Патент ссср 294328

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 28.Х.1967 (№ 1193635/1302225/23-4) МПК С 07d 27/24

Приоритет 31.Х.1966, № 15768/66, Швейцария

18.1.1967, № 713/67, Швейцария

07ХШ.1967, № 11178/67, Швейцария

Опубликовано 26Л.1971. Бюллетень № 6

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.746.07(088.8) Дата опубликования описания 27Л .1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Рольф Денсс, Франц Остермайер (Швейцария) и Нилс Клаузон-Каас (Дания) Иностранная фирма

«Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ (р-(1-ПИРРИЛ)ФЕНИЛ)-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ > 5 ->2»> !

>ч сн-сООн > где Rt з 1>.z

N СН-A в

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ в фармацевтической промышленности.

Предлагается способ получения замещенных (р- (1-пиррил) -фенил) -карбоновых кислот или их солей общей формулы — водород, низший алкил, алкенил, алкинил;

R2 — водород, низшие алкил, алкилокси, галоид;

Кз и R4 — водород или низший алкил, путем гидролиза в основной или кислой среде соединений общей формулы где А — CN, замещенный карбамоил, остаток эфира карбоновой кислоты или имидоэфира;

R, Rq, Кз и R4 — как Указано выше, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Раствор 40 г р-(1-пиррил)этилацетата и 7,2 г едкого натра в 200 лтл смеси воды и этанола кипятят 5 час с обратным холодильником. После упаривания в вакуу.ме остаток растворяют в 400 лтл воды и экстрагируют 100 лтл эфира. Водную фазу отlo деляют, фильтруют и добавляют 5 N соляную кислоту до рН 3 — 4. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат

14 час при 70 С. Получают (p-(1-пиррил)фенил)-уксусную кислоту, т. пл. 180 †1 С, ls которая спекается при 178 С. После перекристаллизации из смеси четыреххлористый углерод — метанол получают бесцветные пластинки, т. пл. 181 — 182 С.

Пример 2. Проки пятив 9,1 г (0,05 лтоль)

20 (р- (1-пиррил) -фенил) -ацетонитрила с раствором 14 г (0,25 моль) едкого кали в 70 мл метанола и 10 мл воды в течение 30 час с обратным холодильником, реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой и подкисля25 ют концентрированной соляной кислотой. Выпавшую карбоновую кислоту растворяют в эфире, эфирный раствор сушат и упаривают.

294328

После многократной перекристаллизации остатка из смеси четыреххлористый углерод— этилацетат получают (р-(1-пиррил)-фенил)уксусную кислоту, т. пл. 180 †1 С.

Для получения исходного (р-(1-пиррил)-фенил)-ацетонитрила 17,8 г (0,135 моль) (p-аминофенил)-ацетонитрила и 17,8 г (0,135 моль) 2,5-диметокситетрагидрофурана кипятят с 47 мл уксусной кислоты в течение

2 час с обратным холодильником. Темную реакционную смесь упаривают на водяной бане (100 С) при 10 мм рт, ст. 24,5 г частично кристаллизующегося остатка экстрагируют 3 час эфиром в аппарате Сокслета. Полученную эфирную суспензию упаривают до 50 мл и охлаждают до — 20 С. Кристаллы отделяют, дважды промывают эфиром и сушат, получая (р-(1-пиррил)-фенил)-ацетонитрил, желто-коричневые кристаллы, т. пл, 100 — 102 С. После перекристаллизации из 20 мл изопропилового спирта и обесцвечивания активированным углем получают чистое белое вещество, т. пл.

104 — 105 С, с положительной реакцией Эрлиха, Пример 3. 6,9 г 2-(р-(1-пиррил)-фенил)масляной кислоты растворяют в 20 мл бензола при нагревании и добавляют раствор 2,7 г

2-диметиламиноэтанола в 2 мл бензола. Соль кристаллизуется при растирании. Ее отфильтровывают, промывают 5 мл холодного эфира и сушат. После кристаллизации из 30 мл бензола и сушки при комнатной температуре в высоком вакууме получают 2-диметиламиноэтанольную соль 2-(р-(1-пиррил)-фенил)-масляной кислоты, т. пл. 96 — 100 С (после спекания при 91 С).

