Патент ссср 332631

 

1

О П И C- А Н. И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

33263I

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 53/02

С 07d 35/24

Заявлено 02,1!.1966 (№ 1053413/23-4) Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 14.III.1972. Бюллетеш № 10

УДК 547.833.1,07 (088.8) Дата опубликования описания 18.V.1972

Автор изобретения

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕ1ЦЕННЫХ

5,6,7,9,10,14b-ГЕКСАГИДРО ИЗОХИ НОЛ О-(2,1-d)-БЕ НЗО (1,4)Д И АЗ Е П И Н-6-ОНОВ 5

СИ2СООЛ

NH

H„R2

К!, с=о

N 6

Изобретение относится к получению соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Способ получения новых замещенных

5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло- (2,1-д) -бензо(1,4)-диазепин-б-онов общей формулы где R> и R2 — водород, метоксигруппа;

R> и К» — водород, метил;

R„- — водород; таз водород С1 С4 алкил

Х вЂ” водород, хлор или трифторметил, состоит в том, что замещенный 1-(2-аминофенил)-2 - карбоксиметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин общей формулы

10 где К вЂ” Кв и Х имеют вышеуказанные значения;

А — водород или низший алкил, нагревают обычно при температуре 100 — 200 С, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Н агревание можно проводить также в инертном органическом растворителе, например в ксилоле, или в среде вторичного или третичного спирта в присутствии алкоголята

20 натрия, или в среде низших монокарбоновых кислот.

При использовании изохинолина, в котором

А — низший алкил, последний нагревают в присутствии Ка р-метоксиэтанола в р-метокси25 этаноле, в трет-бутаноле или в изоамиловом спирте или в ледяной уксусной кислоте, 332631

Пример 1. 5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло- (2,1-d) -бензо (1,4) -диазепин-б-он.

Смесь из 2 г 1-(2-аминофенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 3 г этилбромацетата, 1 г триэтиламина в 10 лл этанола нагревают

2,5 час с обратным холодильником. Затем раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 20 лл этанола и 10 лл 2 н. раствора едкого патра и нагревают 1 час при 60 С.

После добавления 10 мл 2 н. соляной кислоты этиловый спирт отпаривают в вакууме, причем выкристаллизовывается 1- (2-амино-фенил)-2 - карбоксиметил - 1,2,3,4 †тетрагидроизохинолин, т. пл. 100 †1 С (нечетко).

Сырой 1- (2-аминофенил) -2-карбоксиметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 30 мин при 160 С.

Кристаллический осадок 5,6,7,9,10,14b-гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо (1,4)-диазепинб-она перекристаллизовывают из этанола.

П р и и е р 2. 2-Хлор - 5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо (1,4) -диазепинб-он.

К раствору 10 г 1- (2-нитро-5-хлорфенил)3,4-дигидроизохинолина в 40 мл метанола и

20 л.л диоксана добавляют 0,5 г катализатора — палладия на угле (10 палладия в

50 л л метанола и 15 мл воды). Перемешав

45 лшн при 50 — 60 С с раствором 7 г боргндрида натрия в 50 мл метанола, разрушают избыток боргидрида натрия уксусной кислотой и отфильтровывают катализатор. После подгцелачивания смеси 2 н. едким натром, разбавления водой и перекристаллизации из смеси метанола с водой получают 1-(2-амино5-хлорфенил) - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл. 135 — 136 С.

Смесь 5 г 1- (2-амино-5-хлорфенил) -1,2,3,4тетрагидроизохинолина, 4 г этилбромацетата, 2,5 г триэтиламина и 1 г йодистого натрия в

100 лы этанола нагревают 2 час с обратным холодильником, затем упаривают досуха и остаток растворяют в 150 л л этанола и 40 мл

2 н. едкого натра. Полученный раствор нагревают 3 час при 60 С, отпаривают спирт в вакууме, отфильтровывают исходные вещества, не вошедшие в реакцию, и к фильтрату добавляют 40 мл 2 н. соляной кислоты. После перекр исталлизации полученных тонких белых кристаллов из этанола выделяют

1-(2-амино-5- хлорфенил) -2- карбоксиметил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 163—

165 С.

