Способ получения производных пиррола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

346865

Сок1а Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07(1 27/24

Заявлено 15.Х.1970 (№ 1486891/23-4) Приоритет 17.Х.1969, № 15545/69, Швейцария

Опубликовано 28.VI1.1972. Бюллетень № 23

Комитет по делаю изобретений и открытий

УДК 547.741.07(088.8) при Совете Министров

СССР

Дата опубликования описания 11.Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Франц Остермейер и Ульрих Реннер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) 3аявитсль

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых производных пиррола, обладающих высокой биологической активностью, и которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Описывается способ получения производных пиррола общей формулы лическим, или циклическим реакцпонноспособным функциональным производным мономерного сук цинальдегида с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его соль с помощью неорганической или органической кислоты.

Сукцинальдегид используют либо в мономеровой форме, которую освобождают непосредственно до реакции из функционально10 ro производного или получают путем дистплляции полимеровых форм, либо в виде полимерной модификации.

В качестве функциональных производных мономерового сукцинальдегида используют в особенности нециклические или циклические ацеталы, ацилалы, а-галоге нные эфиры, энольпые эфиры или энольные сложные эфиры общей структурной формулы

Ва где RI — водород, метил- или этилгруппа;

R2 — водород или хлор; .R3 — метил- или этилгруппа;

R4 — водород, метил- или этилгруппа.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

Н Н

l !

Z — С С вЂ” 2!! l

X — СН НС вЂ” Х

20

iR-СН вЂ” СН -К

Rl

HzN

25 где RI Rz, Кз, R4 имеют вышеуказанные значения, вводят в реакцию с мономерпым или где Х и Х независимо друг от друга означасукцинальдегидом1 или III UIIIi- 30 IQT OcTBTKH cTpjI

346865

Rç,г з

В

10

R — СΠ— Π—, R стоит вместо соответствующего галогензамещенного углеводородного остатка, затем атомы хлора или брома, или же Х совместно с Y оксоостаток равны О, Y и Y независимо друг от друга — остатки вышеуказанных структурных формул Я вЂ” О— или R — СΠ— Π— или оба вместе эпоксиостаток — Π—, или каждое вместе с Z или Z по одной дополнительной связи соответственно пунктированным линиям, а Z и Z — атомы водорода, если они не имеют вышеуказанного значения, в присутствии или без разбавителей и (или) конденсационных средств.

В качестве таких соединений, которые можно использовать вместо сукцинальдегида, следует указать например на нециклические производные мономерового сукцинальдегида, его ацетали, например сукцинальдегид — монодиэтилацетаталь, бисдиметилацеталь, бисдиэтилацеталь, ацилали, например сукцинальдегид - 1,1 - диацетат - (4,4 - диацетоксибутирилальдегид), энольные эфиры как 1,4 — дифеноксибутадиен, энольные сложные эфиры как 1,4 - диацетоксибутадиен.

Соединения общей структурной формулы III, где Y и Y образуют совместно эпоксиостаток, формально представляют собой производные тетрагидрофурана, реагирующие в зависимости от значения Х и Х как ацетали или ацилали сукцинальдегида или же как а-галогенные эфиры с разомкнутой цепью.

Такими соединениями являются 2,5 - диалкокситетрагидрофураны и родственные соединения, такие как 2,5-диметокси-, 2,5-диэтокси-, 2,5-дипропокси - 2,5 - дибутокси

2,5 - бисаллилокси - 2,5 - бис - (2 — хлорэтокси) - 2,5 - дифенокси — и 2,5 — бис - (3,4ксилилокси) — тетрагидрофуран, затем 2,5 диацилокситетрагидрофураны, как 2,5 - диацетокситетрагидрофуран, а так ке 2,5 - ди,галогентетрагидрофураны, как 2,5 - дихлортетрагидрофуран и 2,5 — дибромтетрагидрофуран, и наконец, соединения, относящиеся одновременно к двум типам, как 2-хлор - 5(2 — хлорэтокси) - тетрагидрофуран и 2 - аллилокси — 5 - хлортетрагидрофуран.

В качестве среды для реакции согласно изобретению используют при применении свободного или освобожденного in situ сукцинальдегида любой растворитель, в котором сукцинальдегид растворим, например метанол, содержащий воду, диоксан или уксусная кислота.

Ацетали и ацилали сукцинальдегида, а также циклические ацеталообразные производные преимущественно вводят в реакцию в уксусной кислоте в качестве растворителя или конденсационного средства. Реакцию соединений общей структурной формулы Ill, где

Х .и, (или Х ) являются атомами галоидов, осуществляют, например, в инертных органических растворителях, как хлороформ, бензол или толуол. Температура реакции предпочтительно между комнатной и точкой кипения растворителя или разбавителя, при15

65 чем нижняя область в первую очередь пригодна для последних галогенных соединений.

