2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1h)-оны, обладающие антидепрессантной активностью
Владельцы патента RU 2792888:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ВолгГМУ) (RU)
Изобретение относится к применению 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы
,
где R=i-Pr, СH3CН2CН2CН(CH3),
СН3СН(СН3)СН2СН2, MeSCH2CH2, R1=SCH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3СH2)2, SCH2CH2N(СH2)4, SCH2CH2N(СH2)5, SCH2CH2SCH3, тиоморфолин-4-ил, или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами. Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих антидепрессантное действие. 2 табл.
Изобретение относится к физиологически активным производным гетероциклической природы, конкретно - к 2-замещенным производным 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами.
В настоящее время известен ряд соединений различной химической структуры, которые являются активными началами антидепрессантных средств [Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2020. – Разд.4 (Гл. 1). – С.93-113]. К числу наиболее широко применяемых в клинической практике антидепрессивных средств относится селективный ингибитор обратного захвата серотонина – Флуоксетин. Несмотря на высокую эффективность, этот препарат, в связи с доминирующим механизмом его фармакологического действия, способен вызывать также побочные эффекты, как нарушения репродуктивной функции, синдром беспокойных ног, а также – серотониновый синдром. Кроме этого, действие Флуоксетина тесно связано с характером депрессивного состояния. В этой связи, существует необходимость в поиске новых антидепрессивных средств, обладающих альтернативным биомолекулярным механизмом действия.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых функциональных производных ряда пиримидина, не содержащих в своей структуре ароматических, ненасыщенных или галогеналифатических заместителей, как вероятных маркеров гепатотоксичности, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал антидепрессантных препаратов.
Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих антидепрессантное действие.
Технический результат достигается при использовании 2- замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы:
,
где R=i-Pr, СH3CН2CН2CН(CH3), СН3СН(СН3)СН2СН2, MeSCH2CH2,
R1=SCH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3СH2)2, SCH2CH2N(СH2)4, SCH2CH2N(СH2)5, SCH2CH2SCH3, тиоморфолин-4-ил,
или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами.
Проявление заявленными соединениями антидепрессантных свойств может быть связано с их влиянием на рецепторы ГАМК (ввиду структурного родства с производными 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровой кислоты) [Катцунг, Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. Т.1. / Б. Г. Катцунг – М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. – 598 с.], мелатонина (ввиду структурного сродства с производными 5-алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-она, обладающих таким действием) [Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms / T. Che, V. Cherezov, M. L. Dubocovich, G. C. Glatfelter, X. Huang, J. J. Irwin, L. C. Johansson, A. J. Jones, H. J. Kang, T. Kenakin, J. K. McCorvy, Y. S. Moroz, B. L. Roth, O. Savych, S. Slocum, B. Stauch, R. M. Stein // Nature. – 2021. – Vol. 579, No. 7800. – P. 609-614.], [Заявка WO2021041702, МПК A61P25/20, A61P25/24, C07C15/12. – 04.03.2021г.], гистамина (ввиду структурного сродства с Нордимапритом) [Nordimaprit, homodimaprit, clobenpropit and imetit: affinities for H3 binding sites and potencies in a functional H3 receptor model / M. Kathmann, E. Schlicker, M. Detzner, H. Timmerman // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. – 1993. - Vol. 348, No. 5. – P. 498-503. – DOI: 10.1007/BF00173209], σ-рецепторы (ввиду структурного сродства с Афобазолом) [Interaction of Afobazole with Sigma-1 Receptors in the Mouse Brain / E. V. Abramova, M. V. Voronin, S. B. Seredenin // Pharmaceutical Chemistry Journal . – 2015. - Vol. 49, No. 1. – P. 7-9. – DOI: 10.1007/s11094-015-1212-1], а также прямого активирующего влияния на процессы гликолиза.