Сырой 1- (2-амино-5-хлорфенил) -2-карбоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают до 170 С в течение 30 мин. Затем кристаллический сырой продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 2-хлор-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2,1 - d) — бензо (1,4) -диазепин-б-он, т. пл. 220 — 222 С.

П р и м ер 3. 2-Хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло — (2,1 - d) - бензо (1,4) -диазепин-б-он.

Раствор 1 г сырого 1-(2-метиламино-5-хлорфенил)-3,4-дигидроизохинолина в 8 мл уксус45

Пример 4. Хлоргидрат (— ) -2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14b- гексагидроизохиноло- (2,1-d)бензо (1,4) -диазепин-б-она.

Для разделения рацемического 1-(2-метиламино-5-хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохиполина íà его оптические антиподы к раствору 3,25 г d-винной кислоты в 100 лл этанола добавляют 15 г (+)-1(2-метиламино-5-хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 100 лл метиленхлорида. При концентрировании выпадает тартрат (+) -изомера основания. Осадок отфильтровывают и основание выделяют из его соли при обработке соли метиленхлоридом и разбавленным едким натром. Органическую фазу высушивают и растворитель удаляют в вакууме. После перекристаллизации сырого основания из этанола получают (1- ) -1- (2-метил а мино - 5 - хлор фен ил) - 1,2,3,4тетрагидроизохинолин, (а) яв =+27,3

20 (с=2, этанол). Фильтрат тартрата (+)-изомера основания упаривают в вакууме досуха и остаток обрабатывают метиленхлоридом и ной кислоты после добавления 0,05 г платинового катализатора гидрируют в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде и полученный раствор встряхивают с водным раствором едкого натра. После высушивания и упаривания к органическому слою добавляют пентан и после кристаллизации получают

1- (2- метиламино - 5 - хлорфенил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в виде белых призм с т. пл.

141 †1 С.

Смесь, состоящую из 8 г 1-(2-метиламино15 5-хлорфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, 10 г этилбромацетата и 6,5 г триэтиламина нагревают 2 час с обратным холодильником в присутствии 75 .ял этанола. Полученный раствор упаривают досуха, остаток раство20 ряют в 80 мл этанола и 32 лл 2 н. едкого натра, нагревают 1 час при 60 С и затем отпаривают этанол в вакууме, наблюдая кристаллизацию незначительного количества ис. .одного продукта. Последний отфильтровы25 вают, добавляют к фильтрату 32 мл 2 н. соляной кислоты и отделяют 1-(2-метиламино-5хлорфенил) -2- карбоксиметил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Сырой 1- (2-метиламино-5-хлорфенил) -2-кар30 боксиметил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолин нагревают 1 чис при 140 С, растворяют в диэтиловом эфире и пропускают в него сухой хлористый водород. Выделяют хлоргидрат

2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохи35 ноло- (2,1-d) -бензо (1,4) -диазепин - б-он, т. пл.

267 †2 С.

Свободное основание получают из водного раствора хлоргидрата при добавлении едкого патра. После перекристаллизации из смеси

40 этанола с водой 2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2,1 - d) - бензо (1,4)-диазепин-6-он плавится при 95 — 97 С.

332631 разбавленным едким натром. Высушив органическую фазу и удалив растворитель в вакууме, переводят остаток, состоящий в основном из (— ) -изомера основания, в /-тартрат, как описано выше, добавлением l-винной кислоты. Из соответствующего тартрата получают (— )-1- (2- метиламино- 5- хлорфенил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (основание), (и)545 =- — 27„8 (с=2/0, этанол).

