Способ получения пиридо[2,3-ь] [1,5] тиазепиноновпредлагается способ получения пиридо [2,3-й] [! 1,5]тиазепиионов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.в литературе нет сведений о получении производных указанной гетероциклической сисгемы. известны лишь производные пиримидо [i2,5-&] ['1,5] тиазепинона, способ получения которых основан на реакции 5- амино-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридом р- бромпропионовой кислоты с последующей циклизацией образующихся при этом 5-(р-бромпропионил) амино-6- меркаптопиримидинов и пиримидотиазепины.оказалось, что этим методом нельзя получить пиридотиазепиноны, так как реакция 2-меркапто-з-аминопиридинов с хлорангидридом р- бромн|ропионовой кислоты протекает одновременно по аминои меркаптогруппе, в результате чего образуются соединения, от которых не удается перейти к пиридотиазепинонам.предлагается способ получения ииридо [2, 3-6] [1,5]тиазепинонов общей формулы 1ri , , i ^',n—<где r — водород, алкоксил или галоид;ri — водород или алкил. способ заключается в том, что 2-меркапто- 3-аминопиридин общей формулы 2in'h,sh1015где r имеет указанные значения, нодвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2-(|р- карбокснэтил)тио-3-аминопиридин общей формулы 320иf^^^^-i ii г- соонv-s-^2530где r имеет указанные значения, циклизуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и образовавшиеся целевые соединения формулы 1, где ri — водород, или выделяют обычными нриемами или, если это необходимо, далее переводят в целевые соединения общей формулы 1, где ri •— алкил, действием галоидалкилов, например

 

(ii) 4290б2

Союз Советских

Сониалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 22.03.72 (21) 1762554, 23-4 с присоединением заявки №

Cosera Министров СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 25.05.74. Бюллетень ¹ 19

Дата опубликования описания 27.02.75 (53) УД1 547.892.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Н. И. Травень и T. С. Сафонова (71) Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им..Серго Орджоникидзе (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИ1 ИДО(2,3-b) (1,5)ТИАЗЕПИНОНОВ

Ы, 8й

10 ХН - Соон

Н <у 5

81

ГосудаРственный комитет (32) Приоритет

Предлагается способ получения пиридо (2,3-6)(1,5)тиазепинонов, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

В литературе нет сведений о получении производных указанной гетероциклической сисгемы. Известны лишь производные пиримидо (2,5-0) (1,5)тиазепинона, способ получения которых основан на реакции 5-амико-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридом р-бромпропионовой кислоты с последующей циклизацией образующихся при этом 5- (P-бромпропионил) амино-6-меркаптопиримидинов и пиримидотиазепины.

Оказалось, что этим методом нельзя получить пиридотиазепиноны, так как реакция

2-меркапто-3-аминопиридинов с хлорангидридом р-бромп ропионовой кислоты протекает одновременно по амино- и меркаптогруппе, в результате чего образуются соединения, от которых не удается перейти к пиридотиазепинонам.

Предлагается способ получения пиридо (2,3-0) (1,5)тиазепинонов общей формулы 1 где R — водород, алкоксил или галоид;

К1 — водород или алкил.

Способ заключается в том, что 2-меркапто3-аминопиридин общей формулы 2

5 где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например

15 спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2- (р-карбоксиэтил) тио-3-аминопиридин общей формулы 3 где R имеет указанные значения, цикли25 зуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и образовавшиеся целевые соединения формулы 1, где R< — водород, или выделяют обычными приемами или. если это необходимо, далее переводят в целе30 выс соединения общей формулы 1, где R>— алкил, действием галоидалкилов, например

429062 йодистого метила, в присутствии спиртовой щелочи.

Предлагаемый способ обеспечивает получение целевых продуктов с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Он основывается на использовании доступных исходных веществ (2-меркапто-3-аминопиридинов и р-галогеналкановых кислот) и имеет общий характер: позволяет получать разнообразные пиридотиазепины, содержащие различные заместители в пиридиновом и тиазепиновом циклах.

Пример 1. Получение 2- (6-карбоксиэтил) тио-3-амино-6-хлорпиридина (Ça) .

К раствору 1 г (0,0062 моль) 2-меркапто-3амино-6-хлорпиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,72 г (0,012 моль) КОН, при 0 С в течение 15 мин прибавляют раствор 0,96 г (0,.0062 моль) Р-бромпропионовой кислоты.

Реакционную массу перемешивают 6 час при

18 — 20 С и упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с водой, водный раствор фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают и получают 1,;12 г соединения За (77,5 /о), бесцветные кристаллы, т. пл. 130 — 131 С (из воды), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, гексане, хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе.

ИК-спектр, см : 1670, 171:0 (С=О карбоксильной группы); 3350, 3430 (NH>), УФспектр, Хманс, ммк (1дз): 258 (4,0); 326 (3,89).

Найдено, : С 4t1,56; Н 4,12; Cl li5,10;

N 11,90; S 14,16.

CgHg CllNgOS.

Вычислено, /О. С 41,29; Н 3,9; Cl 15,23;

N 12,i10; S 13,78.

Пример 2. Получение 2-хлорпиридо (2,3-b) (1,5)тиазепинона-6 (la).

К раствору 0,45 г (0,0019 моль) соединения

За в 40 мл сухого хлороформа прибавляют при 18 — 20 С в течение 15 мин раствор 0,4 г (0,0019 моль) дициклогексилкарбодиимида в

10 мл хлороформа. После 3 — 4 час перемешивания выделившийся осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают.и промывают хлороформом. Хлороформный раствор упаривают в вакууме приблизительно до половины объема и осадок дициклогексилмочевины отфильтровывают, а хлороформный маточный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают со спиртом, отфильтровывают и высушивают. Получают О,F6 r продукта, упариванием спиртового раствора, дополнительно выделяют

0,1 r соединения la, общий выход 86,7 /О, бесцветные кристаллы, т. пл. 180 — 182 С (из этанола), хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе, плохо растворимые в спирте, бензоле и эфире.

