Способ получения производных индола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски»»

Социал истннескиз

Рос»»ублин

К ПАТЕНТУ

З»B»."".и.мый от патента №вЂ”

М.Кл. С 07d 27/56

Зяяв..»е»»о 21.1.1970 (№ 1399742/1626515/23-4) П1ч»»ор»» с

Комитет по делам

»»зобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

0»та бл»»ков»но 12.111.1973. Бюллетень № 14

УДК 547.751.07 (088.8) 1

» ! Длт» опубликования описания 20. т 111.1973

Авторы Иностр а нцы изобретения Арне Элоф Брэндсгрем, Стиг Аке Ингемар Карлссон и Андрэ Ганье (Швейцария) Иност1ранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

О-A

1 (10 б Я6

В6

1 15 кг

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Использование известной реакции алкилирования спиртами для получения соединений индольного ряда привело к получению новых соединений, обладающих высокой физиологической активностью, Предлагают способ получения производных иидолл оощей формулы,В)

Π— СНг — СНг — N

Rg

С0 1 ц

R6 где К» или К2 — ятом водорода, хлора, метильпый радикал или метоксильная группа, а другой предста»зляет собой атом водорода, или оба вместе представляют собой метилендиоксидную группу; Кз и R» — алкильная группа, содержащая, по большей мере, 4 атома углеродл, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидипильную или пиперидиновую группировки вида — NRaR ; R" атом х,чора, водорода, метнльпый радикал или алкоксильияя группа, содержащая, по большей мере 3 углеродных ятома, я R»; — ллкильный радикал, алкепильный остаток или алкинильняя группировка, содержащие максимум по

3 ятома углерода и насыщенные связи.

5 Способ закл»очается в том, что соединения общей формулы где А — ллкильный остаток, содержащий 1 — 3

;»томов углерода.

Rl, Кз, R6 и R6 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением оощей формулы

Кз

ИΠ— СН вЂ” CH2 — -5 111 R, где R3 и R» имеют указанные выше значения, в присутствии сильных оснований, с последую»цим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами. Реакцию осуществляют при тлких температурах, при которых выделяюп»ийся в процессе реакции в свободном состоя373940 нии метиловый спирт отгоняется из реакционной смеси (в нокоторых случаях совместно с частью реакционной среды). Реакционной средой может служить, папример, избыточное количество соединения общей формулы III в чистом виде или в смеси с таким инертным органическим растворителем, как например толуол. В качестве сильных оснований используют, например, такие щелочпые металлы или соединения щелочных металлов, как натрий или гидрид натрия, под действием которых в данном случае эквимолярное количество соединения общей формулы III или некоторая часть этого соединения перед взаимодействием с индольным производным, отвечающим общей формуле II, превращается в соответствующий алкоголят.

Пример 1. 2,65 г (0,010 моль) 1-метил-2-бензоил-3-метоксииндола вводят в раствор

240 мг (0,010 моль) гидрида натрия в 20 м г

2- (диметиламино) -этапола. После добавления

50 мл абсолютного толуола нагревают в течение 24 час при кипении в приборе для дистилляции с колонной Вигройкса, причем температура в головной части колонны составляет

60 — 70 С. При этом происходит окрашивание раствора в темный цвет и собирается небольшое количество дистиллата. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 500 ял диэтилового эфира, и окрашенный в темный цвет раствор промывают 5 раз водой, используя для каждой промывки по 500 мл воды.

После этого эфирный раствор дважды экстрягируют 1 н. раствором соляной кислоты, используя для каждой промывки 100 мл раствора. 1(ислотный экстракт подщелачивают посредством введения аммиака и экстрагируют продукт диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над углекпслым калием и упаривают растворитель. Остаток после упаривания растворяют в 50 мл этилацетата, и к раствору прибавляют 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся соляпокислую соль 1-метил-2-бензоил-3- (2-диметиламиноэтокси) -индола осаждают из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира, и полученный продукт высушивают в высоком вакууме при температуре

80 С. Температура плавления полученного вещества составляет 163 — 166 С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-2-бензоил-3-метоксиппдол получают следующим образом: а) 63 г (0,266 моль) 2-бензоил-3-гидроксииндола растворяют в 400 лл гексяметп JTpHclмида фосфорной кислоты. К полученному раствору при охлаждении льдом и прп перемешивании прибавляют по каплям при температуре около 10 С 14,6 г (0,270 моль) метилата натрия в 150 мл абсолютного метилового спирта.

Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мпя прп компя1пой температуре.

После этого к реакционной смеси прибявляюг по каплям прп ге мпсрятуре около 10 С ряс5

IO

-lO

:>ь вй и5 твор, содержащий 34,3 г (0,272 моль) диметнлсульфата в 100 мл метилового спирта, и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре. При этом происходит выделение в осадок кристаллического продукта. Затем реакционную смесь перемешивают еще 2 час при температуре 60 С, причем все кристаллическое вещество снова переходит в раствор. После охлаждения реакционную смесь выливают в

1000 мл ледяной воды и выпавший в осадок неочищенный продукт извлекают 1000 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу несколько раз промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривяют растворитель над сернокислым натрием. Полученный после упяриваппя остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с гексаном, в результате чего получают 55 г (82% от теоретического)

2-бепзоил-3-метоксиипдола в виде окрашенных в желтый цвет игольчатых кристаллов, температура плавления которых составляет 143—

144 С. б) 3 г (0,125 моль) гидрида натрия растворяют D 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, и к полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании и при температуре около 20 С 21,1 г (0,100 моль)

2-бепзоил-З-метоксииндола, растворенные в

100 мл гексяметилтриамида фосфорной кислоты. При этом происходит сильное выделение водорода, и смесь окрашивается в интенсивный красный цвет. Через некоторое время выделение газообразного водорода замедляется, после чего реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час прп температуре 60 С.

После охлаждения до температуры 10 С к реакционной смеси при охлаждении льдом прибавляют по каплям в течение 1 час 18 г (0,127 моль) метилиодида и непосредственно за этим реакционную смесь перемешивают дополнительно 1 час при температуре 40 С, причем наблюдают изменение окраски смеси в желтый цвет. Реакционную смесь охлаждают и выливают ее в 1000 мл ледяной воды. Выделившийся при этом мяслообразный продукт извлекают 500 мл диэтплового эфира, эфирный раствор несколько раз промывают водой и сушат пад сернокислым натрием. После отгонкп диэтплового эфира остаток перегоняют в высоком вакууме. Перегонка продукта происходит в интервале температур от 180 — 190 С при 0,1 мм рт. ст. Дистиллат конденсируется в виде окрашенного и светложелтый цвет маслообрязного вещества, которое представляет собой 1-метил-2-бензоил-3-методсииндол. Выход прод .ктя составляет 22 г (83% от теоретическoro).

Пример 2. 530 мл (0,002 моль) 1-метил-2-бензопл-3-метоксииндола растворяют в 4,6г (0,040 моль) и 2-(1-пирродидинил)-этапола, и полученный раствор прп перемешивапии с помощью магнитной меша IK?I смешивают с 24 г гпдридя натрия (и виде 50%-пой суспепзпи в мипс ряльном мясле1. Зятем реакционную

373940 смесь !нагревают в течение 1 час B слабом токе азота с нисходящим холо.:;>!ль!1И«ом при темп:ратурс и o;lBB порядка 170 — 180 С, после чег! пронз13одят отгонку избыточного количества

2- (! -Iøððonèäûøë) -BTàнола в вакууме, а остаток после хлаждения растворяют в 100 лгл

1 н. раствора соляной кислоты. Водныи раствор осветляют посредством фильтрования с углем через хпфло, и фильтрат подшелачи1гают путем ьвсдепия B него водного раствора

«ммпака. Выделившееся в осадок основание нзвлекак>т 50 .мл бензола, органический слой огдслягот н трижды промывают его водой, исIIO II.:33 5I дд!! на ж,гой IIpOAIBIBKH IIO 50 лгЛ BOgIbl.

