Способ получения производных пиррола или их солей

 

l77

ОПИСА

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сок1з Советских

Социалистических

Респуб11ин

Зависимый от патента №

Заявлено 15.Х.1970 (№ 1486894/23-4) М. Кл. С 07d 27/24

Приоритет 17.Х.1969, № 15545, 69, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 23.VI I IË972. Бюллетень ¹ 25 УДК 547.741.07(088.8) Дата опубликования описания 13.IX.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Франц Остермейер и Ульрих Реннер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ..Бз

N сн-сн,;х

Е4

8- Bi сн-сн; он

Изобретение относится к способам получения новых производных пиррола, облада1ощнх высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный на известной реакции обмена сложноэфирной группы на аминогруппу способ получения производных пиррола общей формулы I где Ri — водород, метил или этил;

К2 — водород или хлор;

R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил.

Способ заключается в том, что реакционноспособный сложный эфир спирта общей формулы II подвергают взаимодействию с сосдине шем обшей формi лы III

К, Н вЂ” N-.

R4 где Rl, Кз, R.- и R4 имеют вышеуказанные значечия, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.

В качестве реакционноспособных сложны. . эфиров спиртов общей формулы II можно ис10 пользовать, например, сложные эфиры галогеноводородной кислоты, в особенности бромиды, хлориды или йодиды, а также сульфоновой кислоты, преимущественно сложный эфир аренсульфоновои кислоты, или низшие слож15 ные эфиры алкансульфоновой кислоты, например соответственно сложный эфир и-толуолсульфоновой кислоты или сложный эфир метансульфоновой кислоты. Реакцию обмена предпочтительно проводят в 1103,. oäÿùoé орга20 нической среде, например в ароматическом углеводороде, как бснзол, толуол или ксилол, в низшем алканоле или другом алифатическом оксисоедпнении, как метанол, этанол, н-бугапол, 2-мстоксиэтанол, B IccToile, как ацетон ll пи

25 2-oyTaiioii, или в эфирнообразной жидкости, как дибутпловый эфир, этиленгликол- или диэтиленглпколдиметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан и/или избыток подвергас349177 мого реакции обмена соединения формулы III.

Избыток последнего может в то же время служить связывающим кислоту средством, но можно также применять и третичные органические основания, например диизопропиламин, пиридин или симм-коллидин, или неорганические основные вещества, в частности карбокат калия. Реакцию обмена проводят при комнатной температуре или при повышенных температурах, примерно до 180 С, предпочтительно между 90 и 130 С, и в случае необходимости в закрытом сосуде.

П р и и е р 1. 3,4 г сложного и- (1-пирролил)фенетил-эфира толуолсульфоновой кислоты, растворенного в 25 мл диметилформамида, выдерживают с 25 мл 33 /о-кого раствора диметиламина в абсолютном спирте при комнатной температуре в течение 6 — 8 дней. Оставшийся после выпаривания растворителя при уменьшенном давлении остаток растворяют в

50 мл хлороформа и промывают (по 20 мл) водой и насыщенным раствором бикарбоката натрия. После сушки кад сульфатом магния и выпаривания растворителя получают масло, которое дистиллируют в трубке с паровым расширением. Полученную после огделекия первого погона (до 80 С!12 торр) фракцию

1,5 г сырого 1-(n-(2- (диметиламино) -этил)-фенил)-пиррола, кипящую при 130 — 140 C/

0,01 торр, растворяют в 5 мл простого эфира и прибавляют 1,5 мл 4,6 н. раствора хлористого водорода в абсолютном простом эфире. Полученные кристаллы фильтруют ка путче и перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,9 г (Збо/о от теорик) чистого 1-(и-(2- (диметиламино) -этил)-фенил) -пиррол-гидрохлорида, т. пл.

228 — 232 С.