Пример 4. 6,0 г 2-(р-(1-пиррил)-фенил)масляной кислоты растворяют в 10 мл 2N

КОН, фильтруют и упаривают в вакууме.

Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси диоксан — изопропанол (10: 1), получают калиевую соль 2-(р-(1-пиррил)-фенил)-масляной кислоты, т. пл. 255 С, разлагающаяся при 230 С.

Пример 5. К суспензии 5 7 г (р-(1-пиррил) -фенил) -уксусной кислоты в 40 мл изопропилового спирта добавляют 8 мл триэтиламина и получают гомогенный раствор, к которому приливают 20 мл эфира. После фильтрации и добавления такого количества петролейного эфира (т. кип. 40 — 60 С), что помутнение еще исчезает, соль выкристаллизовывается постепенно при охлаждении. Т. пл. триэтиламинной соли (р- (1-пиррил) -фенил)уксусной кислоты, высушенной при 200 мм рт. ст. в течение 12 час, равна 67 — 73 С.

Пример 6. 24,3 г (0,1 моль) метилового эфира 2- (р- (1-пиррил) -фенил) -масляной <ислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 час с 134 мл 1,5N едкого натра (0,2 моль) и 134 мл этилового спирта. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, взбалтывают с

100 мл эфира, фильтруют и подкисляют 6N соляной кислотой до рН 3 — 4. Выпавшие кри4 сталлы отделяют, промывают водой, сушат

15 час при 50 С и 0,5 мм рт. ст., получают

2-(р-(1-пиррил)-фенил)-масляную кислоту, т. пл. 111 †1 С. После перекристаллизации из смеси бензол — циклогексан (1: 1) т. пл.

112 †1 С.

Пример 7. 4,20 г (0,02 моль) 2-(р-(1пиррил) -фенил) -бутиронитрила кипятят с раствором 5,61 г (0,1 моль) едкого кали в 34 мл метанола и 6 мл воды в течение 30 час с обратным холодильником. Упарив смесь в вакууме и растворив остаток в воде, водный щелочной раствор взбалтывают с эфиром, фильтруют и доводят рН до 3 — 4 6N соляной кис15 лотой. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой, сушат 15 час при 50 С и 0,5 мм рт. ст., получают 2- (р- (1-пиррил) -фенил)масляную кислоту, т. пл. 110 †1 С, после перекристаллизации из смеси бензол — цик2о логексан (1: 1) т. пл. 112 †1 С.

2- (р- (1-пиррил) -фенил) -масляную кислоту., можно получить при гидролизе 4,56 г (0,02 моль) 2- (р-(1-пиррил)-фенил)-бутирамида.

Получение исходных веществ 18,2 г (0,1 моль) (р- (1-пиррил) -фенил) -ацетонитрила обрабатывают 10,9 г (0,1 моль) этилбромида, как в примере 6, получая около 20 г смеси 2-(р-(1-пиррил)-фенил)-бутиронитрила и 2-этил-2(р-(1-пиррил)-фенил)-бутиронитрила, из которой чистые вещества выделяют тонкослойной препаративной хроматографией.

Т. пл. полученного 2-(р-(1-пиррил)-фенил)бутиронитрила 38 — 39 С.

