Способ получения 7-замещенных аминодезацетоксицефалоспорановых производных
(61) Д9пол()((тельный к 1(атеиту (22) ЗниилОнОО3.08.72 (21) 19). <>932/23 4
2 (51) М. Кл. (- О7р (>3) Прио1.)итет
38637, >!:) 516 (Я ) g7 О<< 71 го< О >1 (<3) Б еликобри тани if
1()()<<>1(<1>1.:1<><111()(>)() Ю(>>))(1<
f" i!If!!<." 1 1E()EI Г".1:11 ()(1 <)11!)()H (.". )ОфИ<))())Й
i< >) f if j> !ii f 1! i (Я) УДК 54 7.м(>,(.)7 (()8E3.8) (Р),. )< 1>(. )л((еoé&ío25,(-г).,76 Б)оллВТВт(ь № 3 (:"5if Д.< E3 О()У()ли)(он<ни(опи- )Hiiff (;(}9
Ц 1.1 о< . P а 1 Щ Ы
-1» В<ЗРве1(лт Хоп(: Се((в 1ан и ".<тРманус Як<ЗбУс Ky1>» ))ii tО"".<>к- г<) 1(Н Иностра)(на:; 1:.1)рма ",(f,*с:т-йрО),з<((тг> 11, В, (i OEE,"(FEEI(ffé) 3 i <," < .т >: ) ) С! Е «.. ",,--, 11<1> (," -1)-;(!11;1 7-3АМГ111Е11111>1< А<" 1! (1(з)1ЕЗАЦЕ Ю1;< > if, 1,з«1< )(,11(.1 . < 11Q1<1:1>;„1)Р(1(!1(ОД11!з);.» С00Н С .1<> .-, ii- « <"; it, tiii. it: !; «, > :.П, ; :- !« ::, .;:>>)<-<1 г>==! «с>(>!) < 1<,-; г !; .<»т:,-я :. !(Оьо,. I, ..;: )себу < уi!i ), ),:,,;",!. i г !j .>,(„.i ti, >. ! i:;;; —::; t.. i г t,t>:.: -,,»<,;t ния ", -.(1<<1>а<>)О=Оп< .:i < ti t <,",! ЗНП О<4.,;::. !., —.:;. EI«;. ПО>;!: t,. - ч .< ),.нс.. <-,;:тт - -;,;,: < >1> l т-;-<в< >г>тi>,i «túô<) г(< < 1 а <г« <т ° ) г>i Д, .1) >1<, (((it Et 1<г г,,;.,:;;.,<.;;; -:,, j <,,г<1>1-.,> if>i>! <:, O t f)ñ,ttfi);O-;"< З:I t&<1 >:; 1 <1< <)р" г<У<П)<<1) I" 1), i = «,.....< « . t !it « | <Г. «, < » Г,, Г); К!«О, 1,.> it it г>; t I: . .)- > 1,> <(),, .,, )i!1, — УДЛ i>ЕП ГИД - т; < Р гт г); ft tji...- <(i "ti)t t(O, . О(<>:;-)О>-;.,:. т и ii >; I)O;> Bi")i :-: с)»)(з: иная с атомом азот», у()(еро)(л IEJ!M " е1>ь)< которая (.)Ожет быть заме)цеп l груп" );<(;;f)), инертными в условия.к реакиии; <1() (т > — ВОД )РОД, НИЗШИ((ЛЛКИЛ ИЛИ (1енил (,1(и )H))iй) алкил, или Я, и в;.;::О>-<(> с атомом азота, к к.>E<>jtoffy <>) > f<<"tI)< Oi:<1ИНO)liт! г П11>ЕДСтав))як>т С<>6<>11 1:.1- 1< . Л,<1:,,:)г(<1<гст(У(с> ПРУПИ)У, )(a))1;)«f< (с кни)п<м) ) -2 л)п;;<1(1)<, >1 ..< азолидини!! ипи имидазО Iилн" 500754 3,. . кси, низший алкилтио или фенокси, или фенилалкоксигруппу с 1-2 углерадными атомами в алкоксильном радикале, атом галоида или 6-saMeuleHHym аминопенициллинилсульфоксид-3-карбонилокси группу или 7-замешенную аминодезацетоксицефалосноранил-4-карбонилокси группу; или и Я, вместе представляют собой остаток кольца, включая М ; или Й 19 (или 9 6 ) и вместе представляют собой атом кислорода или атом серы, а М это кремний, сера, германий или олово, или атом углерода, если Я и 8 g 15 вместе представляют собой кислород или серу; и — одинаковые или различные, 8, ° представляют собой каждый атом галоида 20 1 или низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами в алкильном радикале, низший алкокси, низший алкилтио или ф.нокси, фенилалкокси с 1..-или 2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, 6-замешенную аминоценилланил-сульфоксид-3-карбонилоксйгруппу или 7 а меженную аминодезацетоксицефалоЗО споранил-4-карбонилоксигруппу; и Д вЂ” одинаковые или различные ф 11 каждый представляет собой атом галоида, 6-замешенную аминопеницилланил-сульфоксид-3-карбонилокси или 7-замешенную М аминодезацетоксицефалоксиспоранил-4-карбонилоксигруппу; или Д и К 1 вместе представляют собой остаток коль ца. включая М3, или вместе представляют, собой атом кислорода (О) или серы (=S) а М вЂ” фосфор или вольфрам; Р 1 — низший алкил, циклоалкил с 5 углеродными атомами, фенил, или фенилал-, кил с 1-2 углеродными атомами в алкиль1 ном радикале, низший алкокси, низший алкилтио, фенокси, или фенилалкокси с. 1-2 углеродными атомами в алкоксильном радикале, М - атом серы; Х вЂ” ангидридная группа, например атом галоида; 1 с последующим нагреванием полученного ангидрида общей формулы () Ц 3< Х $@ В М Х К 8\ R9 м-х R / О Il или К = М t2 Л У где Я и К -, одинаковые или 3 различные, представляют собой каждый низяую-алкильную группу, циклоелкильный радикал с 5-8 углеродными атомами, фенил,, ,фенилалкильную группу с 1-2 углеродными атомами в алкильном радикале, низший елкокси, низший алкилтио или феноксигруп1 пы, или фенилалкоксильную группу .с 1-2 углеродными атомами в алкоксильном . ). радикале, етом, галоида или 6-замешенную . аминопеницилланилсульфоксид-3«кербонилокси группу или 7 замешенную аминодезацетоксицефалоспоранил-4-карбонилоксигруппу; или Я и вместе 3 представляют собой остаток кольца, включая М (И это боралюминий или фосфор);, 1 1 - одинаковые или различные 5 7 и представляют собой каждый низший алкил, циклоалкил с 5-8 углеродными атомами, 1 фенил, фенилалкил с 1-2 углеродными атомами в алкильном радикале, низший алко- 60 и „нильнуи группу, которые могут иметь . один и более заместителей, на которые не влияет реакция; или их солей, например солей натрия, 1 калия, кальция или амина. Способ заключается в том, что суль фоксид 6-замешенных аминопенициллано вых кислот общей формулы О Ц 8, 1i М-сн сн с(сн ) Й С И СН - СООН г В и л имеют указанные эна- че подвергают взаимодействию с соедине- / нием общей формулы 1 -с -сн с(сн,) 1 (vxx> :С СН СООТГ O. гд- Р I?JIH О! R M.. 1 1 4 (1 указанные значения, B с:. Ä0(H -HHBðтном ":рга(п(чос?;о(. раство. Hi"T0-(ирн -OMHepQTY1 (=. He (eHB(". 1b(? м ((50!(:cl?-.(0(- кислотой((-иособиый Bb(QBQ TB 1?аси?1(:.(О ((не пенам ного коль((а до Р1 ие(1(е киот" (О код(ни(а в прис утс ты(и кре НЕ(е1с оде(?ж 1 щего соединения, способного достаточно быс тр0 удеилят(з Сора зуюшу к?ся BOgiJ и О(?ра ° зовы вать ири 1 идролизе цей 7ра?(ейные иди основные продукты и последуюнп(, (гидро, ?(изо(.(Лоду(еццогс соединения обшей фор4 (мулы а-. не представляют собой гадоида нли алки?(а, замешены одним и более галоидами или низшим алкидОМ, низшим алкОкси нли ди (низшим) алкиламин0, Особенно пред!почт?.тельным сидильным радикалом является три (низшая) алкилсилильна((группа, О<-обенно,(триметилсилильная,, щ! Ддя зашиты карбоксильной фуцкиип исходных веществ обшей формулы П(служат реагенты общих формул ?(?-У.(, у которых свободные связи при атоме М на; сьииены ангидридной группой., лу иие атомоу 45; I..:.. Галоида. Эти реагецты при реек((Ни . 1 судьфоксидом 6-замешенной Qмииои(?((и?ЕНЛ1 : дан(?вой кислоты обеспе гивает (?л: (-.. (и .ни(, водорода, который соединяется о акт!(пи, р ?юше((группой (например, атомом гало(Ел, .) бО (реагента, Образуя кислоту. Эта кислота СЛУжИт B КаЧЕСтВЕ Кнсдств(ДЛЯ РЕ«НИИИ . расширения колька. Примерами соединений, содержащих групиу обшей формулы 111, могут слу:.((е бЬ, веще(.:гва, которые можно рассы(тr и как, производные кислот, наири .((?i 1 (» (а 1 ,;?---=-. И . (Г " ;н (" ((?(111, 1. ? ГЕ(-:. ц;; 1 ?? О и С ((?1-; = и ?еют ука 13 заце(ы - . (На Ее(-и!я, 1срми;-: иизиеп!й" здесь примени тся к Q(il: и (а .;., Од((виси-:- и алкилтиО(руппа(.(, СО 1(((.((ц,;: 1-6 углеродных Q j ljMOE, фециль= и(:„е ("(,.