Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина
OnÈÑÄÍÈЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ нн 453836
Союз Советских
Сонналистических
Реслублик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 18.02.70 (21) 1406184/23-4 (32) Приоритет 20.02.69 (31) 2575/69
27.03.69 4691/69
07.11,69 16575/69 (33) Швейцария
Опубликовано 15.12.74. Ь|оллетснь М 46 (51) М. Кл. С 07с 129/12
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытии (53) УДК 547.495.9.07 (088.8) Дата опубликования описания 06,05.75 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Джон Бернард Брим и Клод Вольфганг Пикард (Великобритания) Иностранная фирма
«Др. А. Вандер АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СООТВЕТСТВЕННО ЗАМЕЩЕННОГО
ФЕНАЦЕТИЛ ГУАН ИДИ НА
Ф1 1Н
CHq — СΠ— NH — С
МНг т Вв .б Б.„
И
СН вЂ” Со — МС в-в
N г r,„где R — хлор нли метил, или его кислотноаддитивной соли, С̈́— СФ
ОН
Изобретение относится к способу получения замещенного ацетилгуанидина общей формулы 1 где R< — водород, хлор или метил, К2 — хлор или метил, Ra — Кв — одинаковые или различные и обозначают водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, содержащий до шести атомов углерода, причем по меньшей мере один из остатков Кз — R6 не обозначает водород или R, с Кв образуют цепь диметилена или триметилена, причем
R3 и R6 водород.
Полученные предлагаемым способом соединения биологически активны.
Известен способ получения замещенного ацетилгуанидина формулы заключающийся во взаимодействии соответ10 ственно замещенной фенилуксусной кислоты или ее реакционноспособного функционального кислотного производного с гуанидином.
Предложенный способ основан на известной химической реакции. Однако использование
15 соответственно замещенной фенилуксусной кислоты или ее кислотного производного и соответственно замещенного гуанидина позволило получить новые биологически активные соединения с лучшими свойствами.
20 Предложенный способ состоит в том, что соответственно замещенную фенилуксусную кислоту формулы
30 где Rt, R2 имеют указанные значения, 453830 илп се реакцпонпоспособное функциональное производное, например галоидангидрид нлп низший алкпловый эфир, подвергают взапмодействшо с соответственно замешенным гуаниднпом формулы
Й-.,,г
1IN=. ñ
К н,, где R> — -Кб имеют указанные значения.
Б качестве галондангидрида используют преимущественно хлориды или бромиды.
Процесс можно проводить либо в среде инертного органического растворителя, например изопропанола, толуола, либо без растворителя, при температуре от комнатной (20—
25 С) до кипения, предпочтительно при 20—
80 С, до тех пор, пока все исходное вещество не прореагирует, что устанавливают, например, методом тонкослойной хроматографии.
Если в качестве исходного вещества используют галоидангидрид и если нужно получить свободные основания, то реакцию следует проводить в присутствии связывающего кислоту средства, например триэтиламина, или употреблять по крайней мере 100О/О-ный избыток гуанидина. Полученные соединения общей формулы 1 выделяют известным способом, например экстракцией, осаждением, образованием солей, и затем очищают известным приемом, например перекристаллизацией.
Употребленные как исходные соединения замещенная фенилуксусная кислота или ее реакционноспособные производные, а также соответствующие гуанидины являются известными продуктами или могут быть получены известным способом. Соединения формулы 1 при комнатной температуре являются твердыми, кристаллическими основаниями, которые можно переводить в кислотноаддитивные соли реакцией обмена с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфокислотой, уксусной, малоновой, яблочной, малеиновой, янтарной, винной или галоидводородной, серной, фосфорной, азотной кислотой.
Пример 1. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетилимино)-имидазолидин.
Изготовленный из 3,45 г натрия и 200 мл изопропанола изопропанолат натрия в 200 мл изопропанола прибавляют к раствору 31,95 г гидройодида 2-амино-2-имидазолина в 300 мл изопропанола, затем приливают прп перемешиванип 32,85 г сложного метилового эфира
2,6-дихлорфенилуксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 72 ч при комнатной температуре и затем выпаривают. Два раза обрабатывают остаток 100 мл изопропанола и каждый раз выпаривают раствор в вакууме.
