Патент ссср 349176

 

3 49I76

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПАТЕНТУ

00 I0 ..I С с) в е ) с к и х

Ооииалистичсских

Республик

Зависимый от патента М—

Заявлено 15.Х.1970 (№ 1487455/23-4)

Приоритет 17.i .1969, ."оо 15545)69, И1вейцярия

Опубликова!н) 23. 1/111.1972. Б!Оллстсн № 25

Л1.К/!. С 07(1 27) 24 комитет па делом изооретеиий и открытий ори Совета Миииотроо

СССР

УДК 547./41.0/(088.8) Дата опубликова)гия описания 5.Х.1972

Лвторы изобретения

Иностранцы

Франц Остермейер и Ульрих Реннер (Федеративная Республика Герм lllllll) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ». (Швейцария) З я яг,нтс-л ь

J Ю

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛЛ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

eV — dHq — )НН.„

I р 1 - 3

R2 Ri

Изобретение относится к способам получения новых производных пиррола, обладающих высокой биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагается основанный на известной реакции каталитического гидрирования способ получения производных пиррола общей форм i÷л ы где К, — водород, метил или этил;

R2 — водород 1!ли хлор;

R — водород, мстил или этил, или их солей.

Предлагаемый способ заключается I3 том, что соединение общей формулы где R, и К> имеют вышеуказанные значения;

R имеет значение Кт или представ1яет соI) 0 l I O C I I; 1.1 O « i I O T P i П П ;

ПОДВС))ГЯЮ Г КЯТЯ 111TIIЧССК03!Зс ГИДРИРОВ!IНИЮ с последующим выделением целевого продукта

l3 виде основания ил:I переводом его и соль;!звсстными приемам!1.

Отщеплс)ще бснзиловой группы осуществляют с помощью катализаторов, в частности паллад:!я на угле, в соотlåòñòâóющсм оргяни-! н чес ом растворителе, напр:!мер метаноле, этанолс, диоксяне, при нормальном или несколько

IIOI! liIIII CII IIOXI ДЯ В. 1 Cll !Ill Il TII!Сой ХКС ТС МПСРЯТУPC.

Пример 1, 15,0 г 1-,/1-(2-(бснзилмстилl! l:lIIo) -эт!!1)-с()енил -пиррола растворяют в

l50 .!!.! этанола, заlcil добавляют 23 1!л 2.5 и.

;„lcтвора хлористо"o водорода в этанолс и гидр;!руют в присутствии 1,5 г палладия !)а угле (5 "/о палладия) . Послс поглощения выч;!слснного количества водорода реакция приостанав .)о л!!вястся. Зятем катал!!затор отфильтровыгаюг

:! кипятят с 200 1!л метанола. Фильтрат 1! мстанолсн31111 экстракт сос I!IIIIIIoT 1)I»11;Ip:!вают прн 20 то/)/) досуха. Остаток — бесцвстныс кри:таллы — псрекристяллизовывают из

25 100 11,! метанола. При этом получают 7,4 Я (G0а/о от теории) 1-, и-(2- (метила мино) -этил)с()сн:!.1; -пиррол-гидроxëорида, т. пл. 254—

2:)б С.

1 1 сходивl II п))оду кт п0,1у11 я!От слс1 i !Оп и il ,;Il образом.

349176

4 б) 16,4 г Х-бензсил-Х-метил-(3-.хлор-4- (1-пирролил) -феиил)-ацетамида восстанавлива)от

1,9 " литийалюмииийгидрида в 300 >ил абсолютного эфира в тсчеиис 20 с(ас. После перекристяллизяции из изопропаиола получают 8,2 г (17% от теории) 1- 4-(2-(бe1)з!!лмст)1лаi!ииo)60 ьв

30,0, эти io!3oro сложного эфира ()1-(1-пирролил)-феиил)-уксусной кислоты и 80 г беизилм сти;! ям и и я .i >ll (> el!11 loт 1 5 с((!с н сl!3!О ил с)!30 o