еиы или ча.ти в t((, . -. 0 11 ((((„; моl",т произвольно,(. =-, Tl однц .(б- о -„е- ЗЬ МЕ (?". (.ДС(. B В((ДЕ с, ГОМОВ (ал з,: 1(c(B ((1: - o адкнла, ((1(; (пег(: алкаHQH (аи 1(и(.- 1(и((" 1 ицки,lамииа. и °, имеют указание (е зна ЧЕ((ИЯ ° группа ОООЙ представляет собой Группу ангядт(ида кислОты, Где ((имеет зцачеция ХХ ХХ кOTopb(x Д., — p>, М -М, имеют 1 *;((едиочтительц(>1(1 е? (((l(QHTc!м сОР!д1иеиий, 1 формулы У11 н Х11 Являеотся соединения, кОГда а ру1епа COOP представляет Со Я бой анг(?дрид кислоты, где (1 (— радиь кал формулы У111, где R и 6 „и((еее(г указанное значение, M - фосфор, ал?оми1 ний или бор, или R1 формулы Х, где ! О, g — g „имеют указанное значение, а М - кремний, германий или олово, или Р,, 2 ,) (или Р ) и Р вместе - атом кисло6 7 рода (= O), а М,, — углерод; лучше, чтоб! (! б Я представлял собой(а?(к(:льную группу, F., Если М вЂ” кре мни й, Tc(лучше, чтоб ы 2 представ??ял собой OH?Ill?lb((bi?! радикал $0p . мулы (Х, Х, Х )=5j, где Х вЂ” Х > з= ОЕ(Ч1(Рко (>(А" и?(и разНые каждЕ1(II иредСТЛВ» ляет сОбой атом ГалоиДД, HI(3(((/(0 адкильную, иди адкоксцльцую группу иди фениладкильЯ, ну!О Группу с 1 2 уГлерОде(1 ((1(1 а 1 Омами в алкильном радикале. Дикдоалкильиую, груде(у с 5-8 углеродцым?(атс мами илц 6 -за("(ешеHHJ ю аминопецидиллан?(лсульфокси?(=Э=карбоцнлокси HJII(7-замешеииу(0 д((ам(((: c(BOQE(B Tol(0(гдефалосиораиид-4-карбоцил ?ксигруппы, причем Х -Х, - -слн OH!(1 3 И:1, ВВ(, Л1С1, Л11М, (< И-, ГИ, С Н, (3C1„,, ((.. (1, ) „"(, L 500754 Г, С Н PC12 С Н 031Cl СН ОСН СН 081 Cl С»СН СН 081 С1, (СН О) 61 С1, (С,Н 0) Я.1 Cl, (CH OCH,CH 0) 61С1 (С Н О) S1 Cl, (С Н О) Szcl (СН ) Si С1, СН3 СНЭ 1Е Г 1С1, ° 1С» 3.00 С НО CH Cl CHO РС 1 ! г СН О СН2 РС1, CH ОРС1 CH 1б W ОСНЗ С Н ОРС1, РС1 ОСН С2Н50 РС1, (С Н ) РС1, 26 CHO 2 5 Н ОРС1, С Н ОРС1, С Н ОРС1 3 7 2 4 9 2 С1СН СН СН ОРС1, С Н СН ОРС1 2 2 2 С 1СН CH (Cl )СН ОРС 1 СН СН(С1)СН OPCl, СН OCH СН ОРС1 3 2 2 и С Н Я PCl 3$ Примерами соединений, содержаших группу обшей формулы ХУ, которые можно также рассматривать как производные кислоты, могут служить такие вешества, как COCl С ЯCl, С Н OCOBf СНОСОС1, С Н ОСОБ/, С2Н С Н СН ОСОС1, СН СОВ, Ву СОСОВл,. 4б 6 5 2 3 3 6 5 CH COCl, CH — -O S О -С H СН NC,CH COC1, C СН ССОС1, С Н CH СОС1, Э, 6 5 2 C.,Н CH COCl, $1С1 . 81В1;, 6 5 2 Сн ОЯ 1 Cl, СН 81Cl, С Н 0$1 1 СН вЂ” — S1C1, С2Н50 С Н р 1С1, 0 7 (С Н ) Аlсl, (С Н ) А1С1, 252 С Н Рвг, С Н РС1,, 6 5 3 4 9 СН О 2 РС1 1 СН 0 СНΠ— PC 1 СН О СНЗ Я1С», (С H О) Si Cl С Н О (C2H ) Р18i, (С Н СН О) 2 5 3 (С»СН СН О) 31Cl (СН СН(С1)СН, О) 8 С1, 3 (С Н О) Si С1, (С Н СН ) S1. С», 2 5 3 (C Н О) $1 Cl, (СНЗ)361 Сl 4 9 3 (СН ) 61 В -, (С Н ) 1С», 3 3 CH O Я1С1, С Н О gicl,,„,Г, „,г Н РС». С»(СН СН О) 31С», I С Н О 3 2 3 (С Н5)26 е С12, (C4H9)2G Е 2 2 5 2 QeBf, S йс1 . 3 л B t, 8OC», 4 БОДО, С Н С 3 ОС1, и С Н 08ОС1. 2 2 5 Кроме указанных кремнийсодержаших реагентов, применяемых длн зашиты Кар6о ксильной функции исходного вешества, пр 1.0 ми, например фени it< — иокси (низший ) алканоил, ф<. ни}! (1(1(1}((и(11 алкилокспкарбонил, (н!(зшнй) а})(к«}ноиламинокарбонил, (низший) алкокси (низший) алка ноил, салицил, произво)ц но замоше)гний, одним или двумя атомами галоида, фенокс) фенил (низший) алканоил, изоксазолилкарб )йил, бензоил, нафтоил, формил, оксазолидинил, фенин- 9 -амино (низший) алканопл, тнепил- или фурил (низший) алканоил, тиенил-:)ли фурил- Ц -амино (н (з((ц() -алканоил, фенилтиО (низший ) алканои<1> 2-0» нзофурцц(н (низший) алканоил, бензосульфоннл, илн 1-гиперидинсульфонил. Фенильные и гетероциклически» радика> 1hl таких групп могут иметь замостите.Лп, например а-.омы галоидов }. низшие алк11)(ьн), е, зашишенные карбоксильные, ф»нил (низшие) алкоксильныо, =<амеше (н) )е а i>(HH О, нитро > циан, три((<т<0(> м < . ти льны е и, <«)етилтиогру!}))ы. Й„ > мо?к»т г}редставл}я I ü сОбой, напри мер, ато,"л водорода, или мети)!ь(!ую, зтнльпую, изобутильную или б»нзильную группу. Кроме того, Ц„и Ц „вместе с атомом азота, K которому они прис<1< динены, могут представлять гетероциклическую групп . (1(апример, <1>тали .)ид ), м»ннются и другие реагенты для удллеши водь), Обр((зу(о!)(ейся при расширении кольЦа. Примерами реагентов, содер)ка)111)х группу обшей формулы У, могут слух(11 ь производные фосфорной кислоты, на»ример РС1, )В(, ГОС1, POHCY, 8  I 5 3 CH j1 СН С> ,ф (С, П О):- P . (С(-)г(((- -)„ 2 5 2 > (1 (- )(РС)(. 1 (Н ОР(. 1 Г 6 5 2 Э 2 2 И ()РОС.1.,, > " С If. ОРО(.. 1, 1. Н, ОГ (..С.3, (. (,.И4j (. H,.OÐOC1, .,(-(ОС.Н, l.1>, (,,:...((Ä, ) 2 3 "6 5 2 2 5 2 С,Ц OPOCI,C Н Р(3(.1. и Больфрак содержац)ие соедине)1(щ, нщ(ри)<,(ер <<М Ьг С: ОЕ ДИ))ОН)(Я „СОД>>Р.< ;-;>ШИ>. ГP>gt t) tt>) OOV: и У 1, являю1сн произвс>дны -„(и ки<-пота;,11< на при(.(ер,. C (1О8 О„СЗ, C (-) ОЯ O С1, 30 (",«-: (,:-: "; вуi»>)l(пми гр»п;(«ми, продст(>»., 6 5 2 6 5 2 фенок<-.иацета(,(1!Д> З-ацетилуреид, (3,5-(>оагеи "" "1 -го>1 -"-. 35, -д<1-,)ор<сжтт(л)-амин 2-фенокси(((}о!(Ио((пРнменять тРехгалоидные соедин»HBH: .»ñôî-. амид-. 2ф.,;нок; HQ T>(p(I,Hv, " ф}е(!окс)(фон)! ра, пятигалоидные соединения фосфо(:а, апета ..--(д, 1<-"метил-3-ренил-4-изоксаз о(!курбе) с>I(><" «<,(с ")" 3 (0 к((о«фе (ил ) 4 ц-1 H " JI0HJ("1ц ИДРИ- ксазолкапбоксами (, 5-; }»ти>(--3-(2;0-д»ды карбоновых кислот, Наилучщи ми реаген- (<) ..К1(ор)}ен)(л,=-. - >-нзоксазо. }Карбоксамил, тами ЯвляютсЯ фосфорсодержащие со< D BHc .— .,Д<}(зтокс)(бе:-,-(за мид, 2-этокс и- 1-наф) а 1нд, ния, например трехбромистый н пятибромп-. 2,(}ами(!Оое!!Замид )-фенилац.-т<(. Ид- 3 стый осфор H кремнийс оде(1(>><1(((H» соедин»-,ме тил 2 . (2, -1(»)HHO 5-i(HTp06»H:) 1) Лучшим молекулЯрнь) м ОтнОше (>не (<1 за- золид(> н>1;; 2-б<<>тилсук цини ми д, 2,;J. -Днм < IllHTHb1x реагентов карбоксиъных I рунп НО >6, тил.-,1..<>ксо-4-.фенил-1-Bìl>äþOJ(}: (((Hi:J(<,}талОтношению к сульфокснду Озамец(<))ИИОЙ : имид, ((-амино-.Ц -(1-цикл»с к<.<<-1,4аминопенициллановой кислоты является — д(жнил)-апетaмид, (J(- (;>}1(и ., » : сульфоксида бензилпенициллановой кислоты, -фе1е)()(ац>»та мип, 4.-(D(fl)l 500754 12 нак.ид бене >лсульфониламиноацетамид, и-бр>мбензолсульфонамид н 1-пиперидинсульфонам ид, ! Лучшими группировками Г R й» явля2 ются фенилацетамид и феноксиацетамид, 5 Если нужно ... получать деэацетоксицефало«; спорановое производное общей формулы I, где Я Я К вЂ” ето Ц -аминофенилацет1 2 а!.гид, то свободную группу соответствующе», г:.> исходного сульфоксида-6-замешенной, 10 аминопенициллановой кислоты обшей формулы 11 нужно защитить во время расширения коль:, ца, например, бензилоксикарбонильной группой которую затем можно легко удали ь и l5 с ставить свободную аминогруппу. Группу rвободной карбоновой кислоты в 6-ацильной боковой цели, можно защитить, например, этерификацией, лучше путем образования ! нгидрида кислоты. При етом расходуется дополнительное количество реагента, способствующего образованию .