Растворяют остаток в воде, промывают водный раствор простым эфиром н прибавляют 1 нему гидроокись натрия. Отфильтровывают осажденное основание, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. Получают 25 (2 - (2,6-дихлорфенил) -ацетилимино) -имидазолидин в форме белого порошка с т. пл. 235—
236 С. Гидрохлорид этого основания имеет т. пл. 265 — 267 С.
Пример 2. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -аце10 тилимино) -гексагидропиримидин.
Раствор 21,9 г сложного метилового эфира
2,6-дихлорфенилуксусной кислоты в 100 мл изопропанола приливают при перемешиванип к раствору 11,9 г 2-амино-1,4,5,6-тетрагидро15 пиримпдина в 200 мл изопропанола. Реакциош1ую смесь, простоявшую ночь, выпаривают в вакууме, остаток растворяют несколько раз в изопропаноле с последующим выпариванием раствора в вакууме. Полученный остаток
20 промывают простым эфиром, перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, содержащей 0,15 моль соляной кислоты, и перекристаллизовывают его из метанола. Получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфенил) -ацетили25 мино) -гексагидропиримидина в форме белых иголок с т. пл. 285 — 287 С.
Пример 3. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетил) -1-метилгуанидин
32,9 r метилового эфира 2,6-дихлорфенилукЗ0 сусной кислоты прибавляют к раствору метилгуанидина в изопропаноле и выдерживают реакционную смесь четыре дня при комнатной температуре. После выпаривания реакционной смеси растворяют остаток четыре раза в 150 мл
35 изопропанола и выпаривают этот раствор в вакууме. Растворяют полученный остаток в этаноле и подкисляют этанольным раствором соляной кислоты до рН 3. Полученный раствор отфильтровывают от нерастворимой ча40 сти, к фильтрату прибавляют немного воды, отфильтровывают выделенный осадок, выкристаллизовывают пз этанола и перекристаллизовывают из воды. Получают гидрохлорид 2(2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил) - 1-метилгуани45 дина в форме белых иголок с т. пл. 254—
256 С.
Пример 4. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил)-ацетил) -1,1-диметилгуанидин
13,6 г мелко распыленного сульфата 1,1-ди50 метилгуанидина приливают к раствору изопропанолата натрия в изопропаноле, после чего прибавляют 21,9 г метилового эфира 2,6дихлорфенилуксусной кислоты. Перемешивают реакционную смесь одну ночь и затем от55 фильтровывают сульфат натрия. Нагревают фильтрат на паровой бане и выдерживают
65 ч прп комнатной температуре. Упаривают реакционную смесь в вакууме досуха, растворяют остаток в пзопропаноле и подкисляют
60 раствор по каплям серной кислотой. После отфильтровывания осадка охлаждают фильтрат до 0 С. Снова отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его два раза из смеси этанола и простого эфира. Получают сульфат
65 2- (2- (2,6-дихлорфенил) — ацетил) - 1,1-диметил453830
6 гуанидина в форме белых плиточек с т. пл.
201 — 204 С (разложение) .
Пример 5. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил) -ацетил)-1,1,3,3-тетраметилгуанидин
Раствор 11,15 г хлорангидрида 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты в 50 мл толуола прибавляют при перемешивании к раствору 11,5г
1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 50 мл толуола, после чего нагревают реакционную смесь 1,5 ч до 50 — 60 С. После охлаждения отфильтровыгают гидрохлорид 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Фильтрат подкисляют раствором 4,9 г серной кислоты в 75 мл изопропанола. Выдерживают полученную суспензию одну ночь и фильтруют ее. Промывают остаток на фильтре эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола и изопропанола. Получают сульфат
2- (2- (2,б-дихлорфенил) -ацетил) - 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в форме больших призматических иголочек с т. пл. 173 — 175 С.
