Патент ссср 403172

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П А ТЕ Н ТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 24.XI.1970 (№ 1494560/23-4/

/1727880/23-4) Приоритет 26.XI.1969 № P 1959403.7 ФРГ

Опубликовано 19.Х.1973. Бюллетень ¹ 42

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 12.V.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун и Вольфганг Ройтер (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-(5-НИТРО-2-ФУРИЛ)-ТИЕНО(3,2-d) ПИРИМИДИНОВ

Изобретение касается способа получения новых соединений 2-(5-нитро-2-фурил)-тнено(3,2д) пиримидинов общей формулы 1 где К вЂ” свободная аминогруппа, незамещенная или замешенная 1 или 2 атомами хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с пер азветвлен ной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамещенная или замешенная в кольце гидроксильной группой, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвлешюй цепью с 1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 оксигруппами, незамещенная или замешенная у атома азота алкильным радикалом с 1 — 4 атомами углерода, диоксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с

1 — 5 атомами углерода, алкоксиалкиламиноилн диалкоксиалкиламиногрупа с 1 — 2 атомами углерода в алкоксирадикале и " .— 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная или диалкилированная аминоалкил. аминогруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильном радикале, незамещенная пли замещенная в алкиленовом радикале гидроксильной группой, N-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 — 3 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержащее атом

1о азота и соединенное посредством этого атома азота с тиено-(3,2-d)-пиримидиновым кольцом насыщенное 5- илп 6-членное моноцнклнческое гетероцпклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, 15 серы или азота, и/или может быть замещено алкильным радикалом или оксигруппой, и которое, в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтильной, формильной или карбэтокси20 группой, и которое, в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено; К вЂ” атом водорода или метильная группа; или их аддитивных солей с кислотами.

Эти соединения обладают ценными физио25 логически-активными свойствами.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения производных 5нитрофурана нитрованием соответствующих производных фурана.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II где R u Ri имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитрующим агентом, например с азотной кислотой, или ее смесью с серной кислотой или ацетангидридом и выделяют целевой продукт или переводят его в аддитивные соли с кислотами обычными приемами. В случае, если радикал R содержит свободные окси- или аминогруппы, эти свободные амино- или оксигруппы до реакции обменного разложения защищают, например ацилированием. После нитрования эти защитные группы можно опять отщеплять.

Нитрование проводят при температуре от

0 до 30 С. В некоторых случаях рекомендуется применение инертного растворителя или разбавителя. Соединения общей формулы I действием неорганических или органических кислот можно переводить в их аддитивные соли с кислотами. В качестве кислот используют, например соляную, бромистоводородную, серную, винную, адипиновую, фумаровую, малеиновую или лимонную кислоты.

В примерах, приведенных ниже, описаны синтезы как целевых, так и промежуточных продуктов.

Получение исходных веществ

Пример 1. 2- (2-фурил) -4-окситиено- (3,2с1)пиримидин.

36,8 г (0,2 моля) сложного этилового эфира фуран-2-иминокарбоновой кислоты и 33,0 r (0,21 моля) сложного метилового эфира 3аминотиофен-2-карбоновой кислоты растворяют в 60 мл ксилола и нагревают в течение

15 час при температуре кипения. Охлаждают, отсасывают выпавшие кристаллы на путче и перекристаллизовывают из диметилформамида. T. пл. 260 С; выход 19,1 г (44% от теории).

Вычислено, %: С 55,0; Н 2,77; N 12,84.

C>pHgNzOzS (218,24)

Найдено, %: С 55,06; H 2,81; N 12,80.

Пример 2. 4-хлор-2- (2-фурил) -тиен (3,2с1)пиримидин.

21,8 r (0,1 моля) 2-(2-фурил-4-окситиено (3,2-с1) пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, при этом образуется прозрачный раствор. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме и остаток разлагают ледяной водой. Отсасывают кристаллическое вещество на путче, сушат и перекристаллизовывают из ксилола, Т. пл. 130 С; выход 19,0 r (80% от теории);

Вычислено, %: С 50,75; Н 2,13; N 11,82.

C>pHqC1NzOS (236,70) 5

4

Найдено, %: С 5087; Н 219; N 1193.