ангидрида кислоты карбоксильной группы, присоединенной к тиазолидиновому кольцу. Кремнийсодержащие соедининия необходи« . а для удаления воды, образующейся во время расширения пенамной структуры. Предпочтительны соединения общих фору: Х ! x q-Si-к1 1 3 Ф О 11 1 1 С -й-Я- Х Х Хз (XX I I I) х, I Х2 Sf N«С- GX ! l 0 Х Х„о (xIx) Х, Х8 ! I Х2 81 К $ О ! I Х9 Х -gj Х Х2 Х, Х ! х2 -8i- К \, X3 XfP (ХШ) (XXII) Х„Х„ Г 40 ц ° NH Si ю 1 х„NNH (X1y) (ххш) х, 1 Х « =g — С О б Х 3 (ХУХ) (Q 11 С 11-Х Х Х -Si-N" 1 1 3 (ХУХI) Х Х 1 I Х2" Si "й - С -81 — Х2 ! Х Х 4 -3 х х I I Ха Si И С кй 91 Х2 1 1 3 Х5 Х -Sa-hl- С Х ХЗ Х4 где Х1-Х. имеют указанные значения, 50 кроме того, что эти символы представляют собой 6-замешенную аминопеницилланил сульфоксид-3-карбонилокси или 7-замещенную аминодеэацетоксицефалоспоранил«4-карбонилокси группы. Х4 ! собой водород или углеводородную группу без алифати ческо ro лен асыше ни я с 1-Я углеродными атомами, ли Х, и Х вместе 50 (с атомами азота, к Kr>lr>pr>t,|у они присоеди500754 15 группы. Сильной кислотой является бромистый водород. В реакционную смесь можно вводить кислоту как таковую. Выгоднее кислоту ; смешивать с азотсодержащим основанием, 5 образующим соль присоединения кислоты. К таким основаниям. относятся алифатические, циклоалифа. ические, ароматические,, или гетероциклические амины, например гексаметилентетраямин, анилин, дифенил- 1О амин, . Н -метиланилин, диметиланилин, . пирндин и хинолин, или пиридин или хинолин; замещенные, например, одной или более низшими алкильными, аралкильными, арильными или моно- илн ди-(низший)- l5 -алкиламиногруцпами, например пиколины, 2-этилпиридин, 2- пропилпиридин, 2 3-ди1 метилпиридин, 2,5-диметил:пиридин,, 2,6-диметилпиридин, коллидины, 2-диметиламинопириднн, хинолин, изохинолин, 3-ме- 20 тилизохинолин, а также пирязол, имидазолр или М -метилимидазол. Лучшими основаниями являются пиридин, замешенные пиридины, хинолин, замешенные хинолины, имидазол и .замешенные имидязолы. Лучше, И применять избыток основаниями по отноше- нию к кислоте, Комплекс кислоты и азотсодержашего основания может образоваться III Зйи, в 30 реакционной смеси путем начальнои защиты исходного сульфоксида 6-замешенной яминопенициллановой кислоты в растворе в су- хом инертном растворителе по реакции с кислотным радикалом. содержащим такие соединения, как галоидсодержащее соединение, например, терххлористого фосфора, пярихлористого фосфора, ацетилбромидя, пропионилбромида, триметилхлорсилана, диметилдихлорсилана, триметилбромсилана или триэтилбромсилана. Образующийся галоидводород в этой начальной стадии предпочтительно связывается основанием, так как образование ангидрида кислоты идет более гладко и кольцевая структура сульфоксидя пенициллана очень чувствительна к сильной кислоте в свободном состоянии, Все основания, кроме оснований с оксигруйпами, пригодны для связывания <ътэй кислоты (например, кярбонят калия или ами Но-комп;:1 ен г циклэгексIIJIAMIIHoBoA соли сульфэксидя пенициллановэй кислоты), но лучше применять язэтсодержящие эс:н»иания, которые растворим в1 В органических растворителях, имеющие рКя 4-10, Обрязуюп11 ися сначала гялэидвэдэрод может поставлять или содержать кислэту, НЕЭбХОдИМуи. дпя ряосИИрЕНИя 1сЭЛЬця СуЛЬфэксидя цеиияиллиия. Щ) 16 Лучшими соотношениями веществ, входящих в реакционную смесь, на 1 моль сульфоксида 6-замешенной пеницилляновой кислоты являются 0,25-4 молей кислоты (предпочти тельно 0,3 3-1 моля), О, 25-4 экв. реагента зашиты карбоксильной группы (предпочтительно 0,33-1 экв), не менее 2 экв. кремнийсодержашего соединения (предпочтительно 3-7 экв.) или, если применяется кислотно-азотсодержаший комплекс, то 0,1-10 молей комплекса (предпочтительно 0,25-4 молей), 0,25-2 экв. защитного реагента (предпочтительно 0,33-1 экв.) не менее 2 экв. кремнийсодержащего соединения (предпочтительно 3-7 экв,) и лучше дополнительное количество самого основания, например 1-10 молей. Количество дополнительного. основания должно увеличиваться прямо пропорционально количеству кислотно-основного комплекса. Под термином "один эквивалент" понимают количество молей защитного реагентя для карбоксильной группы или силильного соединения, теоретически необходимого для реакции с 1 молем сульфоксидя бензилпенициллановой кислоты, Образование ангидрида кислоты и реакцию расширения кольца ведут в сухом инертном органическом растворителе. K таким растворителям относятся яцетонитрил, хлорбензол, толуол, диэтилметилсульфонамид, диметилформамид, М, N -диметилацетамид, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, триэтиленгликоль ди этиловый эфир, тетра эти лен гли коль диэтиловый эфир, нитробензол, бензилцианид, бутилацетят, изоямиляцетят„диэтилоксялат, анизол, бензол, четыреххлористый углерод, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, метил или этил изэбутилкетэн, такие гялэидалкяны, как 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтян> 1-бром-1-хлорэтан, 1,2,3-трихлорпрэпан, метиленхлорид и хлороформ, Предпочтительным растворителем является диэксян, Процесс расширения кольца можно вести при 50-160оС, предпочтйтельнэ 60-130эС, лучше при 70-110 С. Температуру реакции о нужно держать ниже 160эС с целью свести к минимуму образование продуктов разложения, Обычно температура и время реакции взаимно связаны для получения хороших выходов дезяцетэксицефялос:иораиэвых производных. Низкие температуры требуют более длительного времени реакции, я при более высокой температуре — более кррэтУ кого, например при R0 30 и 110 С время реакции может составлять 24, 10 и 6 чяс соответственно, Ня каждый с1 и!,:yJII,фэксчсдя пеиицилляНЭВОй КИСЛЭтЬС (ИИП11И1Мс (, СупвфЭКСИдя баи.=и;- - -,,;" -,; ° T -;! f T,(TTOI<:(-:|г)-;.,; «-::..З(г-,,;: EI(t t T)I. i)I! г г|»., > г г .|, ;! . ":": «T г=->гой 1 Иа >(!) !гы ("" ">0 (.;— ! (- >!| )ОСг (ВЕ CTL- tt«(,",i" ",:, (>»0(1>»I = |-T..-,1г(гь : - ((| П-:-,;TIIHJ(JITT!1(!B(>L;..» )(т!(1:г(э г 0) иг:л!() гг (IIO(>.6:.. i, )> | 1 t)n Эа .. "»Ц-)| >((>гг 91)BHОПЕНИ(ЖППЯН; .()ОЕ I(1)QT) »-- ::.)11(0-. Эбрабат:;:.-(BIQ,- В ИНЕРТНО;-г 0()19(1)т -1()- т . М г» СТ)";",l,,;,,e ПЛ!1;-lge В>- т;.","1 ;: >;,; „)!(1ы г .. д -:, I ||:" . —.Т«!т=!..1((.: г Гi I:-,,, "TH, А(!1»! ДРт)Д:ii (1(-;эт)>(.!((0>= .,- 991гг(Е!ЦЕ(П)О!> 91:.)И;К:(>i (>,itlftTЛЯ= С(), |:-, ",0 ":,,(Ь!(.48. ),191-(;,(9;.;};. |>1|.. т::.-) ..- ОЕП(гпо»--; ., ..ЯК!, -П":--:-.," С;гг,-.д<:., > e "i ."," (;": (Оас!(и „г)|н>(!11(г," ., -). :;: if«;и;>гг}= >(г .; (1- (1»": |РМTTTT>Ú (»>Гг(.-|-:..., г - >- ..- г(гг ;| =.| .;.".t" Hñ; Кг Г;т;1(j i„.,i зилпР«I)11!HJIIIHH(l) применяют 1-" -т мэпя кпсп ты, ПУ«ше бРомистого и)ш ?(.1-.»Рпстого о воgopog9, 1 «5-1 5 молей азот сонержа!