Используемый в качестве исходного вещества сложный эфир толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом: а) К суспензии 35,0 г алюмогидрида лития в 700 мл абсолютного простого эфира под азотом прикапывают при охлаждении раствор

208,0 г сложного этилового эфира (n- (пирролил)-фенил)-уксусной кислоты в 1,5 л абсолютного простого эфира. Затем реакционную смесь нагревают 20 час с обратным холодильником при перемешивании до кипения, после чего разлагают,,прибавляя по каплям 800 мл холодной, как лед, 20 /о-ной соляной кислоты.

Далее отделяют эфирную фазу, нейтрализуют ее раствором бикарбоната натрия и сушат сульфатом магния. После выпаривания простого эфира при уменьшенном давлении получают 166 г (95О/о от теории) и-(1-пирролкл)фенетилового спирта (т. пл. 100 — 120 С), достаточно чистого для переработки. б) Из 9,0 г и- (1-пирролил) -фепетклового опирта, растворенного в 50 мл абсолютного пиридина, в результате реакции обмена с

11,5 г и-толуолсульфонилхлорида получают

14,0 г (82О/О от теории) сложного (n-(1-пирролил) -фенетил)-эфир-сырца и-толуолсульфоновой кислоты, температура плавления которого

З0

65 после перекристаллизацки кз кзопропанолдиоксана 125 — 127 С (10,5 г, 61 /о о" теории).

Пример 2. 2,0 г сложного (13-этил-и-(1пирролил) -фенетил)-эфира и-толуолсульфоновой кислоты и 20 мл 33 /о-ного раствора метиламина нагревают 10 час в автоклаве до 100 С.

Реакционную смесь выпаривают, остаток поглощают 20 мл воды, подкисля.от несколькими каплями концентрированной соляной кислоты и промывают 10 мл простого эфира. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором едкого патра и экстрагируют 20 мл простого эфира. После сушки над сульфагом магния к эфирной фазе прибавляют 1,0 мл

4,6 н. эфирной соляной кислоты. Выпавший

1-(и-(1 — (метиламинометил) - пропил)-фенил)пиррол-гидрохлорид (0,7 г, 49 О/о от теории) плавится при 183 — 185 С (из изопропанола).

Аналогично при использовании 10 мл жидкого аммиака и 10 мл абсолютного этанола получают 1-(n-(1- (аминометкл) -пропил)-фекил)-пиррол-гидрохлорид, т. пл. 176 †1 С (из изопропанола).

Применяемый в качестве исходного вещества сложный эфир толуолсульфоковой кислоты получают следующим образом: а) 42,5 г сложного этилового эфира 2-(n-(1пирролил) -фенил)-масляной кислоты воссганавлквают 6,3 г алюмогидрида лития в 900 мл просгого эфира аналогично примеру 1 а до получения 32,0 г (90 /О от теории) 6-этил-и(1-пкрролил) -фекилэтилового спирта, т. пл.

56 — 60 С. б) 20,0 г Р-этил-и-(1-пирролкл)-фенклэгилового спирта, растворенного в 100 мл пиридкпа, прибавляют к 23,0 г хлорида и-толуолсульфоновой кислоты аналогично примеру 1 б к после перекристаллизации из метанола получают 20,2 г (58О/О от теории) сложного (р-этили- (1-пирролил) -фенетил)-эфира и-толуолсульфоновой кислоть1, т. пл. 93 — 95 С.

Пример 3. 2,0 г 1-(и-(2-бромэтил) -фенил)пиррола и 2,5 г метиламина нагревают в 70 мл метанола в автоклаве до 100 С в течение

12 час. Оставшийся после выпаривания растворителя при уменьшенном давлении кристаллический остаток (2,4 г) растворяют в

10 мл воды, подщслачивают 5 мл концентрированного раствора едкого патра и экстрагируют 50 мл хлороформа. После сушки сульфатом натрия и выпаривания хлороформа получают 1,6 г сырого 1- (и-(2- (метиламино)этил)-фенкл)-пиррола в виде масла. Сырое основание растворяют в 5 мл простого эфира и прибавлением 2 мл 4,3 н. эфирного хлористоводородного раствора осаждают 1-(и-(2-(метиламино) - этил)-фенил) - пиррол-гидрохлорид, температура плавленкя которого после перекристаллизации из метанола 254 — 256 С (с разл.). Выход 0,7 г (37 /о от теории).