180 С. Рс!)кциоии3 ю смесь выпаривают при

12 торр в ротациош)ом,испарителс при температуре ванны 90 — 100 С, а остаток дистиллиру10т в тръбке с IIIBpo13»i» pBcLLIиреиием при

190 — 210 С и давлении 0,01 торр. При этом по;I »» ß10T 289 г (72 % от теории) X ocI1311ë-X метил-2-(и- (1-пирролил) -феиил)-Яцстаз!Нда в !)идс желтоватого масла, которос можно испол»зо-!

« lòü бсз Lolio. IIIIITe:!ыlой О 1истки д,lя rloc,icдующсго восстановления.

28,9 г вышеуказанного соединения восстаиавлива)от 7,2 г литийалюминийгидрида 13

500 >ил абсолютного э(рира. После перекристаллиза.lll!I:.Iç этанола получают 16,0 г 1- и-(2(бсизилчстиламиио) - этии) — (1)еиил.,-пиррола, ". пл. 48 — 50 С.

Пример 2. 30,0 г 1- п-(2- (дибсизилам 1!

l0) -3Tl(.1) ôñ111I. 1 -IlIIPPoë сl P3cT130PBIQT 13 1 л этаиола:! затем гидрируют в присутствии, г иаллядия иа угле (5 /о палладия) при I 03!IIaтиой тсмпсратуре и атмосферном давлении до п1>ск)ЗЯщси!!!! реЯк!0!1!. Затем 1(атализат013 Отфильтровывают и раствор выпаривают при поиижсииом давлсиии. Получают 14 . (90 /О теори)1) сырого 1-(и- (2-а Ниоэтил) -феиил)-пиррола; сго п!дроклорид плавится при 290 — 29

290 — 293 С с разло>кеиием (из смеси этаиол †во).

Примеиясмос в качестве исходного вещсcTва производное дибеизиламииа получают следу(ощим образом.

30,0 г (п- (1-пирролил) -феиил)-уксусной кислоты растворяют в смеси 300 л!л диоксаиа и

600 !(л vëoðèñòoro метиленя. после чего добавляют 21 2 г триэтиламшиь Затем,при 10 С и т оклаждении в течение приолизителы(о 15 !!!!н добавляют по каплям 27 г хлор!)да пивалииовой кислоты и при дальиейшем перемешивапии в течение 10 !!ин при 5 — 10 С прпкапывают

36,0 г дибензиламииа. Реакционную смесь размешивают в течение ио)и при комиатиой температуре, а затем выпаривают при давлении ! 2 тоор. Остаток растворяют в 0,5 л, промывас с ют 50 !!л воды, 2 и. едким иатром, 1 и. соляиой кислотой и водой. После высушиваиия иад сульфатом Натрия эфир выпаривают llpll liollllжсииом давлении. Получают 57 г (приблизительно 90% от теории) сырого X,U-диоеизил(п- (1-пирролил)-феиил)-ацетамида в виде мяс 1 3, l(OTOPO(. МОЖНО ВОССТсl И Я!3Л И!3ЯТЬ ()(.3 ПРСДВЯрительиой очистки.

56 г вышеприведенного соедш!Сипя восстаII>Iâëивают 12 г литшlàëюмиllèéãèäp!Iäà в

800 с!!л абсолютного эфира. После перскристалг-О лизации из эта!)ола получают 30,8 " (5! /) or, теорсии) 1-, n-(2-(дибеизилам !Но)-этил)-фсиил

-пиррола, т. пл. 84 — 87 С.