Пег, основания, лучше 4 -Николина«причем КОЛИЧЕСТВО ОСНОВЯНИЯ ВСЕГДЯ ДОЛЖНО ПРЕВЫ"шать количество кислоты, и 2-4 моля М,0-бис — триметисилил) -ацстамида, Ре. кцик) ведут при 80-11ООС B сухом инертном ЭРГЯНИЧЕСКОМ РаотВОРИтЕЛЕ, ЛУЧШЕ В ДИОК(",9=не-. !() Можно также HB каждый м?ль сульфок|:;:-Да ПЕНИЦИЛЛЯНОВОй КИСЛОТЫ Г!Р!(МЕНЯТЬ Ог 33 1 екв. Яцетилбромида или трехбромистог;,. ф(к фора 1 5— - 1. 5 молей 830т(o«!> p)1(MDu 0 ОСНОВЯНИЯ> ЛУЧШЕ g =ПИКО(П1НЯ« ПРНЧЕ. .:: Ф)г ;количество основания всегда больше,- чем проявля(оиий кислоты, 1 „5-3:;элен Я ., (.)--бно-(три)>!етилси,т(к)()-ацетамица или t4 MHCfтрнмет1п1С1(11ИЛ)ЙЦетамНда илн pjt 1>т бис триметилсилил мечРБнны.. ПО ОКОНЧЯНИИ р»ЯКцин ра((ШИрЕНИЯ Кэ..-geeBIIeTOKC H H efT})BJI QCIIOTIH HOB«BIT(пр.,"; ., г 3 ГИДРОЛИЗУ(ОТ В РЕЯКЦИОННОЙ СМеСН И П>С«т() 1()(!, ную )! -gee)geTQKQHI1e(t)BJ(()i)1(0 peï())=.!.":, 3 i кислоту как. таковую или в виде с|)г!и отп(. 1 ,ляют Обы пlыми методами., напр(!мер ькс-:= РЯКЦИЕЙ H/HJIH KPHCTЯЛЛИЗЯЦНЕЙ; ЯК« Е(:!1>» реакцию ведут в органическом раста>:ди-. ле, не смешиваю)Нимся с водой, то реак.«:=- онну(о смесь после О)(лаждения можно . « ;3KcTPBI HPQBBTb Bogt0I1 HPH PH 7 > Уста | >:.|)1|::(ным например., с помощью разбавле>(|(Водного раствора едкого (кали, !з .." Вэд.-(..> t PBCT8OPB ПОСЛЕ ПРО(4ЫВК(1 ОРГЯ(тггтг(ЕСК11М I ð9c TâQðH TåJ(eM, например бутил91«етатом. 3 -geaBIIe ToKCHg@9JTOCITQpB I(0ByIQ к!(с;: .от,: (НЯПРИМЕР„.7-фЕНИЛаЦЕтаМИДНОЕ ПРЭНЗВОД(г илн ее соль можно получать: а) добавлением водного раствора KT ..i .r)(! ть! и сбором Выпавшей дезацетоксицеф9. Г спорановой кислоты; В) Зкстрягироваиием Оргяпнческиlм ра- ". . ворителем при рН ниже 4,5 и 1(oiive;Tip!!p:: Вянием ЗкстрактОВ до кристаллизации к!)(ЛОТЫ c) добавлением н-бутанола, удален::.e:,: Воды H кристаллизяциРЙ кацийной ООЛИ к"" JIoTI«I из бутанольного рВсТВор9; д) екстрякцней органическим pecò«)op(;" телем при рН ниже 4«5 с добавление;. 00:.: ЩРЛОЧНОГО МЕТЯЛЛЯ НЯПРИМЕР >9)тЕТЯ !",? Г:"-:,;г(> или растВОра соли щелочпОГО м Рта))ла | ПРИМЕР 2-Ет(1ЛГЕКСЯНОЯТЯ КЯЛИЯ Итн(В-:.. НИПРИМЕР ТРИЕТИЛЯМИНЯ ИЛИ ЦИКЛОГЕКСИ.-(9: T г HB В ОрГаиическом рясхворитРле с по" 1ОЩНМ СбороМ ВЫПЯВ(т(ЕЙ СОЛИ ЩЕЛОЧНОГ г (-..":. тялля или амина кислоты:, е) екстракцней органическим ряс гв i); телем IIpH pH ниже 4,5 и QQBA(geT%;,c ., г)ЦЕТ +(С!г>ЦЕ >19>T(l(;П гp911090)l IT t«C i. t t t l г(г1б||(> "i(t НИ ОМ НЕП )Л(Ц1НОЙ OPI ЯНИ (Е(»К(й (I >()ДЬ), «(ЯПРИ»м рр, ди ети лгов")1:? ефи pe и Jlii ци „, пг) ).pK!, II (19, Если реакцию ведут B эт)ганиче(:к )It(; }?ЯС (-1,.-)Р>;ТЕКИЛЕ, CMЕШИВЯ)(?!ЦИМСЯ C В()ДОИ т;1 г, 1,-" -дезацетоксице(ЬЯЛО(?((эрг)нэ«)-е производное мсжно выделить, выпивая смесь в ИОДУ П Д069И1ЯЯ ОРГЯНИ%СКИй! })9C l»()OPETТЕ)г(Е> ,(.}Пя разделения смеси и() два слоя нужно ,(,;?с-: ::o÷нэ Яэды и opp(IT;TwecKovo раствор!(}тОля., С) р Г2н!! Ческ!!1! спОЙ снОВ 9 экс т() 9 ги Руlот (.,,)>Цэйг ITT?Ti Р} ! «Я Coegl((l(Гf(1(>le |3 ОДНЬ>Е слоя и})()«, )..) .)ют органичвским растворите« |ЕМ г !ОП|)(1 (Е}) Ьут!(ИЯ>1(О(ЯТОМ С ПО)(ЛЕ/ т )ОШЕИ Ф эбраб.»: (г?)!! ПО 1Р (П(ТЯМ 9 -e ВыдЕЛО()т;c: Д i3PQ(; (()КС)()!Е(})ЯЛ(ОС()oPBTIQ.)ÅI»T !(TC»tiOTE»T ИЛИ ЕЕ СЭ>|1: „ i "(0)КН;) "! Як)КЕ l io 01;Oi: TЮПИП ;)PBI»II!TH ВЫП«)1) (>»|» эпгг > т«ИНЕС(» !(й Clio!i () >тат(">г»г >,,(Е 9 :,îð .. 1- (й остаток раствор>"ть в года)тесме"т>г >! г|> : Н«., |Сit 1> t(»1Т>0})гг(ТЕЛР И g(;Git)et«»(n ВОДУр | |(эсп>? Дэв()ден!(и Р!т ДО i: >РГ9ннг!".-:Окггч|о фазУ Ямб}?9(.ы()аютг Бэ!(ттый I)(3cTBQP пт)(?мь!«)(«!О ?n; 9)(И tie Ã)КИМ В>.)((ОС" ВЭМг 11 >:()}!г|(()i() Itl&AI()T ПО i (" гМ 9- Е Г Г ЯК}1 (!ОНИ"г>(о СМ>Е :,1|.- а(|0)((1-(0 ггак)((;..-,,-,(1-;;,ч-(., >-„В C )ВОР КИС IOT(,т Ч (;()ДЕ ПРИ |,т;> .,>;; —,,- Пi» H 1(BPP(,te)1(((пап:;;,;.-T»ff; f)F) т ; )ii>1 Î::,:- г((т(г:ток(.ит(е(1191К),>TQ}iгт|(-|.-„:;(1 т(>-г ..|-) г «г > (г г|)(Г.. IC Г (.(Г> !;li Л>, ()e :г)ЕЗЯ)т >г !Онб Ц >те>}), ;, i > гг)Р» (го„ :,НЭ)г» T(И(;ЛOT >?(-., "(»10)|(ЕТ lг(Е(!Итт- (»Я B З \BH(. fTКIO. т!! (, Рт Г"-» 1> ."1 т»В Ii 7«- Int(TT«1(РЕЯКЦ!(И, Но 0>? f«TIIO (Гтг", ) 1 ;. т>.- |Гт |.; + ; т СГ)т Ъ ЯВЛ(гтг . 7 .. ЗЛО ;г,"-.;:.. (:;д-,1)ПЕ. 90 ; >. 500754 19 Пример 1. К 10,5 г (50 м.,>г>пей) сульфоксида, бензиппенициппина добавляют последовательно 195 мп диоксанп, 25 мп (102 ммоля), N,Î-бис-(триметипсилил)-ацетамид, 6 мп (61 ммоля) 6 -пикопина > и 5,8 М раствор гидробромида и -пиксф лина в дихлорметане (5,2 мп, 30 ммопя гидробромида б -ликолина) ° Ь Situ, образовалось триметилсилипьное производное сульфоксида бензилпенициллина. После нагре- вания реакционной смеси с обратной перегонкой в течение 6 час (102ОС) реакционную смесь охлаждают до 20 С и выливают в 1500, мл ледяной воды, Затем добавляют I .:6SO мл этилацетата и 50 мл бутилацетата 1к и при перемешивании рН доводят до 7,4 раствором едкого кали. Смеси дают разделиться, после чего отделяют органический слой. Водный слой промывают 30 мл этилацетата и 50 мл бутипацетата, Полученный З) органический слой соединяют с первым слоем, полученным раньше, и эту смесь экстрагируют 200 мл 0,75 М раствором фосфата калия в воде, буферированным до рН 7. Экстракт добавляют к главному водному раствору. Соединенная водная смесь содержит 9,2 r калийной соли -7-фенилацетами д-деэацетокси цефало3 спорановой кислоты, т. е. Ь -бензил3 деэацетоксицефалоспорина (выход 837) > 30 как это установлено микробиологическцм анализом с помощью микроорганизма fsehe iachia Coti После добавления к водному раствору 500 мл бутилацетата смесь перемешивают 35 и рН доводят до 2 с помощью 4 н. серной кислоты. Смеси дают отстояться, и органический слой отделяют. Водный слой снова экстрагируют 250 мл бутилацетата. Соединенные бутилацетатные экстракты 40 фильтруют на водоотталкиваюшем фильтре. Водный слой, все еще содержащий некоторые количество (Д -7-фенил-ацетамид-: -дезацетоксицефалоспорановой кислоты, отбрасывают. К бутилацетатному раствору добавляют при быстром перемешивании 2,65 г (27 ммоля) безводного тонкодисперсного ацетата калия. После перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством бутилацетата и сушат в вакууме при 30 С, получают 10,2 r калийной соли Ь -7-фенилацет3 амид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты пистотой 85%, как показано микробиологи- б ческим анализом, (выход 23,5 ммоля, 78%).. и (Н 0); 262 нм макс. (X 1: 175). Структуру и:дтве(>,êä:> т Ц)< и ПМ > спек гр м и, Лн >пиэ ПМР спек р„> $ 1 <14 (S 3);2,99 (d l =- 18,-,„, l), 3,44 (d 1 = 18 гц> l); 3,62 (3 2) 497 (d1 -45 гц, 1); 558 ((1» 45гц 1); 7,27 (Я 5). В качестве внутреннего этанола применяют натриевую соль 2,2-диметип-2-сипапентил-5-супьфоната, Пример 2.а) 105 г(3ммоп) супьфоксида бензиппенициппина добавляют к смеси 20 мп раствора 3,0 ммопя бромистого водорода в диоксане и N,Î-бис-(триметипсипип)-ацетамид (2,5 мп, 10 ммолей). 