Аналогично получают при использова ыи

5 мл жидкого аммиака и нагревании в течение

20 час 0,6 г (28 /о от теории) 1-(и-(2-аминоэтил) -фенил)-пиррол-гидрохлорида, темпера гура плавления которого после перекристалли349177

65 зации из смеси этанол — вода 290 †2 С (с разл.).

Применяемый в качестве исходного вещества 1-(и-(2-бромэтил)-фенил)-пиррол получают следующим образом: а) п-Нитрофенетилбромид восстанавливают по известному для п-нитрофенетилхлорида способу хлоридом олова до получения и-аминофенетилбромид-гидрохлорида, т. пл. 195—

200 С. б) Из 3,5 г п-аминофенетилбромид-гидрохлорида выделяют концентрированным раствором едкого кали основание, экстрагируют простым эфиром и сушат над сульфатом магния. Оставщийся после отгонки простого эфира в водоструйном вакууме при температуре ванны 30 С п-аминофенетилбромид-сырец (2,7 г) кипятят с 30 мл ледяной уксусной кислоты и 1,8 г 2,5-диметокситетрагидрофурана в дополнительно подогретой масляной ванче (130 С) в течение 15 мин с,обратным холодильчиком. Затем реакционную смесь выпаривают при 12 торр и остаток дистиллируют при

140 — 150 С/0,002 торр в трубке с шаровым расширением. Кристаллический 1-(п- (2-бромэтил) -фенил)-пиррол перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 101 — 103 С.

Пример 4. 7,1 г сложного (р-метил-и(1-пирролил) -фенетил)-эфира и-толуолсульфоновой кислоты, 7 мл жидкого аммиака и

100 мл абсолютного этанола нагревают в автоклаве 14 — 15 час до 100 С. Перерабатывают по примеру 3. Получают 1,9 г (40О/о от теории)

1-п-(2-амина-1 - метилэтил) -фенилпиррол-гидрохлорида, т. пл. 228 — 231 С (из абсолютного этанола).

Аналогично при использовании 30 мл 33 /оного раствора метиламина в абсолютном этаноле (вместо аммиака) получают 3,1 г (62 /о от теории) 1- (и-(1-метил-2- (метиламипо)этил)-фенил) -пиррол-гидрохлорида, т. пл.

208 †2 С (из изопропанола). Применяя

30 мл 33 -ного раствора диметиламина в абсолютном этаноле получают 3,4 г (65 О/о от теории) 1-(rz-(2- (диметиламино) -1-метилэтил)фенил) -пиррол-гидрохлорида, т. пл. 227—

230 С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного вещества сложный эфир п-толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом: а) 52,0 г сложного этилового эфира п- (1пирролил)-гидратроповой кислоты и 8,2 г гидрида алюмогидрида лития подвергают реакции обмена по примеру l а. При этом получают

42,0 г (98 о/О от теории ) сырого р- метил-п(1-пирролил) -фенетилового спирта (т. пл. 74—

76 С), который можно использовать для следующей реакции обмена без дополчительной очистки. б) 29,0 г р-метил-п-(1-пирролил)-фенетилового спирта подвергают реакции обмена по примеру 1 б в 150 мл пиридина с 35,0 г и-толуолсульфонилхлорида и затем выливают примерно на 1 л смеси лед — вода. После пере5

20 г5

Зо

55 кристаллизации из метанола получают 37,4 г (73 о от теории) сложного (р-метил-rz- (1-пирролил) -фенетил)-эфира п-толуолсульфоновой кислоты, т. пл. 98 — 101 С.