Пример 6. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил)-ацстил) -1-этилгуанидин
Раствор 0,11 моль изопропанолата натрия в 300 мл изопропанола наливают в теплый раствор 16,5 r нитрата этилгуанидина в 100 мл изопропанола и выдерживают реакционную смесь 30 мин при постоянных условиях. Отфильтровывают осажденный нитрат натрия и прибавляют 21,9 г метилового эфира 2,б-дихлорфенилуксусной кислоты к фильтрату и выдерживают в течение семи дней. В это время периодически отгоняют выделившийся метанол с небольшим количеством изопропанола, причем периодически прибавляют изопропанол. Полученный после почти полного выпаривания реакционной смеси густой сироп суспендируют в сухом эфире и подкисляют суспензию этанольным раствором соляной кислоты до рН 3. Отфильтровывают осажденное твердое вещество, промывают эфиром и обрабатывают горячим этанолом. Образовавшийся белый порошок перекристаллизовывают из водного изопропанола, получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил) -1-этилгуанидина в форме иголочек с т. пл. 228—
231 С.
Пример 7. 2-(2-(2-Хлорфенил) — ацети..и миноо) -имидазолидин
Суспензию 13,4 r сульфата 2-амино-2-имидазолина в 100 мл абсолютного этанола, содержащую 0,1 моль алкоголята натрия, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем прибавляют к ней раствор 18,5 г метилового эфира 2-хлорфенилуксусной кислоты в
50 мл абсолютного этанола. Перемешивают реакционную смесь !8 ч, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Растирают полученный резиноподобный остаток с эфиром, получают светло-желтое твердое вещество, которое суспендируют в горячем изопропаноле. Подкисляют суспензию 25%-ной этанольной соляной кислотой, обрабатывают углем, фильтруют и разбавляют эфиром. Выделенное вещество пер екристаллизовывают из водного этанола и получают гидрохлорид 2- (2- (2-хлорфенил)25
I0
55 бО ацетилимино) -имидазолидина с т. II;I. 238—
240 С (разложение).
П р и и е р 8. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетил)-1-изопропилгуанидин
Раствор 18,2 г нитрата изопропилгуанидина в 75 мл изопропанола прибавляют к теплому раствору 0,11 моль изопропанолата натрия в 200 мл изопропанола. Выдержав реакционную смесь 30 мин, отфильтровывают образовавшийся нитрат натрия, к фильтрату прибавляют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты и дают ему стоять шесть дней при комнатной температуре. В это время периодически отгоняют образовавшийся метанол с небольшим количеством изопропанола, причем периодически прибавляют изопропанол. После этого выпаривают реакционную смесь почти досуха, разбавляют ее эфиром и нодкисляют этанольным раствором соляной кислоты до рН 3. Отфильтровывают полученное белое твердое вещество и перекристаллизовывают его из этанола и получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил) -1-изопропилгуанидина в форме белых призм с т. пл.
236 †2 С.
Пример 9. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетил) -1-пропилгуанидин
Раствор 18.2 r нитрата пропилгуанидина в
75 мл изопропанола приливают к теплому раствору 0,11 моль пзопропанолата натрия в
200 мл изопропанола. Отфильтровывают образовавшийся нитрат натрия, прибавляют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты к фильтр3Tv и дают ему стоять семь дней при комнатной темпсратуре. В это время периодически отгоняют образовавшийся метанол с небольшим количеством изопропанола, причем периодически прибавляют изопропанол. После этого выпаривают реакционную смесь досуха, растирают остаток с эфиром и подкисляют его этанольным раствором соляной кислоты до рН 3. Отделяют полученное твердое вещество и перекристаллизовывают его три раза из смеси эфира и изопропанола. Получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил) -1-пропилгуанидина в форме белых иголочек с т. пл. 224 — 225 С.
Пример 10. 2-(2-(2,6-Диметилфенил)-ацетилимино) -имидазолидин
8,45 r сухого порошкообразного сульфата 2амино-2-имидазолина прибавляют к раствору
0,063 моль этилата натрия в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают реакционную смесь 3 ч при комнатной температуре. После этого фильтруют, приливают 11,2 г метилового эфира 2,6-диметилфенилуксусной кислоты и дают ему стоять 96 и при комнатной температуре. В это время периодически отгоняют образующийся метанол с этанолом и заменяют его изопропанолом. Отфильтровывают выкристаллизовавшееся основание, выпаривают фильтрат досуха и растворяют остаток в разбавленной соляной кислоте. Экстрагируют солянокислый раствор эфиром и водные фракции подкисляют разбавленным NaOH до ще453830 лочной реакции, при этом выделяется основание. Соединенные основания растворяют два раза в разбавленной соляной кислоте и осаждают их NaOH. Получают 2-(2-(2,6-диметилфенил) ацетилимино)-имидазолидин в форме белого порошка с т. пл, 205 — 206 С.
