Способ получения производных тетразола

 

О П И -C :À-Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.01.70 (21) 1399056/23-4 (51) М. Кл. С 07d 55/56 (23) Приоритет — (32) (31) — (33) Государственный комитет

Совета Министров СССР нс делам изобретений и щкрытн

Опубликовано 30,12.75. Бюллетень № 48 (53) УДК 547.796.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 09.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альфред Саллманн и Рудольф Пфистер (Швейцария) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАЗОЛА

Изобретение касается способа получения новых производных тетразола, обладающих фармакологическим действием.

Способ основан на известной реакции взаимодействия нитрилов с азотистоводородной 5 кислотой.

Описывается способ получения производных тетразола формулы

CH-С1

I 1

М вЂ” Rg

R,.

10 сн,— 1,)

Н где R> и R> — независимо друг от друга— водород, метил, этил или атом галогена;

R2 — атом водорода, метил или этил, атом галогена или трифторметил группа;

R4 — метил, зтил, и-пропил или и-бутил, или их солей, заключающийся в том, что замещенный 2- (о-анилинофенил) -ацетонитрил общей формулы где R4 — атом водорода, алкил или алканоил с прямой цепью и не более чем с 4 атомами углерода;

Кь Rq и R3 имеют значения, указанные вы15 ше, подвергают взаимодействию с минимум молярным количеством азотистоводородной кислоты или азида, полученное производное тетразола или выделяют, или в случае R> низший алканоил, 20 последовательно гидролизуют и алкилируют, или в случае R 4 — атом водорода, алкилируют и выделяют целевой продукт, или переводят его в соль и.;вестными приемами.

Пример 1. 1,5- (о- (а,а,а-Трифтор- н-толуи25 дино) -бензил) -тетразол.

В раствор 41,6 г а-циано-N-(а,а,n,-трифтори-толил) -ацето-о-толуидина в 350 мл диме497775 тилформамида вносят 13,9 г азида натрия и 11,1 г хлористого аммония. Суспензию кипятят 16 час - обратным холодильником.

Затем смесь упаривают досуха при 60 С» остаточном давлении 0,01 торр. Остаток в виде коричневого (бурого) масла взбалтывают со смесью из 1500 мл холодой воды и 50 мл

2 и. соляной кислоты. Водную фазу декантируют, а органическую фазу растворяют в

100 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 200 мл воды, отделяют, сушат над сульфатом магния, упаривают досуха при остаточном давлении 11 торр. остается неочищенный N- (o- (5-тетр азолил метил) -фенил) -а,а,атрифтор ацето- я-толуидид.

Полученный неочищенный продукт (сырец) растворяют в 40 мл этанола и 70 мл 2 н. едкого натра, после чего раствор кипятят с обратным холодильником 16 час, охлаждают, затем упаривают при 40 С под вакуумом (остаточное давление 11 торр) досуха, Остаток растворяют в 300 мл воды, Водный раствор экстрагируют 100 мл эфира, отделяют, подкисляют 2 н, соляной кислотой. Выделившееся масло растворяют в 300 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 300 мл 0,1 н. раствора кислого углекислого калия (бикарбоната калия), 300 мл 1 н. раствора бикарбонатя калия и 100 мл 2 и. раствора углекислого натрия. Последний экстракт, экстракт карбоната натрия подкисляют 2 и. соляной кислотой.

Выделившееся масло растворяют в 200 мл эфира, отделяют эфирный раствор, сушат над сульфатом магния, упарива!от досуха при давлении 11 торр. Оставшийся сырец перекристаллизовывяют из этанола — воды и затем из эфира — петролейного эфира. Полу-! енный 5- (о- (а,cc,а-трифтор-л - толуидино)бензил)-тетразол; т, пл. 138 †1 С.

Пример 2. 5- (о- (2,6-дихлоранилино) -бензил) -тетразол.

В раствор 23,0 г (о-(2-б-дихлоранилино)фенил)-ацетонитрила в 195 мл абс. диметилформамида вносят 7,7 г азида натрия и 6,2 г хлористого аммония. Смесь нагревают 16 час при температуре бани 160 С с обратным холодыьником. Зятем смесь упаривают досуха при 60 C и 0,01 торр. Остаток обрабатывают 100 мл воды и 200 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, а водный раствор трижды еще экстрагируют порциями 200 мл эфира.

Обьединенные эфирные растворы нагревают с активированным углем и отфильтровывают.

Фильтрат трижды экстрагируют 100 мл порциями 2 н. раствора карбоната натрия. Содовый экстракт экстрагируют 50 мл эфира, отделяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 4,0. Выпавшие кристаллы растворяют в 300 мл эфира. Отфильтровывают от нерастворившейся части, фильтрат сушат над сульфатом магния и затем упаривают досуха при 11 торр, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Полученный 5- (о- (2,6-дихлоранилино) -бензил) -тетразол плавится при

186 †1"С.