Заявляемые структурные аналоги изотиобарбамина, проявляющие антидепрессантные свойства представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Номер | Название | Структурная формула |
1 | 6-Гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-4(3Н)-он |
![]() |
2 | 6-Гидрокси-2-{[2-(метилсульфанил)этил]сульфанил}-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он |
![]() |
3 | Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
4 | Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
5 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
6 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
7 | Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
8 | Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
9 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
10 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2RS)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
11 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
12 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
13 | Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
14 | Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3H)-она |
![]() |
15 | Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
16 | Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
17 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]суль-фанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
18 | Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]суль-фанил}пиримидин-4(3Н)-она |
![]() |
Заявленные соединения 1, 2 были получены в соответствие с методами, описанными ранее [Синтез и биологические свойства новых структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д.С. Шейкин, Е. А. Ручко, Л. Л. Брунилина, А. А. Вернигора, Н. А. Салыкин, О. В. Вострикова, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Д. В. Куркин, Д. А. Бакулин, М. Ю. Воронцов, Л. А. Саблина, Н. С. Ковалев, И. Н. Тюренков // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. - № 11. – С. 2220-2226], а синтез соединений 3-12 осуществлялся в соответствии с методикой, представленной в статье Региоспецифичное S-аминоалкилирование 5-замещенных производных 6-гидрокси-2-тиоурацила в синтезе структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Б. Д. Кореньков, И. А. Кириллов, П. П. Дешевов, О. В. Вострикова, Л. Л. Брунилина // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. – № 5. – C. 943-948.
Синтез новых веществ этого ряда (13-18) был выполнен согласно следующему общему методу: насыщенный раствор соответствующего гидрохлорида N-(2-хлорэтил)амина в i-PrOH обрабатывали эквимолярным количеством свежеприготовленного раствора i-PrONa в i-PrOH при перемешивании и поддержании температуры ниже +5°C. Полученную суспензию фильтровали, и полученный таким образом прозрачный фильтрат добавляли по каплям к насыщенному раствору соответствующего 5-замещенного-6-гидрокси-2-тиоурацила в абсолютном i-PrOH. Полученную смесь кипятили при перемешивании c защитой от влаги в течение периода времени, необходимого для полного расхода исходного материала (ВЭЖХ-контроль). Затем реакционную смесь медленно охлаждали в холодильнике. В нескольких случаях происходило осаждение значительного количества осадка целевого вещества, которое отфильтровывалось. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а твердый остаток перекристаллизовывали из соответствующего растворителя. Первый и второй сорта целевого соединения смешивали вместе и перекристаллизовывали до постоянной температуры плавления. Если реакционный раствор оставался прозрачным после полного превращения исходного материала, его полностью выпаривали в вакууме, а остаток обесцвечивали и очищали путем перекристаллизации с использованием активированного угля.
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3Н)-она (13).
Белые кристаллы; выход = 45 %; т.пл. = 226.7-227.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.35-3.37 (м, 4H), 2.81 (с, 7H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.05 (с, 3H). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.90, 159.71, 101.22, 59.30, 45.75, 34.43, 27.24, 24.48, 17.05. Масс-спектр: найдено 290.0991 m/z [M + H]+; вычислено для C11H20N3O2S2+ (m/z) 290.0998. Элементный анализ: найдено (%) C, 42.15; H, 6.96; Cl, 10.04; N, 11.49; S, 19.38; вычислено для C13H26ClN3O3S2 (с C2H5OH) (%) C, 41.98; H, 7.05; Cl, 9.53; N, 11.30; S, 17.24.
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3H)-она (14).
Белые кристаллы; выход = 44 %; т.пл. = 197.3-198.9 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.31-3.39 (м, 4H), 3.14-3.19 (м, 4H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.04 (с, 3H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.52, 160.01, 101.47, 53.63, 50.68, 34.38, 26.94, 24.38, 17.06, 10.98. Масс-спектр: найдено (m/z) 318.1304 [M + H]+; вычислено для C13H24N3O2S2+ (m/z) 318.1311. Элементный анализ: найдено (%) C, 44.11; H, 6.87; Cl, 9.94; N, 11.91; S, 18.05; вычислено для C13H24ClN3O2S2 (%) C, 44.12; H, 6.84; Cl, 10.02; N, 11.87; S, 18.12.
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (15).
Белые кристаллы; выход = 49 %; т.пл. = 256.7-257.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.36 (т, 4H, J = 4.5), 2.81 (с, 7H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.44 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 169.31, 158.66, 103.94, 59.12, 45.62, 39.27, 30.23, 27.06, 24.51, 22.70. Масс-спектр: найдено (m/z) 286.1584 [M + H]+; вычислено для C13H24N3O2S+ (m/z) 286.1590. Элементный анализ: найдено (%) C, 48.36; H, 7.52; Cl, 10.97; N, 12.88; S, 9.90; вычислено для C13H24ClN3O2S (%): C, 48.51; H, 7.52; Cl, 11.01; N, 13.06; S, 9.96.
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3Н)-она (16).