ИК-спектр, см : 1690 (С=О амида); 3300 (ЧН). УФ-спектр, Х„,„„ммк (1дз): 250 (3,73);

305 (3,5). ПМР-спектр: 3,56 м.д. и 2,73 м. д. (2 CH> — группы, 2 триплета).

4

Найдено, /о. С 45,11; Н 3,43; Cl 16,6;

N 12,72; $15,09.

Cg HgC 1NgOS. Вычислено, /о, С 44,75; Н 3,28; Cl 16,51;

N 13,10; S 14,9.

Пример 3. Получение 2- (р-карбоксиэтил) тио-3-амино-6-метоксипи ридина (Зб) .

К раствору 0,7 г (0,0045 моль) 2-меркапто3-амино-6-метоксипиридина в 30 мл этанола, содержащего 0,5 г (0,009 моль) КОН, прибавляют при 0 С и в течение 15 мин раствор

0,68 г (0,0045 моль) р-бромпропионовой кислоты в 15 мин этанола. Реакционную массу перемешивают при 18 — 20 С 3 час, этанол отгоняют в вакууме, осадок растирают с водой и к нему прибавляют 10 /о -ный водный раствор

NaOH до растворения осадка.

Щелочной раствор фильтруют и подкисляют уксусной кислотой, экстрагируют эфиром, . эфирный экстракт упаривают досуха.

Остаток растирают с петролейным эфиром, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 0,55 r (52 /о) технического продукта Зб в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 120 — 121 С (из бензола), растворимых в спирте, хлороформе, ацетоне, плохо раство римых в бензоле, эфире и гексане.

ИК-спектр, см ": 1700 (С=О карбоксильной группы); 3260, 3310 (PHg). УФ-спектр: Хмакс, ммк (lge): 24!2 (3,99); 327 (3,90).

Найдено, о/о . .С 47,23; Н 5,23; N 12,09;

S 14,26.

CgHygiNgOg S.

Вычислено, /о. С 47,35; Н 5, 29; N 12,27;

S 14,04.

Пример 4. Получение 2-метоксипиридо (2,3-b) (ll,5) тиазепинона-6 (l б) .

К раствору 0,2 г (0,0008 моль) р-(3-амина-6метоксипиридил-2) тиопропионовой кислоты в

35 мл сухого хлороформа прибавляют при

18 — 20 С 0,18 г (0,0008 моль) дициклогексилка рбодиимида в 15 мл хлороформа. После

3 час перемешивания при 18 — 20 С отгоняют из реакционной массы примерно 2/3 хлороформа, выделившийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,18 г дициклогексилмочевины, хлороформный раствор упаривают досуха, остаток растирают со спиртом, твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 0,16 г (86О/о) продукта lб, бесцветные кристаллы, т. пл. 212—

213 С (из этанола), плохо растворимые в спирте, бензоле, эфире, хорошо растворимые в хлороформе, ацетоне, диметилформамиде.

ИК-спектр, см : 1640 (С=О амида), 3310 (МН). УФ-спектр, макс, ммк (1дв): 306 (3,47).

Найдено, /о. .С 51,83; Н 5,12; N 13,36;

$15,49.

С,Н о 1 1,О,$.

Вычислено, /о. .С 51,40; Н 4,78; N 13,31;

$15,25.

Пример 5. Получение 2-хлор-5-N-метилпиридо(2,3-b) (1,5)тиазепинона-6 (lв).

Смесь 0,7 r (0,0033 моль) пиридотиазепино на lб, 0,2 г (0,005 моль) NaOH и 7 г

4,29062

1 нг

1 р SH

Предмет изобретения (ãz

А Г сом

20

Составитель Ф. Михайлицын

Техред Л. Акимова

Редактор О, Кузнецова

Корректор В. Брыксина

Заказ 301/6 Изд. № 52 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 (0,033 моль) йодистого метила в 30 мл этанола кипятят 3 час, этанол отгоняют в вакууме, остаток растирают с водой, твердое вещество отфильг1ровывают и высушивают. Получают

0,6 г (81%) продукта 1в, бесцветные кристаллы, т. пл. 121 — 12 2 С (из гексана), хорошо растворимые в спирте, хлороформе, бензоле, плохо растворимые в петролейном эфире, гексане.

ИК-спектр, см . 1670 (C=0 амида).

УФ-спектр; амане, ммк (1дв): 257 (4,0), 302 (3,75) .

Найдено, о о: С 47,04; Н 3,64; N 12,42;

С1 15,16; $13,88.

CgHgC1NgOS.

Вычислено, о о: С 47,26; Н 3,96; С1 15,50;

N 12,25; $14,02.

Способ получения пиридо (2,3-b) (1,5)тиазепинонов общей формулы где R — водород, алкоксил или галоид;

Ri — водород или алкил; отличающийся тем, что 2-меркапто-3аминопиридин общей формулы

10 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с р-галогеналкановой кислотой в среде растворителя, например спирта, в присутствии гидроокисей щелочных металлов, полученный при этом 2-(Pкарбоксиэтил) тио -3- аминопиридин общей формулы где R имеет указанные значения, циклизуют под действием дициклогексилкарбодиимида в среде растворителя и полученные целевые соединения, где R> — водород, или

30 выделяют известными приемами, или подвергают взаимодействию с галоидалкилами в присутствии спиртовой щелочи.