Пример 11. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил)-ацетил) -1,3-диметилгуанидин
Суспензию 24,7 г йодида N,N,S-триметилизотиоурония в 100 мл изопропанола обрабатывают 20 мл 20/ -ного водного аммиачного раствора и нагревают на паровой бане до окончания выделения метилмеркаптана. Сгущают реакционную смесь досуха и сушат ее путем азеотропной перегонки с изопропанолом.
21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты н раствор 0,1 моль этилата натрия в 200 мл этанола прибавляют к раствору гидройодида 1,3-диметилгуанидина и выдерживают реакционную смесь 14 дней при комнатной температуре. В это время периодически отгоняют образовавшийся метанол небольшим количеством этанола и заменяют его периодически изопропанолом. После упаривания досуха растворяют остаток эфиром и подкисляют этанольным раствором соляной кислоты до рН 2. Отфильтровывают осадок, растворяют в воде и подкисляют разбавленным раствором NaOH до н;елочной реакции. Отделяют выделившееся основание, суспендируют в воде, прибавляют разбавленную соляную кислоту и нагревают до растворения. Горячий раствор обрабатывают углем и отфильтровывают. При охлаждении фильтрата получают светло-желтые иголочки, которые перекристаллизовывают из воды, и получают гидрохлорид
2- (2- (2,6-дихлорфенил) - ацетил) -1,3-диметнлгуанидина с т. пл. 247 — 249 С.
Пример 12. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетил)-1,1,3-триметилгуанидин
Раствор 14,1 г хлорапгидрида 2,6-дихлорфснилуксусной кислоты в 30 мл толуола прибавляют к раствору 0,126 моль 1,1,3-триметилгуанидина в 200 мл толуола. Перемешивают смесь 5 ч, дают ей стоять в течение 24 ч, отфильтровывают образовавшийся осадок и удаляют гидрохлорид 1,1,3-триметилгуанидина.
Разбавленной соляной кислотой подкисляют остаток до рН 2 и фильтруют раствор для отделения нерастворимого материала. Выпаривают фильтрат досуха и растирают остаток ацетоном. Полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают два раза из небольшого количества воды, получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфенил) - ацетил) -1,1,3триметилгуанидина в форме мелкого белого порошка с т. пл, 214 — 216 С.
Пример 13, 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетил)-1-(3-оксипропил)-гуанндин
К суспензии 18,0 г нитрата 3-оксипропилгуанидина в 100 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 0,1 моль этилата натрия в
150 мл абсолютного этанола и перемешивают
В . . ::,:;с 16:! пp. t 20 С. даляют этапол н заменяь т его нзопропанолом. Фильтрованием отделяют оса?кденный нитрат натрия. К фильтрату прибавляют 21,9 г метилового эфира
2,6-дихлорфенилуксусной кислоты, выдерживают реакционную смесь 14 дней при комнат5 ной температуре и затем прибавляют к ней
20 мл 25,(-ной этанольной соляной кислоты.
После отделения небольшого количества осажденного хлорида натрия упаривают изопропанол, кристаллизуют полученный резино10 подобный остаток нз смеси изопропанола и эфира и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Получают гидрохлорид 2- (2(2,6-дихлорфенил) -ацетил) -1 - (3-оксипропил)гуанидина в форме белых плиток с т. пл. 164—
15 166 С.
Пример 14. 2-(2-(2-Хлорфенил) -ацетилимино) -гексагидропиримидин
18,5 г метплового эфира 2-хлорфенилуксусной кислоты прибавляют к раствору 0,1 моль
20 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина в 200 мл изопропанола. Затем выдерживают реакционную смесь в течение 6 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают. Суспендируют остаток в эфире и подкисляют его эта2? нольным раствором соляной кислоты до рН 3.
Отделяют белый осадок и перекристаллизовывают два раза из воды. Получают гидрохлорид 2-(2-(2-хлорфенил) - ацетилимино)-гексагидропиримидина в форме белых плиток
30 с т. пл. 233 — 235 С.