Смесь, состоящую из 3 г (+)-1-(2-метиламино-5 - хлорфенил) -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, 10 г этилбромацетата и 6,5 г триэтиламина в 75 лл этанола нагревают 2 час с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 80 ял этанола и 32 лл 2 н. едкого натра и нагревают 1 час при 60 С. После отпаривания спирта в вакууме, отфильтровывания небольшого количества кристаллизующегося исходного материала и добавления 32 мл 2 н, соляной кислоты отделяют (+ ) -1- (2-метиламино-5- хлорфенил) -2- карбоксиметил-1,2,3,420 тетрагидроизохинолин, (05) 545 = + 64,5 (с=1,30 0, этанол).

Полученный (+ ) -1- (2-метиламино-5-хлорфенил) -2-карбоксиметил - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин нагревают 1 час при 140 С, затем растворяют в ацетоне и пропускают сухой газообразный хлористый водород. Получают хлоргидрат (— ) -2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2, l-d) — бензо (1,4) - ди20 азепин-б-опа, (а)545 = — 313 (с=2, вода).

Свободное основание получают из водного раствора хлоргидрата при добавлении едкого патра. Осадок перекристаллизовывают из этанола и воды.

Пример 5. (+)-2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10, 146-гексагидроизохиноло - (2,1-d) - бензо (1,4)диазепин-б-он.

Смесь, состоящую из 6 г (— ) -1- (2-метиламико-5 - хлорфенил) - 1,2,3,4 — тетрагидроизохихинолина, 8 г этилбромацетата и 4 г триэтиламина в 34 лл этаíî Ià нагревают 90 мин с обратным холодильником. Полученный желтоватый раствор охлаждают до 60 С и постепенно (за 15 л4ин) добавляют к нему 14 мл воды. После промывки водой получают крупные белые призмы (— ) -1- (2-метиламино-5хлорфенил) -2 - карбэтоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т. пл. 104 †1 С.

1 г (— ) -1- (2-метил амино-5 - хлорфенил) -2карбэтоксиметил-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина нагревают в среде ледяной уксусной кислоты до кипения и органический растворитель отгоняют при атмосферном давлении в течение 0,5 — 3 час. После удаления летучего растворителя в вакууме добавляют этанол и выделяют (+) -2-хлор — 5-метил - 5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло -(2,1 - d) - бензо (1,4)- диазепин-б-он, т. пл. 190 — 195 С.

Смесь, состоящую из 8 г (— )-1-(2-метиламино-5 - хлорфенил) - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, 10 г этилбромацетата и 6,5 г диэтиламина нагревают 2 час до кипения в 75 л1л

1Ю

15 гю

25 зю

4ю

5Ю

55 бю

65 этанола. Затем раствор выпаривают досуха. остаток растворяют в 80 лл этанола, пр <бавляют 32 .ял 2 н. едкого натра и полученный раствор выдерживают 1 час при 60 С. После выпаривания спирта в вакууме и отфильтровывания небольшого количества кристаллов исходного вещества к раствору добавляют

32 лл 2 н. соляной кислоты. Получают (— ) -1- (2-метиламино - 5-хлорфенил) — карбэтоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл.

104 — 106 С, (а)545 = — 64 (с=1,50/0, этанол).

Полученный сырой (— ) -1- (2-метиламино-5хлорфспил) -2 - карбэтоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин нагревают 1 час до 140 С, затем растворяют в ацетоне и пропускают через раствор хлористый водород. Получают хлоргидрат (+) -2-хлор-5-метил-5,6,7,9,10,14bгексагидроизохиноло - (2,1 - d) — бензо (1,4) -ди20 азепин-б-она, (а)545 = +310 (с=2 /0, вода) .

Пример 6. 2-Хлор-12,13-диметокси-5-метил-5,6.7,9,10-14-b-гексагидроизохиноло- (2,1-d)бензо (1,4) -диазепин-б-он.