Пример 3. 2-(2-фурил) -4-морфолипотиено(3,2-с1)пиримидин 15,0 r (0,063 моля) 4-хлор2-(2-фурил) -тиено(3,2-d) пиримидина, 100 мл этанола и 30 мл морфолина смешивают при комнатной температуре. В результате экзотермической реакции образуется прозрачный раствор, из которого по истечении короткого времени отсасывают кристаллическое соединение. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение получаса, охлаждают и вливают в воду осажденный продукт. Отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

T. пл. 140С, выход 150 г (83% от теории).

Вычислено, %: С 58,50; Н 4,56; N 14,63. (i 4H ) gNg0gS (287,34)

Найдено, %: С 58,63; Н 4,64; N 14,50.

Аналогично получают следующие соединения:

a) 4- (2-ацетил ам иноэтила мино) -2- (2-фурил)тиено (3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2- (2-фурил)-тиено(3,2-с1)пиримидина и моноацетилэтилендиамина; т. пл. 204 — 205 С, (диоксан). б) 2- (2-фурил) -4-метиламинотиено (3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2 (2-фурил) -тиено(3,2-d J пиримидина и метиламина. Т. пл. 130 — 131 С (уксусный эфир/петролейный эфир) . в) 2- (2-фурил) -4- (2-метоксиэтиламино) -тиено (3,2-d)пиримидин из 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено(3,2-d) пиримидина и 2-метоксиэтиламина; т. пл. 117 — 118 С (бензин). г) 2- (2-фурил) -4- (2-оксипропиламино) -тиено (3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидина и 2-оксипропиламина; т. пл. 136 — 137 С (уксусный эфир/петролейныи эфир). д) 2- (2-фурил) -4- (2-оксиэтиламино) -тиено (3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено(3,2-с1) пиримидина и 2-оксиэтиламина; т. пл. 182 — 183 С (уксусный эфир/петролейный эфир). е) 4- (2,3-диоксипропиламино) -2- (2-фурил)тиено (3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2- (2-фу рил)— тиено (3,2-dj пиримидина и 2,3-диоксипропиламина; т. пл. 119 — 121 С (уксусный эфир). ж) 4-амино-2- (2-фурил) -тиено(3,2-d) пиримидин из 4-хлор-2- (2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидина и аммиака; т. пл. 224 — 225 С (уксусный эфир).

Пример 4. 4- (2-ацетоксиэтиламино) -2- (2фурил) -тиено (3,2-d) пири мидии.

2,6 г (0,01 моля) 2- (2-фурил) -4- (2-оксиэтиламино)тиено(3,2-с1)пиримидина и 20 мл ацетангидрида нагревают до 70 С в течение

1,5 час. При той же самой температуре синий раствор упаривают под вакуумом. Остающийся твердый остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира/гексана.

Т. пл. 128 — 129 С, выход 2,2 г (73% от теории).

Вычислено, %; С 5544; Н 432; N 1386.

Сi4Н!зКзОдЬ (303.34)

Найдено, %: С 55,39; С 4,36; N 13,98.

4031i2

Ь

Пр и мер 5. 4-ацетамино-2-(2-фурил)-тиено(3,2-сl)пиримидин 1,3 г (0,006 моля) 4-амино-2-(2-фурил) -тиено-! 3,2-d>-ниримидина и

20 мл ацетангидрида нагрева(от до 120 С в течение 1,5 часа. Прозрачный раствор yllapEIвают под вакуумом и твердый остаток псрекристаллизовывают из ацетона.

T. пл. 173 — 174 С, выход 1,4 г (90% от теории) .

Вычислено, %: С 55,63; Н 3,50; N 16,21.

С(гНАзОгЬ (259,29)

Найдено, %: С 55,70; Fl 3,58; N 16,13.

Получение конечных продуктов

Пример 1. 4-морфолино-2-(5-нитро-2-фурил)-тиено13,2-сl)пиримидин. В раствор 2,9 г (0,01 моля) 2- (2-фурил) -4-морфолинотиено(3,2-сl)пиримидина в 30 мл ацетангидрида добавляют 0,063 г (0,01 моля) 100%-ной азотной кислоты, при этом нитрат выделяется в виде кристаллов. Нитрат отсасывают на путче, промывают ацетангидридом и затем при комнатной температуре при псремешивании приливают к 30 мл концентрированной серной кислоты. По истечении 5 час нри комнатной температуре смесь выливают на лед и нри охлаждении добавляют концентриров»1шую гидроокись аммиака до тех пор, пока all;I Eel!!le рН не достигнет 6. Вещество выпадает в виде кристаллов, которые отсасывают и перекристаллизовывают один раз из диоксаня и один раз из диметилформалида.