11ос.!с сушки BBд углекнслым калием бензольный раствор нрофнльтровывают через 10 г окиси алюминия основного типа, а окись алюминия промывают в дальнейшем 50 л!л бензола. Объединенные бензольпые растворы упарпвают. Оставшийся после упариванпя и представляющий собой маслообразное вещество продукт растворяют в этилацетате и переводят его в солянокислую соль посредством обработки 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Солянокислую соль осаждают из раствора диэтиловым эфиром.

В результате проведения операций получают 580 г (72О!о от теоретического) 1-метил-2-бензоил-3- (2-1-пирролидинил) - этокси) - индола в виде моносолянокислой соли, которая имеет темпсратуру плавления 127 †1 С.

H р и м е р 3. 18,5 л!г натрия растворяют в 4,7 а (0,040 моль) 2-диэтиламиноэтанола, и полученный раствор прибавляют в 706 г (0,002 1юл1) 1-метил-2- (л-этоксибепзоил) -3метокси-5,6-метилендиоксииндола.

Окрашенный в желтый цвет прозрачный раствор нагревают после этого прп псремешпвании (с помощью магнитной мешалки) в течение 1 гпс с нисходящим холодильником на оане с температурой 170 С и в реакционную смесь пропускают слабый ток сухого азота.

В этих условиях происходит окрашивание реакционной смеси в темный цвет и наблюдается отгонка приблизительно 1 л!л смеси метилового спирта и 2-диэтиламиноэтанола. После этого отгоня!от в вакууме остальное количество

2-диэтиламиноэтанола, а остаток растворяют после охлаждения в 100 лгл 1 н. раствора соляной кислоты. Кислый водный раствор фильтру!от с углем через хифло, фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака, а выделившееся в осадок основаш!е извлекают 50лг.г бензола. Органическую фазу отделяют, промывают трижды водой, используя для каждой промывки по 50 лгл воды, затем сушат над углекнслым калием и фильтруют через 15 а

Оеllс!! ал10миния Основного типа.

После упаривания окрашенного в желтый цвет элюата получают 420 мг (48% от теоретического) 1-метил-2- (n.-этоксибензоил) -3-(2-диэтил!!миноэтокси) - 5,6- метилендиоксииндола, температура плавления которого составп»ех 74 — 75 С.

Полученное свободное основание раствог

I0 ! r>

25 зо

65 ряют г этилацетате и переводят его в солянокислую соль посредством добавления 6 и. раствОра х.lористого водорода в изопропи IQBoM спирте до кислой реакции !1а конго. Соляпокислую соль осаждают из раствора посредством добавления диэтилового эфира. Температура правления моносолянокнслой соли 145—

148=С.

Аналогичным способом нолуч lloT следуюц!Ие соединения:

1-метил-2- (n.-этоксибензоил) -3- (2- (1-пирролидинил) - этокси) - 5,6-метилендиоксииндол и моносолянокислую соль этого соединения, температура плавления которой 148-- 152 С, причем в данно,! случае для реакции используют

4,6 а (0,040 моль) 2- (1-пирролидиннл) -этанола и 706 ма (0,002 мо«гь) 1-метил-2-(и-этоксибензоил) — 3- мстоксн- 5,6- метплендиоксииндола; ! -эт 1.1-2- (гг-этокоибензо;1л) - 3- (2-диэтиламиноэтокс11) -5,6-метнлендиоксииндол ll солянокислую соль этого соединения, температура плавления I oòoðo,"I 188 -190"C, причем в данном случае в реакцию вводят 4,7 г (приблнзнтельllo 0,040 лго гь) 2-диэтиламнноэтанола и 734 л!г (0,002 л!О,гь) 1-этил-2- (и-этоксибензонл) -3-ме-! Окси-5,6-метилендиоксииндола (получен аналогично примеру Яа) из 1-этил-2-(n-этоксибензоил)-3-и!Дроксп- 5,6- метнлендиоксншдола с температурой плавления 117 — 121 С.