Раствор 1 г 1-(2-метиламино-5-хлорфенил)6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина в 8 лил уксусной кислоты встряхивают при комнатной температуре в атмосфере водорода прп обычном давлении в присутствии 0,05 г платинового катализатора. 3 атем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают метиленхлоридом и разбавленным едким натром.

Органический раствор высушивают и упаривают. Маслообразный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром. Получают 1- (2-метиламино-5-хлорфенил) — 6,7-диметокси-1,2,3,4 - тетр агидроизохинолин, т. пл. 145 — 147 С.

Смесь 1 г 1- (2-метиламино-5-хлорфенил)6,7-диметокси - 1,2,3,4 - тетрагидроизохиполина, 1 г этилбромацетата, 0,6 г триэтиламина и и 0,1 г йодистого натрия в 8 лл этанола нагревают 2 «ас с обратным холодильником.

Полученный раствор упаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 10 пл этапола и 3 ял 2 н. едкого патра, нагревают 1 час при 60 С .и отпаривают спирт в вакууме. Отфильтровав незначительное количество исходного соединения, добавляют к фильтрату 3 лил

2 и. соляной кислоты и отфильтровывают

1- (2-метиламино-5 - хлорфенил) - 2-кар боксиметил-6,7 - диметокси - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин.

Полученный 1- (2-метиламино-5-хлорфенил)2-карбоксиметил -6,7-диметокси - 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолин нагревают 1 час при 150 С и затем перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2-хлор-12,13-диметокси-5-метил-5,6,7,9,10,14b- гексагидроизохиноло- (2,1-d)бензо (1,4)-диазепин-б-он, т. пл. 175 — 177 С.

Пример 7. Хлоргидрат 2-трифторметил5- метил -5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло(2,1-d) -бензо (1,4) -диазепин-б-она.

Смесь, состоящую из 30 г 1-(2-метиламино5-трифторметилфенил) -3,4- дигидроизохиноли332631 на и 8 г боргидрида натрия в 400 мл 95 /о-ного этанола, нагревают 2 час с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают, обрабатывают 2 н. соляной кислотой, добавляют 2 н. едкий натр до щелочной реакции и упаривают раствор в вакууме до объема 100 мл. Упаренный раствор трижды экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над сернокислым натрием. После отпаривания растворителя в вакууме и перекристаллизации из этанола получают 1- (2-метиламино-5- трифторметилфенил) — 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл. 125 — 129 С.

Смесь 1 г 1-(2-метиламино-5-трифторметилфенил) -1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, 1 г этилбромацетата и 0,7 г триэтиламина в 30 мл этанола нагревают 5 час с обратным холодильником. Отпаривают растворитель в вакууме, промыв водой раствор остатка в метиленхлориде, высушив его над сернокислым натрием и отпарив растворитель в вакууме, перегоняют маслообразный остаток при 130 С и остаточном давлении 0,5 мм рт. ст. Получают 1- (2-метиламино-5-трифторметилфенил)2-карбэтоксиметил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин, т. пл. 80 — 82 С (пентан).

К раствору 0,1 г металлического натрия в

200 мл абсолютного 2-метоксиэтанола добавляют 10 г 1-(2-метиламино-5-трифторметилфенил) - 2-карбэтоксиметил - 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и нагревают 1 час с обратным холодильником. Отпарив растворитель в вакууме и растворив остаток в метиленхлориде, органическую фазу дважды промывают водой, затем высушивают над сернокислым натрием и отпаривают растворитель в вакууме. Полученное коричневатое масло растворяют в этилацетате и насыщают сухим хлористым водородом. При охлаждении выделяется хлоргидрат 2-трифторметил-5-метил5,6,7,9,10,14b -гексагидроизохиноло- (2,1-d) -бензо (1,4)-диазепин-б-она, т. пл. 221 — 225 С.

Пример 8. 2-Хлор-5,10,10-триметил-5,6,7,9, 10,14b - гексагидроизохиноло — (2,1 - d) - бензо (1,4) - диазепин-б-он.

