Патент ссср 376939

 

О Il И С А Н И Е 376939

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К П А ТЕНТУ

Зависимый от патента №

M. Кл. С 07с 169, 32

С 07с 169 34

Заявлено 08.Х11.1967 (№ 1201750/1385835/23-4) Приоритет 09.XII.1966, № 17634/66, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6(088.8) Опубликовано 05.1Ч.1973, Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 13.Ч1.1973

Авторы изобретения т

Иностранцы

Юлиус Шмидлин и Людвиг Эманн (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба- Гейги А Г.» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ РЯДА ПРЕГНАНА СН, -" н

В

1 R1

C.=0

ЧО

"св, Изобретение относится к способам получения новых соединений ряда прегнана, которые могут найти применение в качестве лечебных препаратов.

Известен способ расщепления 9р,11р-эпоксигруппы фтористым водородом.

Предлагаемый способ получения соединений ряда прегнана общей формулы где Кт, Rg — свободная или этерифицированная оксигруппа или R> и R2 вместе обозначают атом кислорода;

Кз — сложноэфирная группа, заключается в расщеплении 9р,11р-эпоксида общей формулы где R> — R> имеют вышеуказанные значения, фторнстым водородом или веществом, образу15 ющим фтористый водород, преимущественно в среде органического растворителя с выделением целевого продукта или переводом его в простые или сложные эфиры известными приемами.

20 В качестве вещества, образующего фтористый водород, целесообразно использовать аддукт фтористоводородоной кислоты с моче виной.

Этерифицированные оксигруппы полученных соединений являются производными органических карбоновых кислот алифатического, алициклического, ароматического или гетероцик376939

15

25

65 лического ряда или спиртов алифатического, аралифатического, гетероциклического рядов.

Особенно интересны по своим свойствам соединения, в которых R> и R> обозначают свободную или этерифицированную в простой эфир оксигруппу или одну свободную оксигруппу и одну этерифицированную в простой эфир оксигруппу, или R, и R> вместе обозначают атом кислорода. Причем этерифицированные в простые эфиры оксигруппы являются производными спиртов с 1 — 3 атомами углерода и R> обозначает низшую алифатическую ацилоксигруппу. Например, 21-метилполуацеталь Л 4-3,20,21-триоксо — 6а,9а - дифтор1!р-оски-17а - пропионокси-lба - метилпрегнадиен обнаруживает сильное противовоспалительное действие.

В полученных соединениях можно ацилировать или этерифицировать в сложный эфир как свободные альдегидные группы, так и их гидраты или их моноацетали. Полученный ацеталь или сложный эфир можно также перевести в свободную альдегидогруппу или гидр ат.

В качестве ацилирующих средств применяют галогенангидриды или ангидриды карбоновых кислот, например ангидрид уксусной кислоты, преимущественно в присутствии сильной неорганической кислоты, такой, как серная, или органической сульфокислоты, например и-толуолсульфокислоты, или третичного основания, такого, как пиридин.

При действии спиртов в присутствии кислого катализатора на альдегиды, их полуацетали или соответствующие 21,21-оксисоединения получают соответствующие диацетали. Соответствующая реакция обмена с многовале ITными спиртами приводит к циклическим ацеталям, Для образования ацеталей свободные альдегиды, их полуацетали или соответствующие 21,21-оксисоединения подвергают реакции обмена со сложными эфирами ортомуравьиной кислоты и соответствующих спиртов. Полученные диацетали и ацетали кислым или щелочным омылением можно перевести в свободные альдегиды или соответствующие 21,21-оксисоединения.

Пример 1. 2,375 г гидрата Ь "-6m-фторlба-метил-9р,11р - эпокси - 17а - пропионокси3,20,21-триоксопрегнадиена растворяют в

80 мл тетрагидрофурана и медленно вводят в приготовленную при — 65 C смесь 12,5 г плавиковой кислоты с 80 мл хлороформа. Полученную смесь перемешивают 6 час при — 30 С и затем при перемешивании вливают в 1,25 л очень холодного 0,6 н. раствора бикарбоната натрия. Далее органический растворитель отгоняют в вакууме и на нутчфильтре отфильтровывают выделенный сырой фторгидрин. Отмытый водой продукт растворяют в смеси толуол-ацетон (80: 20) и очищают на колонке со

125 г кизельгура приготовленной специальной смесью растворителей. В результате элюирования смесью толуол-ацетон (80: 20), кристаллизации соответствующего тонкого слоя хроматографической фракции при добавлении метанола и концентрирования при осторожном добавлении воды получают 1,620 г чистого

Л 4-6а,9а - дифтор-16а - метил - 11!3-окси - 17апропионокси-3,20,21-триоксопрегнадиена в форме его 21-метилгемиацеталя с т. пл. 222—

224 С. Повторным растворением последнего в ацетоне, выливанием раствора в воду и полной отгопкой ацетона получают соответствующи и 21- ал ьде гид- гидр ат.