П р и м с р 4. 23 гяг (0,001 л!Оль) !штрня растворяют в 8 а (0,070 люль) 2- (1-пирролидинил) -этанола при температуре 80 С и полученный раствор прибавляют к 1,42 г (0,004 моль)

1-метил-2- (n-изопропоксибензоил) - 3-изопропоксн-5,6-метилендиоксииндола. Полученный раствор, окрашенный в желтый пьет, нагревают при перемешпванин (с помощью магнитной мешалки) .в течение 2 час на бане, нагретой;!о температуры 170 С в слабом токе азота с нисходящим холодильником. Выделяющийся в результате реакции изопропиловый спирт отгоняют при этом с небольшим количеством пирролидинилэтанола, а реакционный раствор окрашивается в темный цвет. После этого отгоняют в вакууме избыточное количество

2-(1-пирролндинил)-этанола, а остаток темнобурого цвета растворяют в 100 л!л диэтилового эфира. Эфирный раствор три раза промывают водой, используя для каждой промывки по

100 л!л воды, а затем дважды экстрагируют охлажденным льдом 0,2 и. раствором соляной кислоты, причем для каждой экстракции берут по 100 лл раствора кислоты.

Объединенные кислые экстракты подщелачивают посредством прибавления аммиака.

Выделившееся при этом в осадок основание, представляющее собой окрашенное в желтый цвет масло, извлекают 100 лгл бензола. Бензольный раствор сушат над углекислым калием и затем отгоняют растворитель. После отгонки остается 1,1 г окрашенного в желтый цвет маслообразного вещества, которое растворяют в 50 лгл циклогексана. Полученный раствор профильтровывают через 15 г окиси алюминия основного типа. Окись алюминия

373940 промывают в дальнейшем 50 лл циклогексана, а объединенные, окрашенные в желтый цвет растворы упаривают. После упаривания получают неочищенный 1-метил-2- (n-изопропоксибензоил)-3- (2-(1-пирролидинил)- этокси)-5,6- 5 метилендиоксииндол, который представляет собой окрашенное в желтый цвет маслообразное вещество, похожее на очень вязкую жид. кость. Этот продукт растворяют в 10 мл этилацетата и раствор нейтрализуют б н. раствором 10

Спосо(3 получения производных индола обп((-.и ф013мулы

0-СНг — СНг-N

Вз

C0 В, R6

60

R2 (5 хлористого водорода в изопропиловом спирте.

После добавления некоторого количества диэтилового эфира из раствора выкристаллизовывают солянокислую соль, которую отсасы(зают и промывают небольшим количеством этилацетата. В результате проведенных операций получают 800 лг (44С/о от теоретического) солянокислой соли 1-метил-2- (n-изопропоксибензоил) -3- (2- (1-пирролидинил) - этокси5,6 метилендпоксииндола, температура плавления которой 142 †1 С.

Использу.емое В качестве исходного соединения производное ипдола получают по следующей методике: а) 5,85 г (0,028 лоль) метилового эфира

N-метил-4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты растворяют при нагревании в 10»(л диметилового эфира диэтиленгликоля и к приготовленному раствору прибавляют при перемешивании и при температуре 30 С 4,3 а и-гид.роксифенацилбромида (перемешивание осуществляют с помощью магнитной мешалки) .

Суспензию перемешивают при температуре

30 С в течение 24 час, непосредственно за этим нагревают до температуры 60 С и образовавшийся при этом раствор продолжают перемешивать еще 24 час при температуре 60 С. Способную перемешиваться лишь с трудом пасту растворяют в 500 л г кипящего метилового спирта н полученный раствор смешивают с раствором 3,24 г (0,060 лоль) метилата натрия в 100»(л метилового спирта. Затем окрашенный 13 интенсивный красный цвет реакционный раствор кипятят с ооратным холодильником в течение 10»(ин, после чего охлаждают ледяной баней и подкисляют 10 л(л концентрированного водного раствора соляной кислоты.

Неспосредственно за этим реакционную смесь упаривают в вакууме до обьема приблизительно 50»(л, остаток смеши(3а(от с 500»(л ледяной воды и затем добавляют 2 н. раствор едкого патра до сильно щелочной реакции. С целью отделения нерастворимой составной части смесь профильтровывают с углем через хифло и прозрачнь(й фильтрат, окрашенный (3 красный цвет, подкисляют 2 Il. раствором со.ляной кислоты.