ЗО

4О

03

Используемый в качестве исходного вещества нитрил получают следующим образом.

Л, о-(2,6-дихлоранилино) -бензиловый спирт.

В 100 мл абсол. эфира суспендируют 30,0 г алюмогидрида лития и при перемешивании охлаждают до 5 С. В атмосфере азота медленно приливают раствор 65,0 г N- (2,6-дихлорфенил)-антраниловой кислоты в 500 мл абсол. эфира и 100 мл абс. тетрагидрофурана. После этого смесь кипятят 15 час с обратным холодильником. В охлаждеЕшый до 5 С раствор приливают по каплям 30 мл воды, 30 мл 15%-ного раствор» едкого патря и еще 90 мл воды. Зятем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при 40 C и 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира. Полученный о- (2.,6-дихлоранилино)бензиловый спирт плавится при 110 — 112 С.

Б. а-Хлор-N- (2,б-дихлорфе ил) -о-толуидин.

Раствор 37,5 г о-(2,б-дихлоряпилино)-бепзилового спирта в 560 мл ябсол. эфира и 56 мл абсол, пиридина быстро прилива!от к охлажденному до 0 С раствору 56 мл хлористого тионила и 56 мл пентана. Послсэтого смесь продолжают перемешивать 30 мин при 0 С.

Вносят лед и сне!.ь экстрагируют последо«ательно !00 мл 2 н. соляной кислоты, 100 мл 2 н. едкого натря и 100 мл «оды. Органическую фазу отфильтровывают от перястворившейся части. Фильтрат сушат пяд прокаленным поташом и упаривают досуха при 11 торр.

Неочищенный а-хлор-N- (2,6-дихлорфенил) -отол Идин использ !От нсГ!Осредственно для дальнейшей реакции.

В. (о- (2,6-Дихлоранилино) -фенил) -ацетонитрил.

В суспензию 16,0 r цианистого натрия в

100 мл диметилсульфоксида приливают при

40 С и перемешивании раствор 21,0 г а-хлорМ- (2,6-дихлорфенил) -о-толуидина в 100 мл диметилсульфоксида, Затем смесь перемешивают 15 час при 40 С и разбавляют 2000 мл ледяной воды. Раствор четырежды экстрагируют 1000 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные растворы (экстракты) промывают 200 мл 6 н. соляной кислоты и затем

100 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и упаривают при 11 торр и 40 С. Остаток хроматографируют на 500 г нейтральной окиси алюминия. Фракции 1 — 3, алюированные эфиром петролейным эфиром (1: 1) содержат (о- (2,6-дихлор анилино) -фенил) -ацето итрил.

Их объединяют и дистиллируют под глубоким вакуумом. Нитрил кипит при 140 — 145 С (0,005 торр) и плавится после перекристаллизации из эфира — петролейного эфира при

71--72 С.

Пример 3.

1. Аналоги !но описанному в примере 2 получают 5- (о- (6-хлор-о-толуидино) -бензил)тетразо", с т. пл, 189 — 192 С (из метанола), исходя из 22,8 г (о- (6-хлор-о-толуидино) -фепил)-ацстонитрила; т. пл. 73 — 74 С.

497775

II. Аналогично описанному в примере 2 получают 5-(о-(2,6-ксилидино) - бензил)-тетразол; т. пл.173 — 176 С (из этилацетата — петролейного эфира), исходя из 48,5 r (о-(2,6ксилидино)-фенил)-ацетонитрила; т. пл. 92—

95 С.

III. Аналогично описанному в примере 2 получают 5-(о-(2,6-диэтиланилино)-бензил)тетразол; т. пл. 196 198 C (из бензола), исходя из 12,5 г (о-(2,6-диэтиланилино)-фенил)ацетонитрила; т. кип. 135 С (0,01 торр).

Исходные вещества получают следующим образом.

Аналогично описанному в примере 2, А получают о-(6-хлор-о-толуидино) - бензиловый спирт; т. пл. 110 — 111 С (из циклогексана), исходя из 13 г N-(6-хлор-о-толил)-антраниловой кислоты; т, пл. 213 — 216 С.

Так же получают о- (- (2,6-ксилидино) ) -бензиловый спирт; т. пл. 91 — 92 С (из эфира— петролейного эфира), исходя из 130 r N-(2,6ксилил) -антраниловой кислоты; т. пл. 205—

208 С.

Так >ке получают о- (2,6-диэтиланилино) -бензиловый спирт; т. пл. 88 — 89 С (из эфира— петролейного эфира), исходя из 269 г N-(2,6диэтилфенил)-антраниловой кислоты; т. пл.

176 †1 С.