Пример 2. Фармацевтический препарат в виде мази для локального употребления, содер>кащий в качестве активного компонента

21 - метилполуацеталь Л"-2,20,21 - триоксо-6с, 9а-дифтор-11Р-окси - 17а-пропионокси-16а-метилпрегнадиена, имеет следующий состав (в о/о):

Вазелин 65,0

Парафиновое масло 65,0

Высшие спирты жирного ряда 10,0

Воски 10,0

Производные полиоксиэтплен-сорбитана (сложный эфир сорбитана жирной кислоты) 4,45

Средство консервирования 0,2

Духи 0,1

Вода 20,0

21-Метил п олу а цета л ь Л 43,20,21-три оксо-6а,9а-дифтор-11Р-окси - 17а-пропионокси-16а-метил прегнадиена

Препарат готовят следующим образом.

5Киры и эмульгаторы сплавляют, консервирующее средство растворяют в воде и эмульгируют этот водный раствор сплавом при повышенной температуре. Во время охла>кдепия полученной эмульсии добавляют суспензию активного компонента в 1 ч. сплава, а затем— духи.

Пример 3. 2,250 г гидрата Л "-6а-фтор16а-метил-11Р - окси-17а - ацетокси-3,20,21-триоксопрегнадиепа смешивают с 1 /о-ным раствором Е1С1 в абсол;отном этаполе. Полученную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме и сырой диэтилацеталь растворяют в метилепхлориде.

Хроматографией на 75 г нейтральной А1 0з (активность 1Ч), элюированием метиленхлоридом и упариванием получают сырой Л 4-6аф гор-16а-метил-11!3-окси-17о.-ацетокси - 21,21диэтокси-3,20-диоксопрегнадиен, который очищают перекристаллизацией из смеси ацетонэфир.

1,265 г полученного продукта растворяют в

125 мл тетрагидрофурапа и добавляют 375 мл

2,66 М водного раствора надхлорной кислоты, после чего раствор медленно перегоняют в течение 24 час при пони>кенпом давлении; отогпанпая смесь тетрагидрофурап †во используется cHQB3. Затем Реакционную смесь разбавляют 500 мл воды и концентрируют, удаляя тетрагидрофуран в вакууме. При этом вы376939

Предмет изобретения сн" ?

R

C,=О

--R

НО

25

Г, 30

"H3

Составитель Г. Жукова

Техред Т. Курилко

Редактор 3. Горбунова

Корректор Л. Новожилова

Заказ !867/6 Изд. № 448 Тираж 551 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открьпий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раугнская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 падает гидрат Л 4-ба-фтор-16а-метил-11р-окси17а-ацетокси-3,20,21-триоксопрегнадиена.

1;020 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 100 мл метанола и после добавления

0,1 мл уксусной кислоты и 400 мл воды раствор концентрируют в вакууме до объема 50мл.

Получают Л "-ба-фтор-16а - метил-11р-окси17а-ацетокси-3,20,21-триоксопрегнадиен в форме 21-метилгемиацеталя с т. пл. 251 — 255 C (при желтом окрашивании и незначительном разложении).

Пример 4. 1,210 г гидрата Л14-ба,9а-дифтор - 16х-метил - 11р - окси-17а - пропионокси3,20,21-триоксопрегнадиена смешивают с

125 мл 1о7о-ного раствора HCI в метаноле, после чего реакционную смесь перемешивают

24 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, сырой диметилацеталь растворяют в метиленхлориде и пропускают раствор через колонку с 25 г Л1аОз (активность II).

Остаток после упаривания тонкого слоя метиленхлоридэфирного (1: 3) элюата соединяют с тетрагидрофураном, раствор концентрируют до небольшого объема и затем осторожно добавляют метанол. Фильтрацией на нутчфильтре и высушиванием получают Л 4-ба,9и-дифтор-1ба - метил-11Р - окси-17а - пропионокси21,21-диметокси-3,20-диоксопрегнадиена.

0,510 г полученного продукта растворяют в

50 мл тетрагидрофурана, добавляют 200 лл

2,66М водного раствора надхлорной кислоты, после чего раствор медленно перегоняют в течение 10 час при пониженном давлении; отогнанная смесь тетрагидрофуран-вода используется снова. Затем реакционную смесь разбавляют 250 мл воды и концентрируют, удаляя тетрагидрофуран в вакууме. При этом выпадает гидрат Л 4-6а,9и-дифтор-1ба-метил11Р-окси - 17а-пропионокси - 3,20,21 - триоксопрегнадиена.

0,385 г полученного альдегид-гидрата растворяют в 50 мл метанола и после добавления

0,05 мл уксусной кислоты и 200 мл воды раствор концентрируют в вакууме до объема

20 мл. Получают Л 4-6n,9ÿ-дифтор-!бс4-метил11Р-окси-17а - пропионокси-3,20,21-триоксопрегнадиен в форме 21-метилгемиацеталя с т. пл.

222 †2 С.

1. Способ получения соединений ряда прегнана общей формулы

5 где R4 и R2 — свободная или этерифицированная оксигруппа, или RI и Яа вме20 сте обозначают атом кислорода;

Кз — сложпоэфирная группа, отличающийся тем, что 9р,! 1р-эпоксид общей формулы

35 где R4 — Rz имеют вышеуказанные значения, расщепляют фторнстым водородом нли веществом, образующим фтористый водород, с выделением целевого продукта или переводом

40 его в простые или сложные эфиры известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличавшийся тем, что, расщепление 9Р,11Р-эпоксида проводят в среде органического растворителя.

45 3. Способ по пп. 1 и 2, отли.аюшийся тем, что в качестве вещества, образующего фторпстый водород, применяют аддукт фтористоводородной кислоты с мочевиной.