Белые кристаллы; выход = 52 %; т.пл. = 179.5-180.5 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.68 (с, 2H), 3.29-3.38 (м, 4H), 3.16 (кв, 4H, J = 7.2), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 1.19 (т, 7H, J = 7.2), 0.85 (д, 6H, J = 6.7). 13C NMR (D2O, δ, м.д.): 166.21, 155.57, 100.79, 50.53, 47.38, 36.13, 27.05, 23.72, 21.35, 19.55, 7.66. Масс-спектр: найдено (m/z) 314.1897 [M + H]+; вычислено для C15H28N3O2S+ (m/z) 314.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 51.43; H, 8.06; Cl, 10.11; N, 11.94; S, 9.18; вычислено для C15H28ClN3O2S (%): C, 51.49; H, 8.07; Cl, 10.13; N, 12.01; S, 9.16.
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (17).
Белые кристаллы; выход = 58 %; т.пл. = 242.3-242.7 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.32-3.44 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.93 (уш. с, 9H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.6), 1.21-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 166.28, 158.02, 101.13, 54.30, 36.42, 27.40, 25.31, 22.50, 21.68, 19.83. Масс-спектр: найдено (m/z) 312.1740 [M + H]+; вычислено для C15H26N3O2S+ (m/z) 312.1746. Элементный анализ; найдено (%) C, 51.72; H, 7.57; Cl, 10.18; N, 11.98; S, 9.08; вычислено для C15H26ClN3O2S (%) C, 51.79; H, 7.53; Cl, 10.19; N, 12.08; S, 9.22.
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (18).
Белые кристаллы; выход = 46 %; т.пл. = 242.4-243.2 °C. 1H ЯМР (DMSO-d6, δ, м.д., J/Гц): 3.67 (с, 2H), 3.29-3.39 (м, 4H), 2.24 (т, 2H, J = 7.8), 1.73 (уш. с, 11H), 1.45 (сеп, 1H, J = 6.7), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H, J = 6.6). 13C ЯМР (D2O, δ, м.д.): 167.17, 158.93, 103.81, 58.49, 39.31, 30.28, 25.36, 24.56, 23.68, 22.73. Масс-спектр: найдено (m/z) 326.1897 [M + H]+; вычислено для C16H27N3O2S+ (m/z) 326.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 53.00; H, 7.72; Cl, 9.66; N, 11.60; S, 9.02; вычислено для C16H28ClN3O2S (%) C, 53.10; H, 7.80; Cl, 9.79; N, 11.61; S, 8.86.
Исследование антидепрессантных свойств заявленных соединений были выполнены на крысах линии Вистар.
Антидепрессантные свойства производных барбитуровой кислоты исследовались в тесте подвешивание мышей за хвост.
Скрининговые исследования производных барбитуровой кислоты проводились в равных дозах 3 мг/кг. Препарат сравнения (Флуоксетин) вводили в дозе 20 мг/кг. Все вещества вводили перорально через желудочный зонд за 60 минут до тестирования. Статистическая обработка данных производилась по критерию Краскелла-Уоллиса с постобработкой критерием Данна.
Суммированные данные о поведении животных в тесте подвешивание мышей за хвост представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Группа | Подвешивание мышей за хвост |
время иммобилизации | |
Контроль | 343,7±32,0 |
1 | 332,7±28,2 |
2 | 344±40,2 |
3 | 341±36,3 |
4 | 384,3±32,6 |
5 | 224±19,3 |
6 | 432,3±42,0 |
7 | 344,5±39,6 |
8 | 202,4±27,6 |
9 | 298,5±33,7 |
10 | 328,0±50,8 |
11 | 270,5±29,9 |
12 | 294±32,3 |
13 | 359,2±41,7 |
14 | 400±44,2 |
15 | 285,5±31,4 |
16 | 235,9±25,7 |
17 | 315,5±35,0 |
18 | 360,5±29,4 |
Флуоксетин | 217,6±25,7 |
При изучении антидепрессивного действия в тесте «подвешивания мышей за хвост» исследуемые соединения значительно уменьшали время иммобилизации и поэтому показателю сопоставимы с Флуокситином, при этом действуя в дозе примерно в 7 раз ниже таковой для Флуокситина.
Таким образом, заявленные 2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны или их солянокислые соли, обладающие антидепрессантной активностью, позволяют расширить номенклатуру соединений, оказывающих антидепрессантное действие.
Применение 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы
,
где R=i-Pr, СH3CН2CН2CН(CH3), СН3СН(СН3)СН2СН2, MeSCH2CH2,
R1=SCH2CH2N(CH3)2, SCH2CH2N(CH3СH2)2, SCH2CH2N(СH2)4, SCH2CH2N(СH2)5, SCH2CH2SCH3, тиоморфолин-4-ил,
или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами.