccialli. New synthetic AICAR derivatives with enhancedAMPK and ACC activation. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 31:5, 748-753.

12. Brodie C, Blumberg P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase с delta. Apoptosis. 2003, 8, 19-27.

13. Pabla N, Dong G, Jiang M, Huang S, Kumar MV, Messing RO, Dong Z (2013) Inhibition of PKCdelta reduces cisplatin-induced nephrotoxicity without blocking chemotherapeutic efficacy in mouse models of cancer. J Clin Invest 121:2709-2722.

14. Holden N.S., Squires P.E., Kaur M., Bland R., Jones C.E., Newton R. Phorbol ester-stimulated NF-kappaB-dependent transcription: roles for isoforms of novel protein kinase C. Cell Signal. 2008; 20(7): 1338-1348.

15. Iselt M., Holtei W., Hilgard P. The tetrazolium dye assay for rapid in vitro assessment of cytotoxicity. Arzneimittelforschung. 1989; 39(7): 747-749.

16. Merlin J.L., Azzi S., Lignon D., Ramacci C., Zeghari N., Guillemin F. MTT assays allow quick and reliable measurement of the response of human tumour cells to photodynamic therapy. Eur J Cancer. 1992; 28A(8-9): 1452-1458.

1. Применение соединения структурной формулы (I) для селективного ингибирования протеинкиназы Сδ

2. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ приводит к селективному ингибированию ПКСδ/NF-κВ сигнального пути.

3. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ приводит к блокировке ПКСδ-зависимого апоптоза.

4. Применение соединения по п. 1, в котором ингибирование протеинкиназы Сδ происходит в клеточной системе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2, R3 , R3', R4, R4', X 2, X1, X3, X4, X5 , R6, R7, R5', R6 ', R7', R14', R8 , R9, R10, R11a, b, c приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к новым производным 5-тиоксилозы формулы I где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, а также к способу их получения и к применению их в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно предназначенных для лечения или профилактики тромбозов или сердечной недостаточности.

Изобретение относится к соединениям формулы I, где R1, R4, R5, R6, R7, R8 - Н; R2 - F; А означает О; R3 - (С 1-С6)-алкил, причем один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором; В - (С0 -С15)-алкилен; Х - СО или связь; L - (С1 -С6)-алкилен, причем в каждом случае одна или две -СН2-группы могут быть замещены NH, или (С2 -С5)-алкенилен; Y - СО, NHCO или связь; R9 - водород, (С1-С6)-алкил, (С1-С6 )-алкилен-ОН, (С1-С6)-алкилен-NH2 или (С0-С6)-алкилен-СОNН2, причем одна или более СН2-групп алкильного остатка может быть замещена -ОН, -OSО3Н, -NH-SO3 H, адамантилом или сахарным остатком формулы или R8 и R9 вместе с несущим их атомом N образуют 5-7-членный насыщенный цикл Сус2, причем одна или более СН2-групп цикла также может быть замещена О, NH, NSO3H, N-(С1-С6)-алкилом и причем алкильная группа может быть замещена группой -ОН, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к замещенным гетероциклическим фторгликозидным производным формулы (I), где R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Н или один из остатков R1 или R2 означает ОН; R3 означает ОН или F, причем по меньшей мере один из остатков R1, R2, R3 должен означать F; R4 - ОН; А означает О; Х - С или N, причем в случае Y=S, Х должен означать С; Y - N или S; m=1; R5 - водород, ОН или (C1-С 6)-алкил, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R6 означает, в случае необходимости, Н или (С 1-С5)-алкил; или, в случае Y=S, R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил; В означает (С1-С 6)-алкандиил или -CO-NH-CH2-; n=2 или 3; Cyc1 - фенил или тиофенил; R7 - водород, F, Cl, Br, J, (С1-С6)-алкил или (C1-С6)-алкокси, необязательно одно- или многократно замещенный фтором; R8 - водород или галоген; R9 - водород; или R8 и R9 совместно означают -СН=СН-СН=СН-, -СН=СН-С((С1-С6)-алкокси)=СН- или -СН=СН-O-, образуя вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, Сус2 - соответственно, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкокси, или фуранил; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к глюкопиранозилоксипиразольному производному формулы (I), где R1 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; один из Q1 и Т1 представляет группу формулы (II), тогда как другой из них представляет собой низшую алкильную группу или галоген(низшую алкильную) группу; R2 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, галоген(низшую алкильную) группу или атом галогена, или его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Изобретение относится к антагонисту рецептора EP4, представляющему собой трициклическое спиро-соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, а также к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента, то есть имеющего антагонистическую активность против рецептора EP4, для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных активацией рецептора EP4.