1п 53 tu образуется триметипсилильное производное супьфоксида бензип пенициллина. Реакционную смесь нагревают о при 102 С. Реакцию прослеживают топкослойной хроматографией. Через 6 час в реакционной смеси не оотается сульфоксида пенициллина, Отбирают пробы по 5 мп и выливают их и 35 мп 0,75 М иодного раствора фосфата капия с рН 7. Водный раствор промывают 10 мп этилацетата и разбавляют водой до 50 мп, Количество калийной соли и -7-фенип,3 ацетамид-дезацетоксицефалоспорановой кис= лоты в водном растворе Опредепяют прямым микробиологическим анализом с помощью микроорганизмов Fsc he >a ch >а, cori Через 6 час выход g -7-фенип3 ацетамид-деэацетоксицефапоспорановой кис лоты составляет 47 4. в) Опыт из пункта а повторяют, но вместо 20 мп диоксана применяют 18 мп толуола и 2 мп 1,5 М раствора бромистого водорода в диоксане. Выход и -7-фе3 нилацетамид-дизацетоксицефапоспорановой кислоты : составляет 46%, как показано микробиологическим анализом. с) Опыт из пункта а повторяют, но применяют дополнительное количество Й -пико-. ,лина (0,9 мп> 9 ммопей). Выход и I, -7-фенилацетамид-дезацетоксицефапоспорановой кислоты составляет 827, как показа= но микробиологическим анализом. Прим ер 3.„К1,05 г(3 ммопя) супьфоксида бензиппенициппина поспедова1 тельно добавляют диоксан (20 мп), Й „О -бис-(триметипсипил) ацетамид (3,2 мп, 13 ммоля) и П, -толуопсупьфокислоту (0,57 г, 3 ммопя). Триметилсилипьное производное сульфоксида бенэиппенициппина образовалось in 54 @ . После нагревания реакционной смеси в течение 6 час при о » 101 С не осталось супьфоксида. После Обработки смеси по прим еру 2 выход 6 -7-фенипацетамид-дезацетоксипефапоспора;00-,5< 48%, как показал микробиологический анализ по методу иэ примера 2, П Р и м е р 6. Повторяют опыт из примера 5, но применяют 15 мл бензилцианида и 5 мл (50 ммолей) С(-пиколина. Триметилсилильное прэизводное сульфоксида бензилпенициллина образовалось i Я4,, Выход д -7-фенилацет3 амид-дезацетэксицефалоспорановэй кислоты 6О 21 22 новой кислоты составляет 41%, как показа- через 6 час нагревания ITðè 95 С сэгт !нэ микрэбиэлэгическим анализом, вил 95% по микрэбиэлэгическэму «нализу ! Пример 4, я) i.ìåñüиз21 г проведенному пэ методу из примера 2. (6 ммолей) сульфэксида бензилненициллнна, Пример 7 ° Повторяют опыт и!!имл хлорэ орма, 20 мл (200 ммолей) я мера 5, но бсрут 17,5 мл бензилцианида, С(-пиколина, 8 мл (33 ммэля) N,О- 2,5 мл (25 ммэлей) 0 -пиколииа и -бис-(триметилсилил)-ацетамида и 1,6 мл 2 мл 3,3 М раствора хлэргидратя 9 (5,8 ммоля) концентрированной серной -пиколина (6,6 ммэлей) в 1,2-дихлорэтакислоты нагревают при 83 С. Триметильное не. Триметцлсилильнэе нроизводнэе сульо произвэдное сульфоксида бензилпенициллина Я фоксида бензи!лпеницйллина образовалось. образовалось п Slit, i« Situ . Выход р -7-фенилацетПосле нагревания в течение 24 час вы- амид-дезацетоксицефалоспорановэй кислоход э, -7-фенилацетамид-дезацетокси3 ты через 6 час нагревания при 95 "С соцефалоспоранэвой кислоты составил 12%, ставил 48%, как показано микрэбиолэгикак показано микробиолэгическим анализом, f5 ческим анализом по методике из примера 2, проведенным по примеру 2, 1 в) Повторяют опыт по пункту а, но ,ля) сульфоксида бензилпенициллина, 15 мл вместо 1,16 мл концентрированной серной бензилцианида, 7," мл (72 ммоля) пирикислоть берут 6,4 мл (26 ммоля) Я,О- дина, 2,5 мл (10 ммолей),,О-бис-бис-(триметилсилил)-ацетамида и 1,14 г (6 ) -(триметилсилил)-:ацетоксида и 0,27 мл 6 моля) -толуэлсульфэкислоты, 3 (1 ммоль) 3,3 М раствора хлэргидрата Выход Q -7-фенилацетамид-дезацетоо С(-пиколина нагревают при 90 С. Триме-) ксицефалоспорановой кислоты после нагретилсилильное производное сульфэксида бенвания в течение 24 час при 83эС состац зилпенициллина образовалось вил 15%, как- показано микрсбиологическим а .! Через 6 час выход а -7-фенилацет-„ анализом по мето из п име а 2 амид-дезацетоксицефалоспорановой кислоты v с) Повторяют опыт пункта а, но вместо ! составил 38%, как покязанэ микрэбиологи1,6 мл серной кислоты берут 5 мл (20 ческим анализом по методу иэ примера 2, ммолей ) ",0-бис-(трим етилсилил)р и м е р 9, Смесь из 1,05 г -ацетамида и 2 мл 3,3-М раствора гид-! (ммоля) сульфоксида бенэилпенициллипа, рохпорида С(-пиколипа (6,6 ммоля) в 2,5, . (10; . ) I 20 мл бензилцианида, 2,5 мл (10; молей дихлорэтане. После нагревания в течение 8 С Й 7-ф М,О-бис-{ трим етилсилил)-ацетамида и 24 час при 85 С выход Й -7-фенил- l0,24 г (1,5 ммоля) бромгидрата пиридина ацетамид-дезацетоксицефалоспорановой нагревают при 90 С. Триметилсилилькое кислоты составил 53%, как показал микро проиэводное сульфоксида бензилпеиициллиня биологический анализ по методу из приме- ь«9 fè :образовалось п, Через 10 час ра 2, ! 3 выход Ь -фенилацетамид-дезацетэксиПример 5, Смесь из 1,05 г цефалоспоранэвой кислоты составил 54%; 3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 4О; как показано микробиологическим анализом 10 мл бензилцианида, 10 мл (100 ммолей) по методике иэ примера 2. И -пиколина, 3 мл 3,3 -М раствора хлорПример 10. Повторяют опыт из гидрата Q -пиколина (10 ммэлей) в примера 9, но вместо 0,24 г бром. идрата ; пиридина берут 0,48 г (g ммоля) и добав1,2-дихлорэтане и 2, 5 мл (1 0 мм олей ) К,G-бис-(триметилсилил) ацетамида нао 4х ляют 0,3 мл (3 ммоля) (-пиколина. гревают при 95 С, Триметилсилильное Триметилсилильное производное сульч!эк"и*производное "". óëüôýêñèäа бензилпенициллис, да бензилпенициллина эбразэвалось Ж с а . : После нагревания в течение 10 час при выход 7 фенилацетамид дезацето 900 од 7 50 I ацетоксицефалоспорановой кислэты составил 59%, как показано микробиолэгическим анализом, Пример 11. Смесь из 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилгенициллина, 20 мл диоксана, 2,5 мл (10 ммолей) И,О-бис-(три м етилсилил ) -ацета мида, 0,48 r (3 ммоля) бром идрата пиридина и 0,3 мл (3 ммоля) Я -пиколииа нагревао loT при 85 С. Триметилсилильнэе произв днэе сульфоксида бензилпени циллипа эбра23 зовалось и Ыи „Через 2-2 >>ВСВ реакцпОиную смРсь вылива >от в 1 э 0 мл .., 7 5 > > раствора Фосфятя калия а воде (рц 7 ) и промывякзт хл01ЭОформОм, рН водн01 Q с>по я доводят до 2 в присутствии 50 мл атил= ацетата Этиляцетятный сл>зй промыаякзт водой и сушат над безводным су льфа том натрия. После OTI онки этиляцетата полу, Я1от 1 г Q -.7-:фенилацетамид-дзэаце",оксицефалоспораноаэй кислоты с 111стотой,10 56% по ПМР с использованием в ка-«::.c JBB; внутреннего зтанола 216-дихлорацетофеIIQIJBÄ П jl и м е р 12. Гмесь из 106 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпеиициллина, 20 мл диоксана, 2,5 мл (10 ммолел) 1К N,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида> 0,5 м,:; (3 ммоля),6 M раствора бромгидр -TB 41>:,: l пиколииа в дихлорметаие и 0,6 мл (6 смолей) 6 -николина нагревают при 3 02ОС I ! Прн JIЕрЕМЕП1ИВЯНИИ 1 рИМЕТИЛСИ ЛИЛЬ НОВ rip> нзводиое сульфоксида бей :-Зилпеницилззпна об рязовялось и ski iJ . Через b чяс реякцион ( ную cMecb выливают IJ 200 мл О, (5 М водйого раствора фосфата калия с рН 7 и 50 JJlj етилацетBTB, Яуферироваиныи водна> и >слой промывают 80 мл етилацетата H после дове-, дения рН до 2 водний слой двазкцы екстраги-:. руют по 10 мл етилацетатB. После cf JJ" и над >> сульфВтом магния Эти лазцетат отгс>ня>от в .