Пример 15. 2- (2- (2,6-Дихлорфенил) -ацетнл) -1- (3-метоксипропил) -гуанидин
К суснензии 18.0 г сульфата 3-метоксипгопнлгуаниднна в 100 мл абсолютного этанола прибавляют раствор 0,1 моль этилата натрия в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают в течение 16 ч при температуре 20 С. После этого приливают 21,9 г метилового эфира
2,6-дихлорфенилуксуспой кислоты и выдер?ки-И вают реакционную смесь четыре дня при
20 С. Выпариванием в вакууме удаляют этанол и заменяют его сухим изопропанолом.
После прибавления 2,75 мл серной кислоты в
30 мл изопропанола образуется твердое веще45 ство, которое растворяют добавлением небольшого количества воды. После этого выпаривают реакционную смесь в ва (yyMe, растирают полученный резиноподобный остаток с эфиром и получают белое тве,".loe вещество. Рас50 тиранием с небольшим количеством горячей воды и кристаллизацией из воды получают сул Аат 2-(2- (2,6-дихлорфенил)-ацетил)-1-(3метоксипропил) -гуанидина в форме белых плиточек с т. пл. 182 — 185 С.
55 Пример 16. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил)-ацетил)-1- (2-метоксиэтил) -гуанидин
К суспензии 16,6 г сульфата 2-метоксиэтилгуанидина в 100 мл абсолютного этапола приливают раствор 0,1 моль этилата натрия в
60 150 мл абсолютного этанола и перемешивают
16 ч прн температур 20 С. Центрифугированием и фильтрацией удаляют осажденный сульфат натрия. К фильтрату прибавляют 21,9 r мети..оного эфира 2Я-дихлорфенилуксусной
65 кислоты н выдг".жи;:ают реакционную смесь
10 четыре дня при температуре 20 С. Упаривают этанол в вакууме и заменяют сго сухи т изопропанолом. К раствору приливают 2»75 мл серной кислоты в 30 мл изопропанола и разбавляют эфиром. Отделяют осадок, растирают его с небольшим количеством горячей воды и перекристаллизовывают из воды. Получа(ог сульфат 2- (2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил) -1- (2метоксиэтил) -гуанидина в форме микрокристаллического продукта с т. пл. 179 — 180 С.
Пример 17. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил) -ацетил) -1-(2-оксиэтил) -гуанидин
К суспензии 15,2 г сульфата 2-оксиэтилгуанидина в 100 мл абсолютного этапола прибавляют раствор 0,1 моль этилата натрия в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают в течение 16 ч при 20 С. Центрифугированием и фильтрованием удаляют осажденный сульфат натрия. К фильтрату приливают 21,9 r метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты и выдерживают реакционную смесь четыре дня при температуре 20 С. Удаляют этанол и заменяют его сухим изопропанолом. К раствору прибавляют 2,75 мл серной кислоты в 30 мл изопропанола и, прибавляя немного воды и нагревая на паровой бане, растворяют образовавшийся осадок. Охлаждают раствор до
0 С и отфильтровывают выд ленное белое тзердое вещество. Перекристаллизацией из с»меси изопропанола и воды и растиранием кристаллов с водой получают сульфат 2-(2-(2,б-дихлорфенил)- ацетил)-1 -(2-оксиэтил)-гуанидина в форме белого микрокристаллическогo продукта с т.пл. 178 †1 С.
Пример 18. 2-(2-(2,6-Дихлорфенил) -ацетил) -1-изобутилгуанидин
Раствор 64,3 г хлоридaS-метилизотиоурония и 40,2 r изобутиламина в 500 мл воды нагревают на паровой бане до окончания выделения метилмеркаптана. Упаривают реакционную смесь в ротационном аппарате досуха, сушат остаток изопропанолом и толуоло;E и растворяют его в 180 мл изопропанола.