35 12,2 г (0,05 моль) метилового эфира 2-(р(1-пиррил)-фенил)-масляной кислоты нагревают 6 час с 30 мл аммиака (измерено при — 40 С) в автоклаве при 180 С. Реакционную смесь упаривают (в конце процесса при 50 С

4о и 0,1 мм рт. ст.), остаток кристаллизуют из

60 мл бензола. Полученный 2-(р-(1-пиррил)фенил)-бутирамид, т. пл. 141 — 144 С, растворяют для дальнейшей очистки в 1000 мл эфира, фильтруют, промывают 20 мл 1N соляной

4s кислоты и трижды по 50 мл водой. После сушки над сульфатом натрия эфирный раствор упаривают до 50 мл, при этом образуются кристаллы чистого 2- (р- (1-пиррил) -фенил)-бутирамида, т. пл. 145 — 146 С, so П р им е р 8. 4,95 г рацемической 2-(р-(1пиррил) -фенил) -масляной кислоты растворяют в 30 мл ацетона и добавляют раствор 8 г цинхонидина в 25 мл метанола, затем выпаривают на водяной бане, добавляют 50 мл ацеM тона, еще раз упаривают и остаток растворяют в 50 мл горячего ацетона. При охлаждении выделяется 11 г смеси, состоящей из цинхонидиновой соли (†)-2(р-(1-пиррил)фенил)-масляной кислоты и небольшого избо бытка цинхонидина. Соль отсасывают и еще раз перекристаллизовывают. Для этого к 2 г перекристаллизованной цинхонидиновой соли, т. пл. 140 С, в 50 мл воды добавляют

15 мл 2М соляной кислоты, растворяют вы65 павшую кислоту эфиром, промывают эфир294328

Предмет изобретения

R3 B R СН СОА>

10 3 1 2 Т 1

N- СН А, 1

Составитель С, Дашкевич

Техред А. А. Камышникова Корректор Т. A. Китаева

Редактор Шарганова наказ 1324/19 Изд. № 439 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 ный раствор дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации остатка из четыреххлористого углерода получают (— ) -2- (р- (1-пиррил) -фенил)-масляную кислоту, т. пл. 130 — 132 С, (а) р — — — 39,9 .

Маточные растворы, оставшиеся после перекристаллизаций цинхонидиновой соли, обьединяют, выпаривают досуха в вакууме, суспендируют остаток в 50 мл соляной кислоты и взбалтывают с 50 мл эфира до перехода всего вещества в раствор. Эфирную фазу отделяют, промbIpàþò водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток (2,65 г) растворяют в 40 мл горячего изопропанола и добавляют горячий раствор 1,8 г (+)-а-фениламина в 20 мл изопропанола. При охлаждении выкристаллизовывается 3,2 г (+) -афенилэтиламинной соли (+) -2- (р- (1-пиррил)-фенил)-масляной кислоты в виде бесцветных игл, которые после двухкратной церекристаллизации из этилового спирта плавятся после предварительного превращения при 148 — 150 С, (и) р —— +4,4 (с= 1, метанол). К суспензии 1,25 г полученной соли в

30 мл воды добавляют 10 мл 2 М соляной кислоты и экстрагируют эфиром до полного перехода вещества в раствор. Эфирную фазу отделяют, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха.

Остаток перекристаллизовывают из 5 мл четыреххлористого углерода и получают (+) -2- (р- (1-пиррил) -фенил) -масляную кислоту, т. пл. 130 — 132 С, (а) 5 = + 39,9 (c=1, метанол).

Способ получения замещенных (р-(1-пиррил) -фенил) -карбоновых кислот или их со5 лей общей формулы где R> — водород, низший алкил, алкенил, алкинил;

R — водород, низшие алкил, алкилокси, галоид;

R3 и R< — водород или низший алкил, отличающийся тем, что, соединения общей формулы

25 гДе А — циангруппа, замещенный карбамоил, остаток эфира карбоновой кислоты или имидоэфира;

R> — водород, низший алкил, алке30 нил, алкинил;

R..— водорд, низшие алкил, алкнлокси, галоид;

Кз и R4 — водород или низший алкил, подвергают гидролизу в основной или кислой

35 среде и выделяют целевой продукт известным способом.