П р 1! м е р 3, 29,0 г 1-, n-(1-мстил-2- (беизилмст)(ламиио) -этил)! - феиил -пиррол-гидроклоридя, ра(творсииого в 300 >ил этаиоля, гидрируктг lip!i двукратиом цоб()в loll!!1! ио 3; палладия ия угле (5 /о паллядия) при кочиатиой температуре и атмосферном дanricIIIII до

) и)

33

40 ) ц) И01ЛО!и(ll!IH ВЫЧИСЛСИИОГО КОЛИ I(-. СТВсl 130ДОРОдя. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и растворяют в 100 !!л воды, При дости>кеиии рН раствора 8 с помощью 20%-ного раствора едкого патра экстрагируют 100 !! г простого эфира. Далее водну!o фазу доводят большим количеством кон:(ситрироваииого едкого патра до сильио ще Ioчиой реакции и экстрагируют 200 .ил эфира.

Оставшееся после выпаривания простого эфира масло дистиллируют в трубке с шаровым расш)!реиием при 100 †1 С и давлении

0,1 торр. При этом получают 10,5 г (57% от теории) 1-, n-(1-метил-2- (мет)!лам)шо) -этил)феиил -пиррола,.п(дроклорид которого плавится при 208 †212.

Исходный продукт можно получить следующим образом. а) 21,0 г и- (1-пирролил) -п)дратроповой I(IIcлоты, растворенной в смеси 170 )!л диоксаиа il

400 1!л хлористого мстилеиа, подвергают взаимодсйствгпо с 15,0 г триэтиламииа, 17,9 г «лорида пивалиновой кислоты и 17,0 г беизилметиламииа по примеру 2. При этом получают

35 г сырого Х-беизил-N-метил-и-(1-пирролил)гидратропамида в виде масла, которое можно

«осстаиавливать литийалюмииийгидридом без предварительной очистки. б) 35,0 г Х-бензил-N-метил-и- (1-пирролил)г;!дратропамида воссгаиавливают по примеру 1 12,5 г лип(йалюмииийгидрида в 1,5 л абсолютиого простого эфира. Кипящая в трубке с шаровыч расширением при 150 — 160 С/0,1 торр фракция (26,0 г, 76% от теории) представляет собой 1- и-(1-метил-2-(оеизилметиламиiio)-этил)-феиил -пиррол. Полученный из него при использовании вычисленного количества эфириой соляной кислоты и!дрохлорид (маслян! Icr»I!I) используют без предварительной очистки для дибензилироваиия.

Лиало!ис)ио пз 7,1 г 1-, 4-(2-(беизилмети: амиио) -этил)-2-)(лорфенил,! -пиррол - гидроклорида и 2 г паллядия на угле (5% палладия) в

150 !!л этаиола получают 2,2 г (41% от теории)

1-, 2-vëop-4-(2- (метиламиио) -этил)-феиил,-пиррол-гидрохлорида, т, пл. 173 — 177 C (из абсолютного этаиола).

Исходный продукт получают следующ 1» образом. я) Из 15,0 г (3-:(лор-4- (1-пирролилфенил)уксусной кислоты, 9,9 г триэтиламина, 12,1 г

x10pII33 пивал::!Новой кислоты и 11,6 г бензилмстиламииа получают 25 г сырого амида, который д:!стиллируют в трубке с и)аровым расшиpciiiie3i. Кипящая при 180 — 200 С/0,01 торр (1)ракция (16,4 г, 76 /о от теории) представляет соб)ой маслянистый Х-беизил-М-мстил-(3-хлор4- (1-и:.!рролил) -фсиил)-ацетамид.

349176

Предмст изобретения

1l, — NIIR y

Б2 R1

ЛО

Гс>(1 а вите ll С. ДаIнкеви I

Тскрс» Л. Бог)(янова

1(оррск гор)1 Е. Усова II

В. Жол у)(е в а

1)с.(иктор 3. Горбунова

Заказ 1073 1!зд. ¹ 116-3 Тира)1(70(1 ИО:(ИИСИОС

Ц11ИI!Г)И Комитета II ) дел1)1 изобретения и откр(1ти)! ири Col) те Министров CCCP

Москва, )1(-З5. Иау(нская и;11)., (ь I 5

Загорская тииография

5 эт Ië) - 2 — клорфешы,! -пиррол-гч!дрок lop ll jH

" пл. 189 — 196 С.