Если и-нитропроизводные фенэтилгалогенидов и р-алкилфенэтилгалогенидов сначала вводить в реакцию с соединениями общей структурной формулы и только затем восстанавливать нитриловую группу, то получают исходные вещества общей структурной формулы I I.

Пример 1. 6,7 г и-амино - N, N - диметилфенэтиламина растворяют в 80 мл ледяной уксусной кислоты, затем 1 час кипятят с обратным холодильником вместе с 2,5-диметокситетрагидрофурана. Реакционную смесь выпаривают при 12 торр. Дистилляция черного остатка в трубке с шаровым расширением при 140 — 150 С (0,02 торр) дает

5,4 г 1 - (n - (2 - (диметиламино) - этил) - фенил) - пиррола почти в виде бесцветного масла, частично кристаллизующегося. Его растворяют в 50 мл простого эфира и с помощью

7,5 мл 3,3 н. эфирного раствора хлорводорода переводят в гидрохлорид (4,8 г; 46% от теории).

По перекристаллизации из метанола 1-{n(2 - (диметиламино) - этил) - фенил)-пиррол; гидрохлорид плавится при 228 — 232 С.

Аналогичным путем при использовании

7,7 г и-амино - N, N - диэтилфенэтиламина получают 3,8 г (38 /о от теории) 1 - (n - (2(диэтила liluo) - этил) — фенил) - пиррола, который переводят в его фумарат; т. пл.

123 — 125 С.

Пример 2. 3,3г п- амино - N, P -диметилфенэтиламина, растворенного в 35 мл ледяной уксусной кислоты, 1 час кипятят с обратным холодильником при добавлении 2,7 г

2,5 — диметокситетрагидрофурана. Затем реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением. Черный остаток распределяют между 100 мл простого эфира и 20 мл 2 н. едкого натра. Эфирный слой отделяют, промывают 10 мл воды и высушивают над сульфатом натрия. По выпаривании простого эфира остается масло, которое дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 120 С (0,01 торр); образуется 2,4 г (55О/о от теории)

1 - jn - (1 - метил - 2 - (метиламино) - этил)фенил) - пиррол, гидрохлорид которого плавится при 208 — 212 С.

Аналогичным путем при использовании 3,5 г р-этил-п-амино - N - метилфенэтиламина получают 2,5 г (54 /о от теории) 1 - (n - (1(метиламинометил) - пропил) - фенил) - пиррола; т. пл. гидрохлорида 182 — 185 С.

Исходные вещества получают следующим образом.

A. n-Аминогидраттропакислоту обычным путем этерифицируют в сложный эфир с по346865 мощью абс, этанола; получают этиловый сложный эфир; т. кип. 110 — 115 С (0,01 торр).

10,0 г и - аминогидраттропакислотный этиловый сложный эфир и 20 г метиламина 10 час нагревают в автоклаве до 180 С. По выпаривании избыточного метиламина реакционную смесь дистиллируют в трубке с шаровым расширением, получая 7,9 г (86 /о от теории) п - амино - N - метилгидраттропамида.

Б. Аналогично из 10,0 г этилового сложного эфира 2 - n - аминофенилмасляной кислоты получают 7,5 г (81 /о от теории) 2-(n-аминофенил) - N - метилбутирамида в виде вязкого масла.

В. В 110 мл 2,1 - молярного раствора диборана в асб. тетрагидрофуране (ТГФ) по каплям добавляют при охлаждении и размешивании 7,9 г и-амино - N - метилгидраттропамида, растворенного в 80 мл асб. ТГФ, после чего 3 дня отстаивают при комнатной температуре без влаги. Образуется 5,0 г (6 /о от теории) п - амино - N, P - диметилфенэтиламина, дистиллирующегося в трубке с шаровым расширением при 120 — 130 С (0,1 торр).

Г. Аналогично примеру В, исходя из 7,4 г

2-(и - аминофенил) - N - метилбутирамида, получают 5,2 г (75 /о от теории) P - этил - иамино - N - метилфенэтиламина (т. кип.

135 — 140 С (0,1 торр) в трубке с шаровым расширителем.

Пример 3. Аналогично примеру 23,0 г и-амино — N - метилфенэтиламина и 2,7 г

2,5 - диметокситетрагидрофурана в 30 мл ледяной уксусной кислоты подвергаются взаимодействию и обрабатываются. Образуется

1,7 г (41О/о от теории) 1 - {п - (2 - (метиламино) - этил) - фенил) - пиррола, т. кип. 120—

130 С (0,1 торр), гидрохлорид которого плавится при 254 †2 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

А. 11,5 г n - нитрофенэтилбромида растворяют в смеси из 20 мл диоксана и 100 мл а6с. этанола, затем 6 дней отстаивают с 25мл бензилметиламина при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при давлении 20 торр, затем 0,1 торр и температуре ванны 80 †1 С. Остаток распределяют между 150 мл простого эфира и 30 мл 2 н. едкого натра; эфирную фазу промывают

10 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют при 140 — 150 С (0,05 торр), получая 12,9 г (95О/о от теории) N - бензил - N - метил — пнитрофенэтила мин а.