16 г 1-(2-метиламино-5-хлорфенил) -4,4-диметил-3,4-дигидроизохинолина суспендируют в

200 мл 95 /о-ного этанола, добавляют 3,5 г боргидрида натрия и нагревают 1 час с обратным холодильником, После охлаждения до комнатной температуры, подкисления 2 н. соляной кислотой и подщелачивания до рН 9 с помощью 2 н. едкого натра упаривают смесь до /з от первоначального объема в вакууме и остаток экстрагируют 2+150 мл этилацетата.

Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сернокислым натрием и отгоняют растворитель в вакууме.

Маслообразный остаток кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с пентаном. Получают 1- (2-метиламино-5-хлорфенил) -4,4-диме5

65 тил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, т. пл. 110—

112 С, 10 г которого растворяют в 90 мл этанола и смешивают с 10 г метилбромацетата и 7 г триэтиламина. Полученную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником, отпаривают растворитель, смешивают остаток с 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Водную фазу экстрагируют 2;(100 мл этилацетата.

Объединенные органические фазы промывают водой, затем насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сернокислым натрием и отпаривают органический растворитель в вакууме. После перекристаллизации остатка из 75 мл смеси бензола с пентаном (1: 1) получают 1- (2-метил-амино-5-хлорфенил) -2 - карбметоксиметил — 4,4-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, т. пл, 111 — 113 С, 2 г которого растворяют в 10 мл этанола, смешивают с 10 мл 1 н. едкого натра и нагревают

1 час с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 10 мл 1 н. соляной кислоты, отфильтровывают и высушивают кристаллы

1- (2-амино-5 - хлорфенил) - 2 - карбоксиметил4,4 - диметил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, т. пл. 212 — 216 С.

2 г 1- (2-метиламино-5-хлорфенил) -2-карбоксиметил-4,4-диметил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина нагревают 40 мин при 200 С. Затем перекристаллизовывают остаток из смеси 5 мл метиленхлорида и 10 мл диэтилового эфира, получают 2-хлор-5-,10,10,-триметил-5,6,7,9,10, 14b - гексагидроизохинолино - (2,1 - d) - бензо (1,4) -диазепин-б-он, т. пл, 190 — 194 С.

Пример 9, и,ис- и транс-2-Хлор-5 10-диметил - 5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло(2,1-d) -бензо (1,4) -диазепин-б-он.

К суспензии 18,5 г 1-(2-метиламино-5-хлорфенил) - 4 - метил - 3,4 - дигидроизохинолина в

200 мл 95О/о-ного этанола добавляют 7 г боргидрида натрия и нагревают 1 час с обратным холодильником.

После охлаждения до комнатной температуры сначала подкисляют смесь 2 н. соляной кислотой, а затем нейтрализуют 2 н. едким натром до рН 9. Упаренный в вакууме до /з от первоначального объема раствор экстрагируют 2+150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме. Маслообразный остаток перекр исталлизовывают из смеси диэтилового эфира с пентаном и получают

14 г цис-1- (2-метил амино-5-хлорфенил) -4-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, т. пл. 142—

144 С, и 2,2 г соответствующего транс-изомера, т. пл. 81 — 84 С (смесь диэтилового эфира с пентаном).

Раствор 2 г иис-1-(2-метиламино-5-хлорфенил) -4-метил-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина в

20 мл абсолютного этанола смешивают с 1,7 г метилбромацетата и 2 г триэтиламина нагревают 4 час с обратным холодильником и затем отпаривают растворитель. Остаток сме332631

Предмет изобретения

R5

1 г

R, С вЂ” 0 16

В6

СН2СООЛ

Составитель В. Старовит

Редактор T. Шарганова Техред А. Камышникова Корректоры: Е, Михеева и Л. Орлова

Заказ 1333/16 Изд. ¹ 554 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 шивают с 200 мл этилацетата и 100 ял воды, водную фазу экстрагируют 2, 100 мл этилацетата, органические фазы объединяют и промывают сначала водой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. К органической фазе после высушивания над сернокислым натрием и упаривания в вакууме добавляют 75 мл смеси бензола с пентаном (1: 1). Выкристаллизовывается quc-1-(2-метиламино-5 - хлорфенил) -2 - карбметоксиметил4-метил — 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин, т. пл.