T. пл. 218 — 219" С; выход 1,05 г (32% от теории).

Вычислено, %: C 50,60; H 3,64; N 16,87.

С14Н(гМ,(048 (332,34)

llайдепо, %: С 50,50; Н 3,59; г 17,01.

Аналогично получают следующие соединения: а) 4- (2-ацетиламиноэтиламино) -2- (5-нитро2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидин.

Из нитрата 4- (2-ацетиламиноэтиламино) -2(2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидина и концентрированной серной кислоты. Т. пл. 241 — 242 С (метанол/диметилформамид) . б) 4-ацетамино-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (3,2-(1) и ир и м иди н.

Гlолучен из нитрата 4-ацетамино-2- (2-фурил)-тиено(3,2-(1)пирнмидина и концентрированной серной кислоты. Т. пл. 259 — 260 С (ацетон) .

Пример 2. Гидрохлорид 4-(2-аминоэтнламино) -2- (5-нитро-2-фурил) - тиено (3,2 - d) пиримидина.

7,0 г (0,02 моля) 4- (2-ацетиламиноэтиламино) -2- (5-нитро-2-фурил) — тисно (3,2-d) пиримндина и 75 мл концентрированной соляной кислоты нагрсвают на кипящей водяной бане в течение 10 чяс. Прозрачныи раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из водного этаноля.

Г. Ил. 292 С (разложение), выход 4,0 г (59% от теории).

Вычислено, %: С 42,16; Н 3,54; N 20,49; С!

10,38.

C Iz F4» N sOq S Н С l (341,79) 5

1и

l-lайдено, % С 42,35; l i 3,64; М 20,48; СI

10,32.

Аналоги шо нолучгнот следующие соед1шения; а) Гидрохлорид 4- (3-яминопропилямино) -2(5-нитро-2-фурил)-тисно(3,2-(1) пнримидиня из

4- (3-а цстил ам 1шопропила мино) -2- (5 - нитро-2фурил)-тиено(3,2-d) пиримиднн» и концентрированной соляной кислоты. Т. пл. 300 С (эт»нол) . б) Гидрохлорид 4- (2-ампноэтила1(1ино) -6-метил-2- (5-нитро-2-фурил) - тиено (3,2-сl) пнримидина из 4- (2-ацетиламиноэтилам1шо) -6-метил2-(5-нитро-2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидиня и концентрированной соляной кислоты. Т, пл.

300 С (вода) .

Пример 3. 4-(2-оксиэтиламино)-2-(5-нитро-2-фурил) -тиено (3,2-d) IIEIpEI>EEI;E»II получен из 4-(2-ацетоксиэтиламино)-2-(5-нитро - 2-фурил)-тиено(3,2-d) пнрнмнднна. T. Ил. 195—

197 С (метилэтнлкетон) и концентрированной соляной кислоты. Т. л. 174 †1"С (этя1ЮЛ) .

Пример 4. 4-(2-метоксиэтиламино)-6-метил-2- (5-нитро-2-фурил) — тисно (3,2-d)»EIp»l(I»дин.

К раствору 2,9 (0,01 моля) 2-фурил-4-(2метоксиэтиламино) -6 метилтиено(3,2-d) пиримидина и 30 мл ацетянгндрида добавляют

0,063 г (0,01 моля) 100%-ной азотной кислоты, при этом выкристаллизовывается нитрат. HHTрат отсасывают на путче, промывают ацетангидридом и затем при комнатнои температуре, перемешивая, добавляют в 30 мл концентрированной серной кислоты.

После пятичасовой реакции при 25 С смесь вылив»(от на лед и при охлаждении добавляют до тех пор концентрированный раствор аммиака, пока не установится значеш1е р(-l 6.

Выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают и перекристаллизовывают из смеси димет1(лформамида и хлористого мстилена. Т. Ил. 174 — 175 С; выход 0,8 г (24% от тсоPEIH) .