45 мл этого раствора, содержащего
0,125 моль гидрохлорида изобутилгуанидина, обрабатывают раствором 0,125 моль этилата натрия в 50 мл этанола, после чего отфильтровывают осажденный хлорид натрия. К фильтрату прибавляют 21,9 г метилового эфира 2,6дихлорфенилуксусной кислоты. Затем отгоняют этанол в вакууме и заменяют его изопропанолом. Вьтдер>кав реакционную смесь семь дней при комнатной температуре, отгоняют растворитель в вакууме и приливают к остатку эфир. Раствор эфира подкисляют этанольным раствором соляной кислоты до рН 3, отфильтровывают выделившийся осадок и про:I(IBaEoT его сна(aëà изопропанолом и затем ацетоно.ir. Перекристаллизацией остатка из смеси этанола и воды полу:ают гпдрохлорид
2- (2- (2,6-дихлорфенил) - ацетил) -1-изооутилгуанидина с т. пл. 236 — 238 C.
Пример 19. 2- (2- (2,6-Дихлорфенпл) -ацетил) -1-бутилгуанидин
Раствор 64,3 г iëñ12ïäà S-метилизотиоуронпя и:0.2 r и-бутилапт(та в 500 мл воды наг евa(or;;a па}2овой бане до окончания выд-.:: с (т(ч мет(тл2(сркаптан",. Упарпвают рсакцис;:; ю с.;ось досуха, сушат остаток изопропаеолотт ((ToJI2 O.(o(!I тт (2аство12ятот В 180 мл изопропанола.
45 мл этого раствора, содержащего 0,125 моль гидрохлорида «-бутилгуанпдина, обрабатыва(от растворо;т 0,125 моль этилата натрия в
50 мл этанола, посл" чего отфильтровывают вы "ленный хлорид натрия. К фпльтрату прибавляют 21,9 г мстилового эфира 2,6-дихлор:eI:илуксусной кислоты. Затем отгоняют этанол в вакууме и за.(с((я OT его изопропанолом.
В(, с12>кав реат и((синг(о с..:ссь в течение семи д(.ей * при комнатной температуре, отгоняют рañòâoðèòåëü в вакуум и прибавляют эфир к остат, Раствср эфира подкисляют этанольным раствого,. соляной кислоты до рН 3. отфильтровьтва:от выделенный осадок и промывают его сна тала изопропанолом п затем ацетоно.т. Перет ристалл(тзаттие1(остатка из смеси этанола и воды полу тают гидрохлорид 2Г2- (2,б-дттхлортттетт(тл (-ацетпл1 — 1-бутилгуанид тна с т. пл. 208 — ?09 С.
П р и м с р 29. ?-(?-(2,6-ДихлоМтенил)-ацетт!,»I . - т, — тт(Э Гтт:тl 4 ат» (I!(тl(К раство»2; 50 г топ((да S зтетил-1 (,Х -диэтпл(т-OT((o ро;.ия в 100 мл этапола прилива(от порция..l(l гри нагревании 25 мл концептрт, ован ; го годного аммиа :ного раствора.
Псс, е окор: а!;! выделения метилмеркаптана
;па2ивают астворпте."ь п к полученному маслу грпсавляют растгор 0,182 моль этилата натги;, в 30 мл эта;.О»а. Выпаривают этанол и заменя(от сго толуолом, после чего отфильтров,тв".ют вы-.слившийся (тодитт т(атрия. Переметнивают (ттильтрат» содержащтттт 1,3-диэтилгуант(дтит, тт прттсавлятот к нему по каплям раствор 20.3 г хлор ангидрида 2,6-дихлорфеттилут."ус(той т;иглoTLI. Затем перемешивают геа:ш(снну(о смесь еще в тече;ите 48 ч при кати(атно; температуре. разбавляют изопропаноло (и подкисляют этанольным раствором
c oëã,(o(I кислоты до рН 3. Фильтрат после отделения гидрохлорида диэтилгуанидина выпарт:вают досуха, сстатот. суспендируют в воде и э ., страгт(р; ют э(}2г охт. Обработав водную с ; азу:-. .—.ив.::..;,тле.,(, псдкисляют ее 20% -ным
ХаОН до ((тело :по."(реаттщии и отфильтровывают сса»жденное ос, ование. Основание сусг.ендпруют в воде и подкислпют соляной кислотой. Обрабатывают полученные белые иголочки активнт;тм углем, перекристаллизовываloT их из воды и получают гидрохлорид 2-(2(2.6-ди-,лор(}2ет(ттлт. -;.:, тил1 — 1,3-диэтилгуани(н»а с т. пл, 200 — 202 C.