Хлор-N- (6-хлор-о-толил) -о-толуидин. Раствор 19,7 г о- (6-хлор-о-толуидино) -бензилового спирта в 600 мл абс. бензола медленно в среде азота нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. При 60 С (внутренняя температура) приливают 2 мл абс. пиридина и по каплям при тщательном перемешивании раствор 5,85 мл хлористого тионила в 50 мл абс. бензола. Затем смесь кипятят

30 мин с обратным холодильником, охлаждают и упаривают при 40 С 11 торр. Остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирную фазу экстрагируют 50 мл 1 н. раствора соды и

50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфир а. Полученный а-хлор-N- (6-хлор-о-толил)-о-толуидин плавится при 89 — 91 С.

Аналогично получают а-хлор-N- (2,6-ксилил)-о-толуидин (масло), исходя из о-(2,6ксилидино) -бензилового спирта.

Аналогично получают альфа-хлор-N- (2,6диэтилфенил)-о-толуидин (масло) исходя из о-(2,6-диэтиланилино)-бензилового спирта.

Аналогично описанному в примере 2. С получают (о-(6-хлор-о-толуидино)-фенил)-ацетонитрил; т. пл. 73 — 74 С (из эфира — петролейного эфира), исходя из 10 г а-хлор-N-(6хлор-о-толил)-о-толуидина; т. пл. 89 — 91 С.

Аналогично описанному в примере 2 С получают (о-(2,6-ксилидино)-фенил)-ацетонитрил; т. пл. 92 — 95 С (из эфира — петролейного эфира), исходя из 80 г а-хлор-N-(2,6ксилил) -о-толуидина (масло).

Аналогично предыдущему получают (о- (2,6диэтиланилино) -:фенил) -ацетонитрил; т. пл.

Зо

135 С (0,01 торр), исходя из 20 г а-хлор-N(2,6-диэтил-фенил) -о-толуидина (масло) .

Пример 4. 5- (о- (N-метил-а,а,а-трифторл-толуидино) -бензил) -тетразол.

В раствор 7,0 г (о-(iN-метил-а,а,а-трифторм-толуидино)-фенил)-ацетонитрила в 80 мл диметилформамида загружают 2,5 г азида натрия и 2,0 г хлористого аммония. Суспензию кипятят 16 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают досуха при 60 С и 0,01 торр. Остаток растворяют в 200 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 100 мл

2 н. раствора карбоната натрия (соды) и

100 мл воды. Содовый экстракт подкисляют

2 н. соляной кислотой и выделившееся масло растворяют в 200 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира. Полученный

5- fo-(N-метил - а,а,а-трифтор-лю — толуидино)оензил) -тетр азол плавится при 128 — 130 С.

Используемые в качестве исходных веществ нитрилы получают следующим образом.

А. Метпловый эфир N-метил-N- (а,а,а-трифтор-м-тол ил) - антр а ниловой кислоты.

В раствор 159,0 r N-(и,а,а-трифтор-л -толил)-антраниловой кислоты в 60 мл диметилформамида вносят 54,0 r 50 /О-ной дисперсии гидрида натрия в парафиновом масле при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают 1 час при 80 С без доступа влаги.

Затем при комнатной температуре и перемешивании приливают 162 г иодистого метила, смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и 17 час при 70 С, Далее выливают на 2500 мл ледяной воды. Выделяется коричневое масло. Его растворяют в 2500 мл смеси эфира и этилацетата (1: 1). Полученный эфирэтилацетатный раствор дважды экстрагируют 250 мл порциями 2 н. раствора карбоната натрия, затем промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают при 40 С и 11 торр. Оставшийся метиловый эфир N-метил-N- (а,n,à-трифтор-л -толил)-антраниловой кислоты подвергают фракционной разгонке; т. кип. 125 С (0,01 торр).

В. о-(N-метил-cr.,n,à-трифтор-л -толуидино)бензиловый спирт, В 750 мл диметилового эфира диэтиленгликоля вносят 10,6 r боргидрида натрия н 24,25 г бромистого лития и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. В полученную суспензию приливают раствор 86,0 r метилового эфира N-метил-N- (а,и,а-трифтор-м-толил) антраниловой кислоты в 490 мл диметилового эфира диэтиленгликоля. Затем смесь нагревают 6 час при 90 — 100 С. После охлаждения реакционную смесь вливают при перемешивании в раствор 89 мл концентрированной соляной кислоты в !300 мл ледяной воды и полученную массу дважды экстрагируют 2000 мл эфира. Эфирный раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат.над сульфатом натрия и раствори497775 тель отгоняют. Остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный о- (N-метил-а,G,а-трифтор-м-толуидино) - бензиловый спирт кипит при 105 С (0,001 торр).

С. сс-бром-N-метил-N- (а,сс,а - трифтор- и-толил) -о толуидин.