Выделившийся В осадок желто-коричневый пРОдУкт Отс(1сь113111от 11 п130м!л(311ют водой.

После перекристаллизации из смеси этилового спирта с водой получают 2,8 г (45О/о от теоретического) 1-метил- 2-(n- гидроксибепзоил)-3-гидрокси-5,6-мстилеидиоксииндола, который предста((ля T собой кр(1сталлы желтого цncT;l. имеющие температуру плавления 193—

196 С. в) 720 лг гидрида натрия (0,15 моль) в виде 50О/о-ной суспензии в минеральном масле суспендируют при перемешивании (с помощью магнитной мешалки) в 10 мл абсолютного бензлла, и суспензию нагревают до температуры

50 — 60 С.

При указанной температуре к полученной суспензии прибавляют по каплям раствор, содержащий 2,1 г (0,007 моль) 1-метил-2-(и-гидроксибензоил) - З-гидрокси-5,6-метилендиоксидиндола в 100 лл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, причем прибавление раствора продолжают в течение 15»(ин. После продолжения перемешивания в течение 30 мин при температуре 50 — 60 С выделение водорода заканчивается. Смесь охлаждают с помощью ледяной бани до температуры 5 — 10 С, и при указанной температуре прибавляют к ней по каплям в течение 10 мин 3,4 г изопропилйодида (0,020»(оль) в 5 лл гексаметилилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают 15 час при температуре от 30 — 35 С.

После этого реакционную смесь выливают в

500 и г ледяной воды и 250 лгл диэтилового эфира, органическую фазу отделяют и три раза промывают водой, используя для каждой промывки по 250 лл воды. Окрашенный в желтый цвет эфирный раствор промывают затем трижды охлажденным льдом 0,1 н. раствором едкого натра, используя при этом для каждой промывки по 100 лл раствора, и после этого еще один р;13 промывают 100»(л воды. Промытый эфирный раствор сушат над сернокислым натрием. После упаривания эфира оставшееся маслообразное вещество, окрашенное в желтый цвет, растворяют в 100»(л циклогексана и раствор хроматографируют на 100 г окиси алюминия основного типа. Сначала происходит вымывание минерального масла циклогексаном, а затем элюируют продукт реакции смесью бензола с эфиром, взятыми в соотношении 3:1.

После упаривания бензольноэфирного раствора получают 1-метил-2- (n-изопропоксибензоил) -3-изопропокои- 5,6- метилепдиоксииндол, представляю(ций собой окрашенное в желтый цвет очень вязкое маслообразное вещество (1,5 г, 56 /о от теоретического), которое вводят в реакцию без дальнейшей очистки.

Предмет изобретения

373940

R5 12

Сосгавитель С. Дашкевич

Техред Л. Грачева корректор Л- Царькова

Редактор Л. Новожилова

5аказ 25!4 Изд. ¹ !296 Тираж 523 Подпи ное

LIHHHHH 1(очитета по деаач изобретений и открытий при Совете 11инисгров СССР

Москва, Ж-35, Раушскан паб., д. 4/5

Обл. тии. Еострогиского управления издательств, полигра рип и кииькиол торговли! де К! или R2 — атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильная группа, а другой представляет собой атом водорода, или оба вместе представляют собой метилендиоксидную группировку; Кз и R4 — алкильная группа, содержащая, по большей мере, 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом

«зота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида NRsR4, Rs— атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильная группа, содержащая, по большей мере, 3 углеродных атома, à Кв — алкильный радикал, алкенильный остаток или алкинильная группировка, содержащие максимум по 3 атома углерода и насыщенные связи, или их солей, отличающийся тем, что соединепия общей формулы где Л вЂ” алкильный остаток, содержащий !

О 1 — 3 атома углерода, à Кь R2, Кв и Яв имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы ,. R3

НΠ— СН2- — СН2 — N, 15 R4 где Кз, R. имеют указанные выше значения, в присутствии сильных оснований, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль нзве20 стными приемами.