П р и м с р 4. 6,4 г 1-, n-(1- (бензилметиламинометил) пропил)-фенил, -пиррола растворяют з 100 !1л этанола и затем гидрнруют при дооавлении 10 ял 2 н. солянои кислоты в присутствии 1 г палладия на угле (5% палладия) до поглощения

1 мол. эквивалента водорода. Катализатор от())нльтровывают и промывают 50 1(л теплого мстанола. Соединенный фильтрат выпариваюг при пониженном давлении, а остаток перекрнстliллизовыва!от нз нзопропанола. При этом получают 3,1 г (58% от теории) 1-, n-(I-(метиламнномстил)-пропил) - фен!1л - ппррол-пдроклорида, т. пл. 182 — 185 С.

Ис. (обнос вещество получают следующим образом.

1 I,0; (f -этил - а - (1-пирролнл) - фенэтил)сложного э(()н!ра Il-толуолсульфоновой кислоты и 20 .пл Х-метилбензиламнна нагрева)от 20 час в 100 !1л диметилформамида при температуре ванны 60 — 70 С. Затем растворитсль выпарнI3 lI0T при пониженном давлении, остаток растворяют в 150 11л 2 и. соляной кислоты и экстрагнруют 50 л1л простого эфира. Кислую 130дIIóIo фазу отделяют, доводят концентрированI! 1 iiI o.jI(I13I н атром до ще 70ч ной 13еакцип и э кстрагнруют 200 1!л клористого метилена. Раствор клористого метилена высушивают над суль(()атоii натрия, выпаривают и дистиллируют 13 трубке с шаровым расширением.

При первом погоне метилбензиламнна ijp;i

120 С/10 торр 1-, и-(1- (бензнлметиламинометнл) -пропил)-феннл, -п1!ррол отгоняется при

140 — 160 С/0,005 торр (8,5 г; 89% от теор;ш).

Лналогично нз 4,8 г 1-,n-(2-(бензиламнно)1-метилэтил)-фенил I -IIHppOëà, растворенного в 80 л(л этанола, прп добавлении 8,2 1(л 2 и. со6, I 51IIolt 1 ":!с.70 1 ы н В IlpIIO) TcTI)I!it 0>8 г део(.нзилнрова!шого паj;Iag«51»a угле (5% палладия) получа!от 1,6 г (43в1о от теории) 1- п-(2-амнIIo-1-мст)1лэтнл) фенил) - пнррол - гндроклори5 да, т. пл. 228 — 231 С (нз абсолютного этапола).

Пс. (одное вещество получают нз 10 г (!з-метил-и- (1,1-пнррол !л) -фенэтнл)-сложного эфира п-толуолсульфоновой кислоты и 16 дгл бензнл73IItIia (т. кпп. 150 — 160 С/0,01 торр).

I (1

Способ получс:1:)я нроизводнык 171ippOëà 00 щей формулы

I lO 1(1 — 13070p0 1, мстил н7п эГн;1;

1(— водороj, иг1;! xëîð;

1(3 — 13070p07, 3!еl ll,1 н7!1 этпгl, н 711 и сО,I(i1 от.)п(н)()иийс.ч тем, что 0(30.7I»le!lite общей формулы где I>I имеет значсннс 1(3 нлн представляет

Сооой ()OНЗП 701371() ГPi Пну;

К1 н 1 имс!от вышеуказанные значения, подверганот каталитнчсскому гпдрировашно в пр)1сутств)ш, напр)!мер, палладня на угле с последующим вьдслснием целевого продукта 13

:1,ДС ОСНОВап:I)t НЛН ПСРСВОДОМ ЕГО В СОЛЬ НЗВС(TI I I)1 11 è и р н са! а 3!! I.