>>> вакууме. Остаток (1,07 г) СQJJefpIJ; — г; 70% Л -7-феьилацетямид-дезацет011спп Зф>ялоспорановОЙ кислот1>JJ кж: показано .Эуя- " и ЙМР-ВНВлизОм (Выход 2р25 ммсля,; >У>5 >ir) П p H M е р 13, 0,64 г (3,."- ; "vf, >4JIB > тризтилбромсилана добаалаот к С.,1ес1,05 г f 3 ммоля) суп >фокс11д>а бе11зиуп1е>г >>>:.. цидлина, 20 мл диоксайа, и 0>9;;. "=> ммолей) ц п11кол11НЯ„ПО:;>,е и.",т>>-:",„„з> JJJJ>:. > ния в течение 0.5 часа образовалось ь11 51tи, тризтилсилилвнре производное с ль"=, фоксидЯ бензилпе1п1циллина g>c> наличие подтверждено ПМР, Затем добавзцпот "З,БМЛ (10 ммолей) И,о-бис=(триметилсип:-л ь-;яцетямида и см1 ась ° соде зла>1з "1о r»rr.>>> » и.- рВт >>>, -николина, нагрев>з>п>зт 4 =.Я>-, п1>и 102 C. После обработки смесI. Как - п1зиме-:,, О 2 выхОд 5 --7-фенилаце там и .:. -Дез= > яцетоксицефалоспорянОВОЙ кислОты соь,"тав11л 73% KBK показано микробпологическиi> :1 >ù анализом» Пример > 4, B) К с>>1еси из 20мл 9 1 5 М OBQTBopB хлористого B.эдорода (3 ммолй) в диОксане и .,5 мл (;1. 0.,2,";Iì>0ля) И,О=бис-(триметилсилил)* ацетампда., добавляют 1,05 г (3 ммолч) сульфокснда бензилценициллияа ОС3разовалос;- и 8>уи, ПОсле нагревания в течение 6 час с 01зрат:.- > НОЙ перегонкой (1 02СО) оеакц11сн-:-,.:Нз с;>1в>>«., Обра,ЭBTI,1ваюT как в прим>чэе pI,>хэд "4 -7-фепилацетамид-дезацетоксицефалоcJJopBJIQÁ0II кислОты составил Около 1 >- /»> KBK показано микробиологическим аи>ализо> ":. в) К смеси из 2 мл (3 ммэля) 1,5 М раствора хлористого аздорода в бензилцианиде 2,5 мл (1 > ММОЛРЙ) .. И „Д-бис—.(тримйтилсилил) ЯцетамиДЯ и О, :.1 мл (9 м молей) 5 -Николина в 1 9 мл бензил" цианида добавляют 1,05 г (3 ммоля) сухк=фокси JIB бепзилпенициллпна„О>;лесь JIB> fBe9B.". о > ют при 95 С а теченпр 6 час. Выход -.7-Аенилацета>,1ид-дез>ацет>эксицеф>&лОспоран>Э1зой кислс>ты,. crOrзтав11в1цеи 4- .4> опр делен по iip и м е ру 2. П р и м e p 15, B) K 1.05 г (3 мм>э= ля) сулы1уэксида бензилпеницилл(1на добавля с диоксан (18 мл) И,о-бис-(тр11меYHrJc:JJIèë)-ацстамид (2>5 мл> .) 0 ммолей) и О -николин (0,8 мл, 9 ммолей), Через несколько «vJJJJIJ>т добавляют 2 мл ра>зт BOpB 1 5 М бромистого водорода (3 ммоля) а дпоксане, и полученную смесь нагревают ,о. B течение 6 ча при 1 01 f i, Tpfi is, етипси,лильное производпое сульфоксида бензилпеll > >. 1)1иц>иллина збразовал ось )>л QI J Q, „После >. Qf0>pi.". Оотки 1З Ракци зиной c""f оси > K>B K В приме )ЗВ 2 - ВыхОд g) -- > .фену>1 па цет амид-II&3ацетокси цефалоспо дау>оа ОЙ кислоты cQcT BIJIJ J> !,"7%, как показано м кробиол01-» ческим а На? >ИЗОМ,> е 1 >-..МРСЬ из ..1 >0<3 г (..> Ммолн) cульфо кс.;да бе> зилпенициплина> 2>5 мл (10 ммоП4й 1 ч,G-би<-= =(Т1зи>летилсил11п ) -ацетамида, мл (3 ммо>(я) 0 --пиколина и 0,25:»:л , 1.,» >>1>>1оли) 6 М раст1зора бромги1Цзата 1> .,П>11;олина в 20 >11 1зи .Эксана нагревают обз> а i",10й r":;, > . :: Эi JOJ>: в те IBIJ!Jе 4 5 часс 1 ри.,>еэ>плс>1лил>ьн е> пр иза;;дное сул1-;>фоксиде: бе>1з>1ппепицип !H JIB .Эбраз>звалось 1 и 9L g g (4J+r >,,0B gi -. J ЕППЛВЦЕТВ>1 11>ДДЕЗЯЦЕТОК>.-Й JIr-rrjBJIrw0JrQpBJIQ} .КИСЛОТЫ СОСТВВИЛ 82 >Оу ь4»> 1у>3К п(.>казанс ь1икруз>з:.JQiioги,нсским анял11зо1 :). 1 О1п >т из III >н,, а B лов го>я» IIQ в>1> :! T0 0.„Ü MJI 9 -п«колина беp T 0 9 мл 1.".- >> ммолей) и вместо бромгидрата О ...пик-;- лина беруT 0 ь1;„лл (9 ммолей) >J в:,;„CTQ боомгидрата g =-пикслина оерут .4- -.0 мг (3 ммоля) бромуксусиой кислоты. Гриметилсилильное производное сульфоксидй ,бРнзиппенициллиня 06pBIBQBBJIQcb 1п 8>:Ь : HI>QIoII Q -7-фенилацетамид--дезацето-= 3 ксиц>ефалосдорановой кислоты cQi. тавил 32Щ> как пОказанО микр>обиологиче(ским анализ01>1 д) HQBTopIIIoт <эпыт по пункту с Бо амебро>мук>з>4но>> ки4 .,,>10,> Bi бе1зут 700 м i » >,3:;J;;Jo aII) пикриноа 1н кислоты.: ) риметпли JIJ!.>IJ IIQB производное суiльфоксида б:.:IIQ;11:=: пенициллина ОбразОвалось 1Ц gfg>ь тЗьГход > / @ ъц>ИЛЯЦР>ГЯ1,,1ИП, Д1 ЗЯЦЕТ4>К< ИЦЕ>1ЗЯЛО,„„ 5007 54 я б л «ц а 1 Выход Д - 7 -.(1}они 213 яце} там }I д-.дезяцетэкси "} цеф»12}оспэрановэй кислоты, %! }:".;2ли честно } «РОI!з!102}1(эгэ 1 (Рорзводные К«(. Лэт}:I ; },} МЭ;1Ь 1,0 0,5 0,55 Грехбромист1«й 6ор 0„37 О 34 0,25 1 2 Е>ром эх!}сь фосфора (1»3о! «э@}э}}, } «2 }, (f}oo(I}opÿ Ацетильный ангидрид сул1,фэксида бенз«лпенициллин } образовался itt SHu, . Затем добавляют 1,35 г (6,6 ммоля) <, N -бис-(триметилсилил) -м эчевпны и через 4,5 часа нагревания с Обратной перегонкой количество Л -7-фенилацетамид-дезз ацетоксицефялоспормювой кислс ты определяют микробиологическим анал«зом, выход составляет 54%, в) Опыт пэ пункту а повторяют„пэ Вме- (1 стэ яцетилбромидя берут 0,05 мл (0,5 ммоля) трехбромистогэ фосфора. В этом случае Образуется промежуточный продуктанг11дрид сульфэксида бензилпенициллина и трехбром«стого фосфора, Выход 2".} -7-. -фенилацетам«д-дезацетэксицефялоспорановой кислоты составляет 33% по микрэб«олэгическому Я1}ализу ° с ) 11эвте}ряк}т опыт пэ пунк 1у a} но вме- »»»}»» сто д«оксана берут 10 мл бутилацетатя 11 вместо 0„7 ммэпя берут 0„12 мл !1,5 ммо-, ля) ацетилбром1}да. Выход и -.7-фенилацетамид-дезапет»эксицефа21ос(1орянэвой к«слэты составляет 54%, (р«хлэрацет«л брэмид 1 p«xq! oI } «IK T«л х(!(71}и д Про««}н«2(б 1}эмид Фэс ген :1 ИОН«(1Х»101}11Д Т11011«лбро} }ид g -Толилсульфэнцлхлорид Трехбрэмистый алюм«н«й Четырехбром«ст11й кремний ЧЕТ!»1РЕХ(»Р-}},, «(° I @}I» т ЯРМ Я»1«1! (!етырехбр}омистоб олово ((ятибр-.}} }IIcx} и фэсфс}р Ц1} 1 i}á(р}:.:м }}(Т1,1й BoJIF»Ô(}oì д )11овтс}ряк}т опыт пэ пункту а, но вместо с(=-николина берут 0,36 мл (4,5 ммоля) пирид«на и вместэ яцетилбромида 0,22 мл (2,5 ммоля) триметилбромсилапа, В ка:честве промежуточного продукта образуется т(!Иметих1силильнОе прОизВОдное сульфэксида бензилпепициллина, Выход 2}}, -7-фенил3 яцетамид-дезацетоксицефялос1(оршювой кислоты состав ляет H 0%, е) 525 мг (1,5 ммэля) сульфоксида бен» 1121пе1»11ц«21Л«на и 60 M I (, / »»! t« .)JIB ) Й, }(--о«с-(триметилсил«л)-мочевинь.. суспен}н1руют в 10 мл толуо21я. Затем 21обявляют 0,12 мл (1,5 ммоля) п«ридиня и 0,12 мл (1 ммоль) бепзоиг!брэмида, и смесь Н11гревиот 5 час при 100 C. 8 качегтвс промежутэчного продукта образуется бензр«льный анг«дрид сульфоксида бензи}птенпцил = лина, Бых: д 5 -7-Фен«21ацетампд-дез3 я1 етоксицсфялэспОранОВэй кислОты сэс 1 явля» еТ 57",o Во микроб«олог««ecKot If анализу, ) Hoe1opmo опыт пэ пункту е, но вместо бензоилбрэм«дя берут другие произВ.2дные к«слэты» 1 езульуяты опытов прпведе1. 