В раствор 44,0 г o-(N-метил-а,а,сс-трифтор м-толуидино) -оензилового спирта в 100 мл аос. бензола приливают по каплям при 0—

10 С 216 мл трехбромистого фосфора. Затем смесь перемешивают 20 час при комнатной температуре и выливают на 3000 мл ледяной воды. Выделившееся масло растворяют в

2000 мл эфира. Эфирнып раствор промывают

400 мл 1 н. бикарооната калия и 200 мл раствора хлористого натра, затем сушат над сулфатом магния и упаривают при 40 С и

11 торр. Остается а-бром-N-метил-N- (а,а,атрифтор-м-толил)-о-толуидин в виде желтого масла.

Д, (о- (N-метил-а,и,n - трифтор-м-толуидино) -фенил) -ацетонитрил.

В раствор 100 С га-бром-N-метил-N-(а,сс,mтрифтор-м-толил)-о-толуидина в 300 мл абс. диметилсульфоксида медленно приливают раствор 20 г цианистого натра в 400 мл абсол. диметилсульфоксида, причем температура раствора не должна превышать 40 С. Затем смесь перемешивают 20 час при 40 С, охлаждают и выливают на 3500 мл ледяной воды.

Водную смесь трижды экстрагируют порциями 2000 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты промывают 200 мл 6 н. соляной кислоты и 300 мл воды. Объединяют этилацетатные экстракты, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха при 40 С/11 торр. В остатке (о- (N-метил-а,а,сс-трифтор-м-толуидино) -фенил) -ацетонитрил в виде желтого масла.

Пример 5.

I. Литиевая соль 5- (о- (а,и,а-трифтор-м-толуидино) -бензил) -тетразола.

Растворяют 4,0 г 5- (о- (а,а,а-трифтор-м-толу идино)-бензил)-тетразола в 12,5 мл 1 н, едкого лития, рН раствора 7,0. Раствор экстрагируют 10 мл эфира и упаривают досуха при

50 С и 11 торр. Остаток трижды обрабатывают 20 мл порциями бензола и каждый раз упаривают досуха при 11 торр. Последний остаток растворяют в 100 мл эфира, эфирный раствор отфильтровывают и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Полученная литиевая соль 5-(о-(а,а,а-трифтор- и-толуидино) -бензил) -тетразола плавится при 200 — 202 С.

П. Литиевая соль 5- (о- (3-хлор-о-толуидино) -бензил) -тетразола.

Растворяют 3,0 г 5- (о- (3-хлор-о-толуидино)— бензил)-тетразола в 10,0 мл 1 н. едкого лития. Раствор экстрагируют 10 мл эфира и затем упаривают досуха при 50 С и 11 торр.

Остаток обрабатывают 30 мл абс. бензола и упаривают досуха при 11 торр. Остаток раствоояют в этилацетате, Этилацетатный раствор

Зо

65 отфильтровывают и упаривают при ll торр.

При добавлении петролейного эфира выкристаллизовывается (из петролейного эфира) литиевая соль 5- (о- (3-хлор-о-толуидино) -бензил) -тетразола; т. пл. 225 — 230 С.

Пример 6.

1. Аналогично описанному в примере 4, А получают 5- (о- (N-н-бутил-n,à,à-трифтор-мтолуидино) -бензил) -тетразол; т. пл. 92—

93 С (из эфира и циклогексана), исходя из

14,4 r (о- (N-н-бутил-v.,àä-трифтор-м-толуидино)-фенил)-ацетонитрила; т. кип. 126—

130 С/0,005 тор р.

II. Аналогично описанному в примере 4, А получают 5- (о- (N-этил-а,а,а-трифтор-м-толуидино)-бензил)-тетразол; т. пл. 140 — 142 С (из эфира и петролейного эфира), исходя из

6,0 г (о- (N-этил-а,а,а-трифтор-м-толуидино)фенил)-ацетонитрила; т. кип. 134 †1 С/

/0,01 торр.

III. Аналогично описанному в примере 4, А получают 5- (о- (N-этил-3-хлор-о-толуидино)бензил)-тетразол; т. пл. 159 — 161 С (из бензола), исходя из 8,4 г ((о-(N-этил-3-хлор-отолуидино) -фенил) -ацетонитрила; т. пл. 96—

97 С.

Исходные вещества получают следующим образом.

Метиловый эфир N- (и-бутил) -N- (а,и,а-трифтор-м-толил) -антраниловой кислоты.

В раствор 255 г метилового эфира N-(сс,a,ÿтрифтор-м-толил) -антраниловой кислоты в

1500 мл абсол. диметилформамида вносят порциями 41,5 r дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50 /о-ной) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают в течение 1 час до 80 С при отсутствии доступа влаги. Затем при внутр. температуре 20 С при перемешивании приливают по каплям 119 г нбутилбромида. Смесь нагревают 3 час при

50 С, охлаждают и выливают в 700 мл ледяной воды. Выделившееся масло экстрагируют 3000 мл эфира. Отделяют эфирный раствор, промывают 800 мл воды и 800 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Оставшийся метиловый эфир N(и-бутил) -N- (и,а,(x-трифтор-м - толил) -антраниловой кислоты подвергают фр акционной дистилляции; т. кип. 117 †1 С/0,01 торр.