П р и м с р 2 . 2- (2- (2,6-Д(тхлорфенил) -aUeT I l » I ) - 1 - (2 - 0 :. (((I 2 о Il I I »I ) - г у a I I I (3 I I EI
PacTr»o 2 "(.5 г .;-.oïðoïà(оламина в 20 мл этаl!o, a г; ((бог.т —;-т по каплям к горячему раствору 12,85 г .;ло ((да S-E,:етилизотиоурония в
100 .;тл вод:- . Г -,—.c о о.(чания выделения ме:пл, еркаптана упарпвают реакционную смесь
453830
СН вЂ” СФ
Он В в
HN= С г R5 R, 35
Предмет изобретения
1 в б З., М сн — со — xc
ГR5
М
NR
Составитель Г. Смирнова
Техред Н. Куклина
Корректор Е, Кашина
Редактор Е, Хорина
Заказ 740/3 Изд. № 2025 Тираж 506 Подписное
ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, )К-З5, Раушская наб., д. 4/5
Типография, нр. Сапунова, 2 и повторной азеотропной перегонкой с изопропанолом сушат остаток. Раствор изопропанола обрабатывают 0,1 моль этилата натрия в 40 мл этанола и отфильтровывают выделившуюся соль. К фильтрату, содержащему 5
2-оксипропилгуанидин, прибавляют 21,9 r метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты, упаривают растворитель и заменяют его изопропанолом. Метанол, который образуется при выдержке реакционной смеси в постоян- 10 ных условиях, периодически удаляют азеотропной перегонкой с изопропанолом. После окончания образования метанола реакционную смесь подкисляют этанольной соляной кислотой, отфильтровывают осажденный ре- 15 зиноподобный продукт и растворяют его в воде. Водный раствор экстрагируют эфиром, обрабатывают углем и фильтруют. Упаривают фильтрат, обрабатывают остаток ацетоном и получают гидрохлорид 2- (2- (2,6-дихлорфе- 20 нил)-ацетил)-1-(2-оксипропил) - гуанидина с т. пл. 178 — 180 С.
Лналогично способу, указанному в примере 13, получают гидрохлориды:
2- (2- (2,6-дихлорфенил) — ацетил) -1- (4-окси- 25 бутил)-гуанидина, т. пл. 158 †1 С;
2-(2-(2,6-дихлорфенил)-ацетил) — 1-(6-оксигексил)-гуанидина, т. пл. 152 †1 С;
2-(2-(2,6-дихлорфенил) - ацетил)-1-(5-оксипентил)-гуанидина, т. пл. 183 †1 С, употребляя соответствующие нитраты 4-оксибутилгуанидина, 6-оксигексилгуаниднна н
5-оксипентилгуанидина.
Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина формулы где R> — водород, хлор или метил, 14 — хлор или метил, Яз†Re — одинаковые или различные, 50 обозначают водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, содержащий до шести атомов углерода, причем по меньшей мере Один из Остатков не обозначает водород или R4 с Кз образуют цепь диметилена или триметилена, причем
Кз и Яв — водород, или его кислотноаддитивной соли, о т л и ч а юшийся тем, что соответственно замещенную фенилуксусную кислоту формулы где R> и R2 имеют указанные значения, или ее реакционноспособное функциональное кислотное производное подвергают взаимодействию с соответственно замещенным гуанидином формулы где Ra — R6 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей.
Приоритет по признакам:
20.02.69 при R> — водород, хлор или метил, R> — хлор или метил, R3 — R6 — одинаковые нли различные и обозначают водород, алкил или оксиалкил, содержащие не более трех атомов углерода, алкоксиалкил, содержащий до шести атомов углерода, причем по меньшей мере один из остатков Кз — Кв не обозначает водород, или R4 и Кз вместе образуют цепь диметилена или триметилена, причем R3 и
Яв — водород.
27.03.69 при R3 — R6 — одинаковые или различные и обозначают алкил с четырьмя илн пятью атомами углерода.
07.11.69 при Кз — Кв — одинаковые или различные и обозначают алкил с шестью атомами углерода или оксиалкил с четырьмя — шестью атомами углерода.