500754 Пример 20, a) 525 мг {1,5 ммэ ля) сульфоксидв бензилпенициллина и 1,05 г (5 ммолей) N, N -бис-{три.ле.тилсилил)-мэчевины суспендируют в 10 11л 1диоксана, Добавляк т 0,25 мл (3 ммоля) пиридина,и 0,15 мл (1,6 ммоля) триме, тилбромсилана, и смесь нагревают 4,5 час пр 100 С. l pHMeт лс ли1 е пр эвод- 35 э ное суль1рэксида бензилпенициллина образовалось И 5_#_il . Выход Л -7-фенил3 ацетамид-деэацетэксицефалоспорановэй кислоты составил 85 ?6 по микробиологическому анализу. 40 в) Опыт по пункту аповторяют,,но вместо пиридина берут 0,16 мл (1,6 мм . ля) 6 -николина, Выход составил 857 о. с) Опыт повторяют по пункту а, но вместо hJ, К -бис-(триметилсилил)-мочевины берут 0,83 мл (3,4 ммоля) М,O-бис-(триметилсилил)-ацетамид. Выход Ь -7-фенилацетамид-дезацетокси3 цефалоспорансвой кислоты составил 69% по микробиологическому анализу, 50 Пример 21, 525 мг {1,5 ммэля) сульфэксида бенэилпенициллина и 1,05 г 1 {5 ммолей) N, N -(триметилсилил)-мочевипы суспендируют в 10 мл бутил: ацетата. Добавляют 0,23 мл {",3 ммоля) у (;{ -пиколина и 0,2 мл (2,2 ммоля) тримеУстановлено, что в качестве промежуточных продуктов образуются трихлорацетильный (1,2), прэпионильный (3), карбонильный (4), тионильный {5, 6), tl -толилсульфонильный (7) ангидриды сульфоксида бензил- 5 пенициллина и ангидрид сульфоксида бензилпенициллина и трехбромистого бора (8), трехбромистого алюминия {9), четырехбромистого кремния (10), четырехбромистого германия (1 1), четырехбрэмистого олова 10 (12), пятибрэмистого фосфора (13), оксибромида фосфора (14), тиобромида фосфора (15) и пятибромистого вольфрама {16). Пример 19. 525 мг (1,5 ммоля) 1сульфоксида бензилпенициллина и 1,4 r 15 (7 ммоля) К, К -бис-(триметисилил)-мочевины суспендируют в 10 мл диоксана ° Добавляют 0,35 мл (2 майоля) 6 М раствора бромгидрата 0 -николина в дихлорэтане и "месь нагревают 4 час при 100 СЯО Триметилсилильное производное сульфэксида бензилпенициллина образовалось п Рlи, Выход Ь -7-фенилацетамид-бензацетокси; цефалоспорановой кислоты составил 80%, как установлено по методу иэ примера 2, ! тилбромсилана. Триметиллч1л11льпэе произ; водное сульфоксида бензилпен11шиши11а:и: раэовалось L1l $0и, После нагревм1ия л3 1 при 100оС в течение 4,5 час выход Ь : -7-фенилацетамид-деэацетоксицефалэспора, новой кислоты составляет 78% по микро: биологическому анализу, Пример 22, Смесь иэ 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 3,1 мл (15 ммолей) гексаметилдисилаза на, 6 мл 0,5 М раствора бромистэго вэi дорода в диоксане и 14 Më диоксана паол ; гревают 4,5 часа при 100 T., Триметил силильное производное сульфэк<:ида бензил пеш1циллина образовалось ih sT tTT . Выход -7лфенилацетамид-дезацегоксицефало, спорановой кислоты составил 48 Ъ и.) .; методу из примера 2, Пример 23, a) Смесь иэ 1,05г (3 ммоля) сульфоксида бенэилпенициллина, 18 мл диоксана, 0 9 мл (9 ммэлей) С{ -пиколина, 2,6 г (10 ммолей) Н,О-бис» { тремитилсилил) -трифторацетамида и 2 мл 1,5 М раствора бромистого водорода в диэксане нагревают с обратной перегонкой 4,5 часа, Триметилсилильное производное 1 сульфэксида бензилпенициллина образовалось Й Si tu . Выход g3 -7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспэрановой кислоты составил 737о пэ микробиологическому анализу, Ь) Повторяют опыт по пункту а, но вместо N,,O-бис-(триметилсилил)-три фторацетамида берут 1.,8 г (10 ммэлей) 1, М -4ис-(триметилсилил)-карбодиимида. Триметилсилильное производное сульфоксида . бензилпенициллина образовалось T Situ ° Выход Й - 7-фенилацетамид-деэацетоксицефалоспорановой кислоты составил 14% по микробиологическому анализу. Прим ер 24, 1,05 г {3 ммоля) . сульфсксида бензилпенициллина суспендируют в 15 мл диоксана, Добавляют 2,5 мл 1 (10 ммолей) N,Î-бис-{ триметилсилил)-ацетамида, 1,2 мл (9 ммолей) 2-метил; хинолина и 6 мл 0,5 М раствора бр:>%1H, стого водорода в дпоксане, и смесь на1ре,вают при 100 à в течение 4,5 ч.п.. Триметилсилильное производное сульфэксида бенэилпенипилллна образовалось T e 5T « Выход Ь -7-фенилацс тамнд-дезацето3 ксицефалоспорановэй кислоты составил 49%, Опь1т повторяют с поскрип.кими основаниями, отли шыми эт 2-метилхинолина. Ре зультаты приведены в табл. 2. 500754 Таблица 2 Основание 2-Э тилпи р иди н 2-Прони лпириди н Дифениламин А нилин 1-Метиланилин Гексаметилентетраамин 3-Л1етилпиридин4-Л1етилпиридин 2, 3-Диметилпиридин 2,6-Диметилпиридин 4-Бензилпиридин 4-Фенилпи ряди н 2-Диметиламинопиридин 1,3,5-К оллиди н Хинолпн Изохинолин 3-Метилизохинолин Пиразол Имидазол Я -Метилимидазол Пример 25, а) Смесь из 525 мг (1,5 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 10 мл толуола, 0,12 мл (1,5 ммоля) пиридина, 1,45 мл (9 ммолей) И -метил— И -триметилсилил-ацетамида и 0,35 мл 6 М раствора бромгидрата Ci(-пиколина. в дихлорметане нагревают при 100 С в о течение 5 час. Триметилсилипьное произ- ц водное сульфоксида бензилпенициллина образовалось Jh SttM, . Выход Ь -73 -фенилацетамид-дезацетоксицефалоспорано. вой кислоты составляет 58% по микробиологическому анализу, 65 Ь) Повторяют предыдущий опыт, но вместо hl -метил- И -триметилсилилацетамида берут 1,7 мл (9,2 ммоля) И -ме- тил-. М -триметилсилил-трифторацетамида, . В,,„„ g3 7фе„илацетамид„езацето j, ксицефалоспорановой кислоты составляет 86 о Пример 26, Смесь из 1,05 г (3 ммоля) сульфоксида бензилпенициллина, 2,5 мл (10 ммолей) Й,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида, 0,6 М (6 ммелей) 9 -николина и 0,5 мл 6 М раствора бром-гидрата Я -николина в метиленхлорпде в 20 мл диоксана нагревают с обратной: перегонкой 4,5 часа. Триметплсилильное производное сульфоксида бензилпениьиллина образовал:-сь 3и Siitu . Выход и -7-фенилацета мид-деаацетокси цефалоспорановой кислоты cocIà:;ë 82% ll0 микробиологическому анализу из примера 2. Опыты повторяют в растворителях, от-: личающихся от диоксана. Результаты при=ведены в табл. 3, 500754 33 Таблица 3 Растворитель 1, 2,3-Трихлорпропан Толу ол 44 52 64 64 4 К -диметилацетамид Ди эти лм етилсульфонам и д Хлорбензол Изоамилацетат Бутилацатат Диэтилоксалат Анизол 1,2-Дим етокси этан Диметиловый эфир тетраэтиленгликоля Диметиловый эфир три этиленгликоля Пример 27, 1 3 г (3 ммоля) сульфоксида .! 2-этоксинафтилпенициллина, 2,5 мл (10 ммолей) N,Î-бис. (триметилсилил)- р -ацетамида, 0,3 мл (3 ммоля.): Ot -пиколина и 0,25 мл (1,5 ммоля) 6 М раствора бромгидрата и -пиколина в метиленхлориде растворяют в 20 мл диоксана, Триметилсилильное производное сульфоксида 2 этопсинафгилпенициллина образовалось и . Смесь нагревают с обратной перегонкой 4,5 часа и выпивают в холодную смесь 200 мл 0,75 М водного раствора .