Аналогично описанному в примере 4, А получают этиловыйэфир N-этил-N- (n,а,а-трифтор-м-толил)-антраниловой кислоты; т. кип.

126 С/0,01 торр, исходя из 150 г N-(а,а,сс-трифтор-м-толил) -антраниловой кислоты.

Аналогично описанному в примере 4, А получают этиловый эфир N-этил-N- (3-хлоро-толил)-антраниловой кислоты; т, кип. 134—

136 С/0,001 торр, исходя из 261 г N-(3-хлор-отолил)-антраниловой кислоты. о-(N-(н-бутил)-а,а,а - трифтор-м — толуидино) -бензиловый спирт.

В раствор li89 г метилового эфира N-(и-бутил) -N- (а,а,а-трифтор-м- толил) - антраниловой кислоты в 3000 мл абс. бензола прилива497775

10 ют в атмосфере азота при 5 С 624 мл 0,43 М раствора алюмогидрида лития в эфире. Реакционную смесь перемешивают 16 час при

5 С в атмосфере азота. Затем по каплям приливают 16,5 мл воды, 16.5 мл 15/о-ного раствора едкого натра и еще 50 мл воды. Затем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при 40 С и 11 торр.

Остаток хроматографируют на 2400 r нейтр альной окиси алюминия. Фр акции 1 — 5, элюированные 1000 мл порциями эфира, объединяют и упаривают досуха при 11 торр.

Фракции 7 — 14, элюированные 1000 мл порциями эфира и петролейного эфира (4: 6), объединяют и дистиллируют. о-(N-(и-бутил)n,à,ê - трифтор-м — толуидино) — бензиловый спирт кипит при 126 †1 С/0,005 торр.

Аналогично описанному в примере 4, В получают о- (N-этил-а,,я,а-трифтор-м-толуидино)бензиловый спирт; т. кип. 120 С/0,001 торр, исходя из 90 г метилового эфира N-этил-(а,а, а-трифтор-м-толил)-антраниловой кислоты; т. кип. 126 С/0,01 торр.

Аналогично описанному в примере 4, В получают î- (N-этил-3-хлор-о-толуидино) -бензиловый спирт; т. кип. 138 — 140 С/0,001 торр, т. пл. 66 — 68 С (из эфир а — петролейного эфира), исходя из 31,8 г этилового эфира Nэтил-N- (3-хлор-о-толил) -антраниловой кислоты; т. кип. 134 — 136 С/0,001 торр.

Аналогично описанному в примере 4, С получают а-бром-N- (и-бутил) -N- (а,а,а-трифторм-толил), о-толуидин (масло), исходя из 16 г о- (N- (н-бутил) -а,а,а-трифтор-м - толуидино)бензилового спирта; т. кип. 126 †1 С/

/0,005 тор р.

Аналогично описанному в примере 4, С получают а-бром-N — этил-N - (а,а,а - трифторм-толил)-о-толуидин (масло), исходя из 10,9 г о- (N-этил-а,и,к-трифтор-м-толуидино) - бензилового спирта; т. кип. 120 С/0,001 торр.

Аналогично описанному в примере 4, С получают бром-N-этил-N- (3-хлор-о-толил) -о-толуидин (масло), исходя из 18 r о-(М-этил-3хлор-о-толуидино) -бензилового спирта, т. кип.

136 — 140 С/0,001 тор.

Аналогично описанному в примере 4, Д получают (о- (N-н-бутил-а,а,а-трифтор-м-толуидино) -фенил) -ацетонитрил; т. кип. 126—

130 С/0,005 торр, исходя из 14,5 г к-бром-N(и-бутил)-N- (с,а,я-трифтор-м -толил)-о-толуидино (масло) .

Аналогично описанному в примере 4, Д получают fo-(N-этил-а,а,а-трифтор-м-толуидино)-фенил)-ацетонитрил; т. кип. 134 †1 С/

/0,01 торр, исходя из 8,9 а-бром-N-этил-N-(а, я,а-трифтор-м-толил) -о-толуидина (масло) .

Аналогично описанному в примере 4, Д получают (о-(Х-этил-3-хлор-о - толуидино)-фенил)-ацетонитрил; т. пл. 96 — 97 С (из этанола), исходя из 15,5 г а-бром-N-этил-N- (3хлор-о-толил) -о-толуидина (масло).

Пример 7. 5- (о- (3-хлор-о-толуидино) -бензил)-тетразол.