Настоящее изобретение относится к производным 1-амидино-3-арил-2-пиразолина общей формулы I, в которой циклическая группа AR и заместители R1-R10 и Х имеют определения, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, или его оптически активному изомеру: (I).В формуле (I) X выбран из O, S или NH; A представляет собой бензольное кольцо с 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогена или циано; R представляет собой H или гидрокси, n равно 1-2; кольцо B выбрано из ароматического бензольного кольца, ароматического гетероцикла, насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного кольца, кислородсодержащего пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где заместитель R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-3 алкоксиметокси, COOH, C1-6 алкоксикарбонила, NR2R3, C1-6 алкилсульфонамидо, C1-5 алкилсульфонила, C3-5 циклоалкилсульфонила или C1-5 алкилсульфинила, m равно 1-4; R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 5- или 6-членный циклоалкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую N, O.

Изобретение относится к новому производному хиназолинона формулы (I), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2).

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные пирролидинона, которые являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут быть использованы для лечения опухолевых новообразований.

Изобретение относится к соединению, имеющее формулу [I], в которой RA представляет собой (a) группу, имеющую изображенную ниже формулу (A-1), где цикл A1 представляет собой (1) C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (2) C3-8 циклоалкенильную группу, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, (3) фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкильной группы, C1-6 галогеналкильной группы, C1-6 алкоксиалкильной группы, C1-6 алкоксигруппы и C1-6 алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены 1-2 атомами галогена, (4) нафтильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена C1-6 алкильной группой, (5) гетероарильную группу, которая может быть частично гидрирована и может быть замещена 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и C1-6 алкильной группы, гетероарильный фрагмент представляет собой пиридил, индазолил, тиенил, изохинолил, бензопиранил, бензофуранил, индолил или бензотиазолил, RB представляет собой группу, имеющую изображенную ниже формулу (B-4), в которой Xa представляет собой CR3a или N, (i) когда Xa представляет собой CR3a, Xb представляет собой CHR3b, Xc представляет собой O или NR4c, Xb представляет собой O, Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой O, NR4c или CHR3c, (ii) когда Xa представляет собой N, Xb представляет собой CHR3b или C(=O), Xc представляет собой NR4c, или Xb представляет собой NR4b, Xc представляет собой CHR3c; R3a представляет собой атом водорода, значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы (III) или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, и необязательно замещенного одним или более R4; R3 выбран из группы, состоящей из C6-10арила, необязательно замещенного одним или более R9; кольцо А выбрано из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из S, О и N, необязательно замещенного одним или более R4; Z выбран из кислорода и серы; каждый n независимо представляет собой целое число от 0 до 4; и связи, представленные сплошной и пунктирной линиями, независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи и двойной связи, при условии, что по меньшей мере один из атомов водорода R1 или R3 представляет собой дейтерий.

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) и к новому промежуточному продукту для их получения формулы (Vа-2).

Изобретение относится к медицине и предназначено для вакцинопрофилактики сибирской язвы. Вакцинопрофилактика проводится пероральным применением эффективного количества живой сухой лиофилизированной сибиреязвенной вакцины, содержащей споры штамма B.

Изобретение относится к области органической химии и к медицине. Предложено применение тетраацетилированного производного 5-амино-4-карбамоилимидазолил-1-β-D-рибофуранозида - 4АИКАР) в качестве селективного ингибитора протеинкиназы Сδ. 4АИКАР эффективно ингибирует протеинкиназу Сδ за счёт специфичного ингибирования ПКСδNF-κB сигнального пути. Поскольку 4АИКАР не обладает высокой токсичностью в отношении здоровых клеток, это позволяет использовать его в предотвращении нарушений ПКСδNF-κB сигнального пути, например для предотвращения апоптоза или повышенного тромбообразования. 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 пр.

Наверх