Пример 5. 2 мл жидкого аммиака растворяют в 50 мл абсолютного этанола и нагревают с 2,0 г сложного (З-хлор-4-(l-,пирролил)фенетил)-эфира п-толуолсульфоновой кислоты до 100" С 10 час в автоклаве. После переработки по примеру 2 получают 0,6 г (44О/р от теории) 1-(4- (2-аминоэтил) -2-хлорфенил)-пирролгидрохлорида, т. пл. 203 — 205 С (из абсолютного этанола).

Аналогично при использовании 6 мл

33 /О-ного раствора метиламина в абсолютном этаноле (вместо аммиака) получают 0,95 г (65 /о от теории) 1-(2-хлор-4-(2-(метиламино)этил)-фенил) -пиррол-гидрохлорида, т. пл.

173 †1 С (из изопропанола).

Применяемый в качестве исходного вещества сложный эфир п-толуолсульфоновой кислоты получают следующим образом: а) 26,3 г сложного этилового эфира (3-хлор4- (1-пирролил) -фенил)-уксусной кислоты, растворенного в 500 мл абсолютного простого эфира, прибавляют по каплям к суспензии

4,1 г гидрида литий — алюминия в 300 мл абсолютного простого эфира при перемешивании до кипения реакционной смеси. Затем реакционную смесь кипятят еще 4 час с обратным холодильником и разлагают при охлаждении льдом 20 мл воды и 10 мл концентрированного раствора едкого кали. Эфирную фазу отделяют, выпаривают, растворяют в 300 мл этанола и после приоавления 25 мл 2 н. едкого натра выдерживают 1 час при 20 — 30 С. После выпаривания этанола при уменьшенном давлении к остатку прибавляют 20 мл воды и экстрагируют 200 мл простого эфира.

Эфирную фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Дистилляцией в трубке с шаровым расширением при 140 С/

0,01 торр получают 13,0 г (59О/О от теории) 3хлор-4- (l-.пирролил) -фенетилового спирта в виде масла, отверждающегося в кристаллическую массу, т. пл. 58 — 62 С. б) 12,6 г 3-хлор-4- (1-пирролил) -фенетилового спирта, 70 мл пирпдина и 14 г хлорида итолуолсульфоновой кислоты подвергают реакции обмена,по примеру 1 б. Получают 15 г (70 /о от теории) сырого масляного сложного (3-хлор-4- (1-пирролил) -фенетил)-эфира п-толуолсульфоновой кислоты. Проба, «роматографированная на силикагели, показывает Il p

1,590.

Пример 6. 10,0 г сложного (р-этил-и-(1пирролил) -фенетил)-эфира п-толуолсульфоновой кислоты (см. пример 2 б) растворяют в

100 мл абсолютного этанола и вместе с 100мл

33 /о-ного раствора диметиламина в абсолютном этаноле нагревают 15 час в автоклаве до

120 С. После переработки реакционной смеси аналогично примеру 2 получают 4,2 г (63 /о)

1- (и-(1- (диметиламинометил) - пропил)-фенил)349177

Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Текред Л. Богданова

Корректор E. Миронова

Редактор 3. Горбунова

Заказ 3004/15 Изд. Хо 1248 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 пиррола; при прибавлении к нему эквивалентного количества фумаровой кислоты получают кристаллический фумарат, т. пл. 137 — 140 С (из изопропанола).

Способ получения производных пиррола общей ф,ормулы где R> — водород, метил или этил;

R2 — Водород или хлор;

Rç и R4 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил, или пх солей, отличающийся тем, что реакционноспособный сложный эфир спирта общ и формулы где Rt и R2 имеют вышеуказанные значения, 10 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Rs

H — N .1

15 где R3 и R4 — имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переводом его в соль известными приемами.