Раствор 2,3 г 5-(N-формил-о-(3-хлор-о-толуидино))-бензилтетразола в 50 мл 7 /о-ного этанольного раствора едкого калия кипятят

3 час с обратным холодильником, охлаждают и упаривают досуха при 40 С и 11 торр. Остаток растворяют в 150 мл воды. Водный раствор экстрагируют 50 мл эфира, отделяют, подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выделившееся масло экстрагируют 100 мл эфира.

Эфирный раствор экстрагируют 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира петролейного эфира. Полученный 5- (о- (3-хлор-о-толуидино) -бензил)тетразол плавится при 153 — 155 С.

Аналогично получают 5- (о- (2,3-ксилидино)бензил)-тетразол; т. пл. 169 — 171 С (из эфира — петролейного эфира), исходя из 2 г

5- (N-формил-о - (2,3-ксилидино) -бензил)-тетразола.

Исходные вещества получают следующим образом.

А. о-(3-хлор-о - толуидино) - бензиловый спирт.

Приготовляют суспензию 18,15 г алюмогидрида лития в 200 мл абс. тетрагидрофурана и охлаждают при перемешивании до 5 С. В атмосфере азота медленно приливают раствор

50 г (3-хлор-о-толил)-антраниловой кислоты в 200 мл абс. тетрагидрофурана, Затем смесь кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают до 5 С, и по каплям приливают

18,2 мл воды, 18,2 мл 15О/о-ного раствора едкого натра и еще 54,5 мл воды. Затем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха при 40 и 11 торр. Остаток растворяют в 400 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, 150 мл 2 н. раствора карбоната натрия и 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают при 40 С и

11 торр. Остаток дистиллируют под глубоким вакуумом. о- (3-хлор-о-толуидино) -бейзиловый спирт кипит при 160 С/0,01 торр., т. пл.

51 — 52 С (из эфира — петролейного эфира).

Аналогично описанному в примере 7, А получают о- (2,3 - ксилидино) - бензиловый спирт; т. пл. 74 — 75 С (из эфира — петролейно го эфира1, исходя из 250 г N-(2,3-ксилол)антраниловой кислоты.

В. сс-хлор-N- (3-хлор-о-толил) -о-толуидин.

В раствор 6 г о-(3-хлор-о-толуидино)-бензилового спирта в 50 мл абс. эфира приливают 100 мл 5 н. эфирного раствора соляной кислоты. Смесь взбалтывают 5 мин, при этом выделившиеся кристаллы переходят в раствор. Приливают еще 200 мл абс. эфира, взбалтывают еще 15 мин, упаривают при 40 С и. 11 торр. Остаток обрабатывают небольшим количеством эфира — петролейного эфира (1: 1). Отфильтровывают выпавшие кристал: лы и обрабатывают 30 мл воды и 200 мл эфира. Смесь взбалтывают, отделяют эфирный раствор, промывают 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают при 11 торр, Невысушенный от эфира а-хлор- (3-хлор-о-то1 о лил) - о-толуидин можно использовать непосредственно для дальнейшей реакции.

Аналогично описанному в примере 7, В получают а-хлор-(2,3-ксллол1-о-толуидин, исходя из 15 г о-(2,3-ксилидино)-бензилового спирта.

С. (о-(3-хлор-о-толуидино)-фенил)-ацетонитрил.

В суспензию 1,3 г цианистого натрия в

80 мл диметилсульфоксида приливают при

40 С и пер емешивании раствор 5 " - неочищенного а-хлор- (3-хлор-о- олил) -о-толуидина в 20 мл диметилсульфоксида. Сме.- " перемешивают 90 мин прч 40 С и разбавляют 800 мл ледяной воды. Раствор трижды экстрагируют

400 мл порциями этилацетата. Этилацетатные растворы промывают порциями в 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлористого натра, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 40 С и 11 торр. Остаток растворяют в 50 мл эфира. Эфирный раствор профильтровывают через слой нейтральной окиси алюминия. Фильтрат упаривают досуха при

11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира. Полученный (о- (3-хлор-о-толуидино) -фенил) - ацетонитрил плавится при 86 — 88 С.

Аналогично получают (о- (2,3-ксилидино)фенил)-ацетонитрил; т. пл. 95 — 96 С (из эфира — петролейного эфира), исходя из 9 г ахлор- (2,3-ксилил) -о-толуидина.

Д. а-циано-N- (3-хлор-о-толил) -о-формотолуидид.

Смесь 8,5 мл муравьиной кислоты и 17,5 мл уксусного ангидрида перемешивают 1 час при

40 — 50 С. Затем порциями вносят 2,4 r (о-(3хлор-о — толуидино) -фенил) - ацетонитрила и смесь перемешивают 6 час при 40 С. Затем раствор при перемешивании вливают в 100 мл теплой воды (40 С), перемешивают 20 мин и смесь выливают на лед. Выделившееся масло экстр агируют эфиром. Отделяют эфирный слой, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют через слой нейтральной окиси алюминия. Фильтрат упаривают досуха при 11 тор. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира.