111 — 113 С. Соответствующий транс-изо мер с т. пл. 99 — 102 С получают аналогичным способом, исходя из транс-1-(2-метиламино-5хлор фен ил) -4-метил - 1,2,3,4 - тетр агидроизохинолина.

Раствор 2 г цис-1- (2-метиламино-5-хлорфенил) -2-карбметоксиметил-4-метил-1,2,3,4-тетр агидроизохинолина в 10 лл этанола смешивают с 10 лл 1 н. едкого натра, нагревают

1 час с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и смешивают с

10 мл 1 н. соляной кислоты. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают и получают цис-1- (2-метил амино-5-хлорфенил)2-карбоксиметил - 4-метил - 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин, т. пл. 260 — 266 С.

2 г цис-1-(2-метиламино - 5- хлорфенил)-2карбоксиметил - 4-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолина, нагревают 40 мин при 200 С, затем сырой продукт перекристаллизовывают из смеси 5 мл метиленхлорида и 10 мл диэтилового эфира. Получают цис-2-хлор-5,10-диметил — 5,6,7,9,10,146 - гексагидроизохиноло(2,1-d) áåíço (1,4)-диазепин-6-он, т. пл. 179—

181 С.

Раствор 10 г транс-1- (2-метил амино-5-хлорфенил) -2 - карбметоксиметил - 4-метил -1,2,3,4тетрагидроизохинолина в 100 мл метоксиэтанола, содержащего 0,1 г натрия нагревают

1 час с обратным холодильником. Охладив до комнатной температуры и отпарив растворитель в вакууме, кристаллический остаток растворяют в 150 ил метиленхлорида и экстрагируют 2+50 мл воды. Промытый органический раствор высушивают над сернокислым натрием и упаривают в вакууме до объема 30 мл. Затем добавляют 100 мл диэтилового эфира, образующиеся кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.

Получают транс-2-хлор-5,10-диметил-5,6,7,9, 10,14b - гексагидроизохиноло - (2,1 - d) - бензо (1,4)-дпазепин-6-он, т. пл, 187 — 189 С. Аналогично получают 14ис-изомер, т. пл. 179 — 181 С.

Указанные продукты с тем же выходом можно получить при проведении реакции в инертных растворителях, таких, как толуол, ксилол, диоксан этилбензол моно- и дихлорензол.

1. Способ получения замещенных

5,6,7,9,10,14b - гексагидроизохиноло- (2,1-d) -бензо (1,4) -диазепин-6-онов общей формулы где R и R> — водород, метоксигруппа;

R3 и R4 — водород, метил;

25 R5 — водород;

14 — водород, С вЂ” С4-алкил;

Х вЂ” водород, хлор или трифторметил, отличающийся тем, что замещенный 1- (2аминофенил) -2 - карбоксиметил - 1,2,3,4 - тетр агидроизохинолин общей формулы

R3 R

5Н

Х БВ где R, Кь Кз, 84, Кз, Кв и Х имеют вышеуказанные значения, а А — водород или низший алкил, подвергают нагреванию с последующим выделением целевого продукта известны45 ми приемами.

2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что процесс ведут при нагревании до температуры

100 †2 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, 50 что исходное соединение формулы (1), в которой А — низший алкил, нагревают в присутствии Na-P-метоксиэтанола в р-метоксиэтаноле, третичном бутаноле или в изоамиловом спирте или в ледяной уксусной кислоте.