Б. 11,7 г вышеуказанного соединения растворяют в 150 мл этанола, затем добавляют

21 мл 2 н. соляной кислоты и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении с добавлением 2 г палладия на угле (5 /о ) до останова реакции (поглощается

4 моль эквивалента). Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают, основание освобождают концентрированным едким шатром и экстрагируют простым эфиром. Сы5

65 рое основание дистиллируют в трубке с шаровым расширением при 100 — 110 С (0,2 торр), получая 4,8 г (74О/о от теории) п - амино — N - метилфенэтиламина; т. пл.

84 — 88 С.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из

2,3 г P - этил - и - N,N - диметилфенэтиламина, 1,6 г 2,5- диметилокситетрагидрофурана и

30 мл ледяной уксусной .кислоты получают

2,1 г (72 /о от теории) 1 - {n - (1 - (диметиламинометил) - пропил) - фенил) - пиррола, кислый фумарат которого плавится при 137—

140 С.

Исходное вещество получают следующим образом.

А. 27,0 г этилового сложного эфира 2 - (паминофенил) - масляной кислоты и 80 г диметиламина дают аналогично примеру 2 Б

12,9 г (48 /О от теории) 2 - (n - аминофенил)N,N - диметилбутирамида; т. пл. 88 — 95 С.

Б. Восстанавливая 12,9 г замещенного бутирамида 100 мл 2 н. диборанового раствора и ТГФ аналогично примеру 2 В, получают

7,7 г (64 /о от теории) р-этил - и - аминоN,N - диметилфенэтиламина; т. кип. 120—

125 С (0,1 торр) в трубке.

Пример 5. В раствор 4,9 г п-амино - N,Nдиметилфенэтиламина и 6 мл пиридина в

40 мл хлороформа при размешивании по каплям добавляют раствор 4,3 г 2,5 - дихлортетрагидрофурана в 20 мл хлороформа. 3атем реакционную смесь 2 — 3 час отстаивают, встряхивают с 30 мл 4 н. едкого натра, а хлороформный раствор высушивают над карбонатом калия. Образующийся по выпаривании хлороформа остаток дистиллируют в трубке с шаровым расширением и ри 140 С (0,02 торр), получая 2,1 г (32 /о от теории)

1 - {п - (2 - (диметиламино) - этил) - фенил)пиррола; т. пл. гидрохлорида 228 — 232 С (из изопропанола) .

Пример 6. 3,3 г п-амино-N,N-диметилфенэтиламина (см. пример 2 B), 3,8 г 2,5-диацетокситетрагидрофурана и 40 мл ледяной уксусной кислоты 1 час кипятят с обратным холодильником, затем обрабатывают аналогично примеру 2. Таким образом получают

2,1 г (48 /о от теории) 1-{и-(1-метил - 2 - (метиламино) - этил) - фенил) - пиррола; т. пл. гидрохлорида 208 †2 С (из изопропанола).

Аналогичным путем при использовании

3,3 г п - амино - N,N - диметилфенэтиламина получают 2,4 г (55О/О от теории) 1-{п-(2-(диметиламино) - этил) - фенил) - пиррола; т. пл. гидрохлорида 228 — 232 С.

Пример 7. 3,8 г 2,5 - диацетокситетрагидрофурана 20 мин размешивают при комнатной температуре с 20 мл 0,1 н. соляной кислоты до образования гомогенного раствора сукциндиальдегида. По добавлении раствора 3,3 г п - амино - N, N - диметилфенэтиламина и 1,2 г ледяной уксусной кислоты в

10 мл диоксана и 5 мл воды реакционную смесь 1 час кипятят с обратным холодильником. Образующийся по выпаривании при по346865 нр

Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Текред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 3420/3 Изд. № 1378 Тираж 40б Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2 ниженном давлении остаток распределяют между 100 лл простого эфира и 20 мл 2 н. едкого натра. Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и дистиллируют в трубке с шаровым расширением при

140 С (0,02 торр). Получают 1,9 г (44% от теории) 1 - (и - (2 - (диметиламино) - этил)фенил} - пиррола, гидрохлорид которого плавится при 228 — 232 С.

Способ получения производных пиррола общей формулы где R> — водород, метил- или этилгруппа;

Кз — водород или хлор;

Кз — метил- или этилгруппа;

R4 — водород, метил- или этилгруппа;

5 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R>, Кз, Кз, R4 имеют вышеуказанные зна15 чения, подвергают взаимодействию с мономерным или полимерным сукцинальдегидом, или нециклическим, или циклическим реакционноспособным функциональным производным мономерного сукцинальдегида, с после20 дующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.