Полученный а-циано-N- (3-хлор-о-толил)о-формотолуидид плавится при 114 — 116 С (114 — 116 С) .

Аналогично получают а-циано-N- (2,3-ксилил)-о-формотолуидид; т. пл. 119 — 121 С (из эфира — петролейного эфира), исходя из 6 г (о- (2,3-ксилидино) -фенил) -ацетонитрила.

Е. 5-(N-формил-о- (3-хлор-о - толуидино)бензил)-тетразол.

В раствор 5,9 г а-циано-N-(3-хлор-о-толил)о-формотолуидида в 60 мл диметилформамида вносят 1,92 г азида натрия и 1,54 г хлористого аммония. Полученную суспензию кипятят 36 час с обратным холодильником. Затем смесь упаривают досуха при 60 С и 0,01 торр.

Остаток обрабатывают 100 мл ледяной воды и 20 мл 2н. раствора карбоната натрия. Воднощелочной раствор экстрагируют 30 мл эфи5 го

65 ра, подкисляют 2II. соляной кисло" îé и выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 11 торр.

5- (N-формил-о - (3 - хлор-о - толуидино) - бензил) -тетразол (перекристаллизовывают из этилацетата — эфира); т. пл. 175 — 176 С.

5-(N-формил-о - (2,3-ксилидино) - бензил)тетразол.

Смесь 3,38 r азида натрия и 2,28 r хло:истого алюминия в 22 мл абс. тстрагидрофурана кипятят 30 мин с обратным холодильником. В охлажденную смесь вносят раствор

4,0 г а-циано-N- (2,3-ксилил) -о-формотолуидида в 8 мл абс. тетрагидрофурана. Смесь кипятят 3 дня с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 50 мл ледяной воды и упаривают при 60 С и 11 торр. Остаток оорабатывают 20 мл. 2 н. соляной кислоты и смесь экстрагируют 60 мл хлороформа.

Хлороформенный раствор экстрагируют 20 мл

2 н. едкого натра. Отделяют воднощелочной раствор, обрабатывают активированным углем и отфильтровывают. Фильтрат подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившиеся кристаллы экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — этилацетата, Полученный 5- (N-фор мил-о- (2,3-ксилидино) -бензил)тетразол плавится при 188 — 191 С.

Пример 8.

1. Аналогично описанному в примере 7, 1 получают 5- (о-анилинобензил) -тетразол; т. пл.

141 — 142 С (из бензола), исходя из 5-(N-формил-о-анилинобензил) -тетразола.

А. о- (N-фенилформамидо) -бензиловый эфир муравьиной кислоты.

Смесь из 63 мл муравьиной кислоты и

130 мл уксусного ангдидрида перемешивают

1 час при 40 С Затем порциями вносят 19,9 г о-анилинобензилового спирта и смесь перемешивают 3 час при 40 С и 16 час при комнатной температуре. Затем раствор выливают при перемешивании в 1000 мл теплой воды (40 С), перемешивают 20 мин и охлаждают до комнатной температуры. Выделившееся масло экстрагируют эфиром. Эфирный раствор трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при

11 торр. Остаток дистиллируют (в трубке с шаровым расширением) î-(N-фенилформамидо) -бензиловый эфир муравьиной кислоты кипит при 135 — 140 С/0,001 торр.

В. а-окси-N-фенил-о-формотолуидид.

В раствор 8,08 r карбоната натрия в 100 мл воды приливают о каплям и перемешивании, при комнатной температуре, раствор 19,4 г о- (N-фенилформамидо) - бензилового эфира муравьиной кислоты и 300 мл этанола. Смесь перемешивают 5 час при комнатной температуре и выливают в 3000 мл ледяной воды. Выделившееся масло экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при

497775

45

55

l3

11 торр. Остаток хроматографируют на 800 г сил ика геля.

Фракции 6 — 9, элюированные 100 мл порциями эфира, содержат чистый а-окси-N-фенил-о-формотолуидид в виде желтого масла.

С.а-хлор-N-фенил-о-формотолуидид.

Раствор 9,9 г а-окси-N-фенил-о-формолуидида в 334 мл абс. бензола медленно нагревают в атмосфере азота. При 50 С (внутрен. температура) приливают 0,31 мл пиридина и по каплям раствор 5,65 мл хлористого тионила и 28 мл абс. бензола. Затем смесь перемешивают 30 мин при 50 С и упаривают досуха при 40 С и 11 торр. Остаток растворяют в

100 мл эфира. Эфирный раствор экстрагируют 40 мл воды и 40 мл насыщенного раствора хлористого натра, сушат над сульфатом натра и упаривают при 11 торр, доведя объем до примерно 30 мл. Эфирный раствор а,-хлорN-фенил-о-формотолуидида используют для дальнейшей реакции.

Д. а-Циано-N-фенил-о-формотолуидид.