Вычислено, %: С 50,28; Н 4,22; N 16,76.

С,,1-1„К„О,S (334„36)

l-lайдено, %. С 50,36; 11 4,27; N 16,70.

П р ll м е р 5. 2-(5-нитро-2-ф1 рил) -4-тноморфолннотиено (3,2-сl) пирими,I!Ill.

К раствору 3,0 г (0,01 молл) 2-(2-фурил)-.1тиоморфо EIIIITIECIIO(3,2-(l) llllpll IIlдння (полученного из 4-хлор-2- (2-фурнл) -тисllo (3,2-d) llllримидшга и тиоморфолина) в 30 мл яцстянгидрида добавляют 0,063 г (0,01 моля) азотной кислОты (100 !о -ной), при э 1 Ом Выкристаллизовьп1»ется нитрат. Этот нитрат отсасывают на путче, промывают»!leva!I! llдридом и, перемешивая, ирн комнатной температуре зягруж(1(от 30 мл кон цснтрировапной ccplloll кислоты. После пятичасовой реакции при комнатной темпсратурс смесь выливают ня лед и при охлаждении добавляют до тех пор концентрированный раствор аммиака, пока Ilc установится значение р!1 G. Выпадает кристаллическое вещество, которос отсасывают и

Предмет изобретения

Составитель 3, Латынова

Texpcд Т. Миронова

Корректор Т. Хворова

Редактор Л. Емельянова

Заказ 514/3 Изд. № 2063 Тираж 523 Подписное

LII1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Т. пл. 205 — 207 С; выход 0,9 г (260 от теории).

Вычислено, о о: С 48,26; Н 3,48; N 16,08.

С14Н1зМ40з- 1з (348,41)

Найдено, %: С 48,14; Н 3,49; N 16,15.

Лналогично получают 4-ацетамино-2- (5-нитро-2-фурил) -тиено (3,2-d) пиримидин из 4-ацетамино-2 - (2-фу рил) — тиено (3,2-d) пиримидиннитрата и концентрированной серной кислоты.

Т. пл. 259 — 260 С (ацетон), 1. Способ получения 2-(5-нитро-2-фурил)тнсно(3,2-d)пиримидинов формулы 1 где R — свободная аминогруппа, нсзамещснная или замещенная 1 или 2 атомами хлора низшая ялифатическяя ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламиногруппа, незамсщенняя или замещенная в кольце п1дроксильной группой, диалкиламиногруппа с 1 — 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 6 атомами углерода и с 1 — 5 гидроксильными группами, незамещенная или замещенняя ) ятома азота ялкилы1ым радикалом с 1 — 4 атомами углерода, ди(оксналкил)аминогруппа с цсразветвленной или разветвленной цепью с 1 — 5 атомами углерода, алкОксиялкил 11мино- или ди (ял кокси 11л кил ) я м иногрунна с 1 — 2 атомами углерода в алкокснрадикалс H c 1 — 3 ЯТОмами углерода B 3JIKHленовом радикале, свободная или диалкилировяшгая аминоялкнлямпногруппа с 1 — 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильном радикале, незамещенная или замещенная в алкиленовом радикале гидроксильной группой, N-ацетилалкилендиаминогруппа с 2—

3 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержащее атом азота и соединенное посредством этого атома с тиено(3,2-с1)пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или азота, и/или может быть замещено алкильным радикалом или оксигруппой, и которое в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтильной, формильной или кярбэтоксигруппой, и в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено; Ri — атом водорода или метильная группа; или их аддитивных солей с кислотами, 201 отл н и я ю щи и с я тем, что соединение общей фор:1улы I I

30 где R u Ri имеют указанные значения, нитруют с предварительной защитой свободных амино- или гидроксильных групп в сосдинении формулы II и выделяют целевой продукт или о1щепляют защитные группы или переводят

35 его в аддитивные соли с кислотами обычными приемами.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, гго соединение формулы II нитру1от азотной кислотой нли ее смесью с ссрной кислотой или

40 ацетангидридом при температуре от 0 до

30 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что свободные амино- или гидроксильные группы в соединении формулы II предвари45 тельно защищают ацилированием.