В раствор 3,06 г цианистого натра в 197 мл диметилсульфоксида вливают при комнатной температуре и перемешивании раствор 10 r неочищенного а-хлор-N-фенил-о-формотолуидида в 30 мл эфира. Затем смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и выливают в 1000 мл ледяной воды. Выделившееся желтое масло экстрагируют 800 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают

200 мл воды и 200 мл насыщенного раствора хлористого натра и упаривают досуха при

40 С и 11 торр. Получают а-циано-N-фенил-оформотолуидид в виде масла.

E. Аплогично получают 5- (N-формил-оанилинобензил) -тетразол; т. пл. 159 — 160 С (из этилацетата), исходя из 4,5 г а-цианоN-фенил-о-формотолуидида.

Пример. 9.

1. 5- (о- (3-хлор-о-толуидино) -бензил) -тетр азол.

Смесь из 1,91 r азида натрия и 1,3 г хлористого алюминия в 20 мл абс. тетрагидрофурана кипятят 30 мин с обратным холодильником, затем и охлажденный раствор вливают раствор 2,2 r (о-(3-хлор-о-толуидино-)фенил)ацетонитрила в 20 мл абс. тетрагидрофурана.

Смесь кипятят 3 дня (3 суток) с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют 50мл ледяной воды и упаривают при 60 С и

11 торр до объема в 30 мл. Водную смесь обрабатывают 20 мл 2 и. соляной кислоты и экстрагируют 100 мл хлороформа. Отделяют хлороформенный раствор и экстрагируют водой, затем 20 мл 2 н. едкого натра. Отделяют воднощелочной раствор, обрабатывают активировапным углем, отфильтровывают. Фильтрат подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившиеся кристаллы экстрагируют эфиром.

Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр. Остаток перекристаллизовывают из эфира — петролейного эфира. Полученный 5- (о- (3-хлор-о10

Зо

40 толуидино) -бензил) тетр азол

153 †1 С.

II. Аналогично получают 5-(о-(2,6-дихлоранилино)-бензил)-тетразол; т. пл. 186 — 188 С (из этилацетата), исходя из 4,5 r fo-2,6-дпхлоранилино) -фенил) -ацетонитрпла; т. пл.

71 — 72 С.

Пример 10.

I. 5- (о- (N-и-пропил-а,а,а) -трифтор-м-толуидинобензил) -тетр азол.

В суспензию, образованную 1,92 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия (в минеральном масле) в 27 мл абс. диметилформамида, вливают по каплям при 0 — 5 C раствор 6,4 r 5(о-а,а,ас-трифтор-м - толуидино) -бензил) -тетразола; т. пл. 128 — 130 С в 27 мл абс. диметилформамида. Суспензию перемешивают

20 мин при комнатной температуре. Затем при 0 вливают (по каплям) раствор 2,46 г н-припилбромида в 20 мл диметилформамида.

Затем смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и упаривают досуха при 60 С и 11 торр. Остаток растворяют в 150 мл воды.

Водный раствор экстрагируют 50 мл эфира, отделяют, подкисляют конц. соляной кислотой. Выделившееся масло растворяют в

200 мл эфира. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при 11 торр.Остаток перекристаллизовывают из эфира. Полученный 5(о- (К-н-пропил-а,а,а-трифтор - м-толуидино)бепзил)-тетразол плавится при 132 — 134 С.

I I. Аналогично получают 5- (о- (N-этил-а,а, а-трифтор - м-толуидино)-бензил) - тетразол; т. пл. 140 †1 С, исходя из 6,7 г 5-(о-(а,а,атрифтор-м-толуидино)-бензол)-тетразола.

111. Аналогично получают 5-(о-(N-этил-3хлор-о-толуидино)-бензил)-тетразол; т. пл.

159 †1 С, исходя из 7,3 r 5-(о-(3-хлор-отолуидино-) бензол)-тетразола.

Предмет изобретения

Способ получения производных тетразола формулы где R> и R> независимо друг от друга — во, .ород, метил, этил или атом галогена;

1< — атом водорода, метил или этил, атом га".îãåíà или трифторметилгруппа;

К» — метил, этил, н-пропил или н-бутил, или их солей, отличаюш,ийся тем, что замещенный 2- (о-анилинофенил) -ацетонитрил общей формулы

497775

Составитель Н. Трофимова

Тсхред A. Камышникова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Денискина

Заказ !098, 14 Изд. № 2223 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 сн;см ! 1 4 где R 4 — атом водорода, алкил или алканоил с прямой цепью и не более чем с 4 атомами углерода;

R>, Кг и Ез имеют значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с минимум молярным количеством азотистоводородной кислоты или азида, полученное производное тетразола или выделяют, или в случае R 4— низший алконил, 10 последовательно гидролизуют и алкилируют, или в случае R 4 — атом водорода, алкилируют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль известными приемами.