фосфата калия с рН 7 и 50 мл этилацета- 4g та. После доведения рН до 7 при помощи 4 н. раствора едкого кали смесь переносят в делительную воронку, взбалтывают и даю r стоять. Водный слой промывают 50 мл этилацетата и после доведения рН до 2 при 45 помощи 4 н. раствора серной кислоты двах ды экстрагируют 100 мл этилацетата, После сушки над сульфатом магния этилацетат отгоняют в вакууме. Сухой остаток (490мг) содержит 80% 4 -7-(2-этоксинафтамид) - 9 -дезацетоксицефалоспорановой кислоты по ПМР с использованием 2,6-дихлорацетофенона в качестве внутреннего этанола. Выход 31%. Пример 28. Опыт из примера 2. 55 повторяют с 1,1 r (3 ммоля) сульфсксида фталимидопенициллина, но вместо 0,25 мл раствора бромгидрата С -пиколина и 0,3 мл (-пиколина берут 0,5 мл (3 ммсля) 6 М раствора бромгидрата ф - Ю Выход 4 -7-фенилацетамид-дезацетоксицефалос пора новой кислоты, % -пиколина в метиленхлориде, Триметилси лильное производное сулъфоксида фталимидопенициллина образовалось ia Siting . Реак: цирнную смесь обрабатывают. по примеру, 27 и получают 880 мг Ь -7-фталимид(-.дезацетоксицефалоспоран<вой кислоты с чистотой 84%. Выход продукта 72%, Пример 29. Повторяют опыт иэ примера 27 с 1,3 г "(3 ммоля) сульфоксида бензолсульфоиамидметилпенициллина. Триметилсилильное производное сульфокси. да бензолсульфонамидметилпенициллина об-! 1 разовалось iЩ gap . Получают 1,3 r , -7-бензолсульфонамидметилдеэацетоксицефа-. лоспорановой кислоты чистотой 63% и вы. ходом 66%. П р и.м е р 30. а) К 1,1 г (3 ммоля) сульфоксида феноксиметилпенициллина добавляют 20 мл диоксана, 2,5 мл (10 ммолей) Й,О-бис-(триметилсилил)-ацетамида, 0,6 мл (6 ммолей) Q -пи:. колина и 6 М раствор бромгидрата O. -. -николина в ме гиленхлориде (0,5 мл, 3 ммоля), Триметилсилильное производное, сульфоксида фенокснметилценициллина обра; эовалось 1й $ИЯ . Смесь нагревают с ,. обратной перегойкой в течение 4,5 час и , обрабатывают по примеру 2. Выход ! ! -7-феноксиацетамид-дезацетоксицефалоспо;раковой кислоты составил 71%, как пока эал прямой микробиологический анализ с I использованием микроорганизма.," Г)0 7 54 ос авите..в Р Vlа ин «ктор И: pep-;! e гт <аpев Т,КурилкО Корректор jj,Деннскина. т;,л, 3а ОЯ Гираж 575 Иодннсное ЦН11ИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изооретениЙ и отзсрытий Москва, 113035„Раушскан наб., 4 Заказ ./5,У Фнннаи Пйй "йатаит", г. Ужгород, тн. Ировктнаи, 4, например, ОДБОЙ или более шо:.!.".1uliыьаи, ар&лкильмтымиу арил -ными и чи м,зно. B JIB . ди (низший) алкилам HBQ группа;,п1 :Bри ; мер пнколин, 2-этилпиридиВ 2--пропилпир1," -1 . | ! дин. 2.-3-ди vfeTHgKiHpHQMHÐ2„5 --диметилпири=4 б, дин,, 2.,5--диметилпиридчн, коллидины, 2= . -диметиламинопиридин, хинолин-, изохи!(Олин, З-мвтилизозинолин, а также пиразол, ими-; дазол, Д -метилимидазол,. 9, Способ по и. 1,. о т л и ч а в-:. р ! щ и и с B тем- что на моль сульфокснда 5 6-замешенной амино-пенивиллиновой кисло, ты используцзт 0,2,5=-4 моля кислоты, ", 0,25-4 экв, реагента для защиты карооксильной группы не МеНее 2 экн, кремний- н 3 . содержащего соединения, или при использо=вании комплексного кислотноазотного соединения О, 1-10 молей кислотноосновно=-,- го комплекса, 0,25-2 экв. реагента для защиты карбоксильной группы, не менее р 2 экв, кремнийсоаржащего соединения и ; лучше дополнительное количество самого основания, например 1--10 молей, причем количество дополнительного основания cion>х- но быть прямо пропорпионально количеству р использованного кислотно--основного ко:.иHpeK- 10. Способ по п, 1„о т л и ч а о- ш к и с я тем, что в качестве сукого,ЗО органического инертного растворителя при44< меняют ацетонитрил, хлорбензол, толуол, " диэтнлмвтилсульфонамид, димвтилформамнд, М, И -диметилацвтамид, 1,2-диметокси этан, диоксан, диэтиловый эфир триэтиаен- . гпиколя, днэтиловый эфир твтэаэтнленгли коля, нитробвнзол, бензилцианид, бутилацв-( тат, изоамилацетат, диэтилоксалат, анизол1 бензол, четырекхлористый углерод, днмв- I 1 тилсульфоксид, мвтилэтилкетон, метил или " И ВЫзобутилкетон, галоидалкан, например 1,2-дихлорэтан, 1,1-днклорэтан, 1-бром, =1=клорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, метилену= 4 илорид и хлороформ. 11. Способ по и, 1, о т л и ч а в-Iàï и и с я тем что реакцию расширения 9 о вальда проводят при 50-160 С. .1 -. Приоритет по признаку: 17,08,71 А имеет значения "5 ц М где М,, - кремний; - атом водорода, низпs 6 7 ший алкил, фвнил, фенилалкил с 1-2 угле, родными атомами в алкиле, циклоалкил с 5-8 атомами углеродь или 6-замешенная ами нопеницилланилсульфоксид-3-карбонилОксигруппа или 7-замешенная аминодезаце токси дефа лос поранил-4-к арбонилокс н групп щ 21,12.71 остальные значения радикала В 500754 37 Формуле изобретения 38", 3 COOM l0 и 6 M - Х Я 5 M -Х 3 ю/ (ï О !! R -М -X 1I 1. Способ получения 7-замешенных ддинодеэвцетоксиц фапоспорановых про изводных общей формулы где Rl — атом водорода, или группа, связанная с атомом азота, угаерода ипи серы, которая может быть замещена группа-б ; ми, инертными в условиях реакции; водород,; низший a.".êèä ипи фенип 2 (низший) апкил, или 8 и R вместе с атомом азота, к которому они присовди- @ иены, представляют собой гетероциклическую группу, например сукцинимид, ф апимид, оксаэолидннил ипи имидвзолидииил, которые могут иметь один или более заместителей, инертных в условиях реакции, ипи их солей, о т п и ч а ю шийся тем, что супьфоксид 6-аамещенных аминопенициллиновых кислот общей формулы О t 1 „, Я СН С(СЦ > 3 2 С N a — соон О е где R u R имеют указанные зна, .чения, подвергают взаимодействию соеди- пением обшей формулы М где R > и Q одинаковые ипн различные, каждый представляет собой низший анкил, цикпоапкип с 5-8 угперодными атомами, фенилапкип с 1-2 углеродными атомами в апкипе, низший апкокси, низший r влкиптио или фенокси или фенилвлкоеси с j 1-2 угперодными атомами в впкоксипьном 1, радикале, атом гапоида или 6-замешенную :, вмино-пе ициплвнилсульфоксид-3-карбонил-! i окси группу - ипи 7-замешенную вминоJ -деэвцетоксицефалоспоранил-4 — карбонилокси группу, или R> и R< вместе представпя1 ют собой остаток кольца включая М, где, M - бор, алюминий или фосфор:, - одинаковые или различные 5 каждый представляет собой низший апкип, цикловлкил о 5-8 угперодными атомами, фенил, феиилвпкил, с 1-2 угперодными атомами в алкипе, низший апкокси, низший ! влкиптио ипи фенокси, ипи фенипапкокси с I ! 1-2 углеродными атомами в влкоксипьном ; радикале, атом галоида ипи 6-замешенную амино-пениципланил-супьфоксид-3-карбонип окси группу или 7 замещенную амино-деэацетоксицефапоспорвнип-4-карбонилокси группу, ипи R > и R вместе представпя6 ют собой остаток кольца, включая М > А 2 i ипи R, ипи R< и R> вместе представляют собой атом кислорода (=О) или . атом серы (= S ), М вЂ” кремний, сера, ! германий ипи олово, ипн атом угперодв, если Я > и Й 6 вместе представляют ; собой кислород или серу; Й я и R y — одинаковые или различные, каждый представляет собой атом гвпоидв, . низший впкип, цикловпкип с 5-8 углеродными атомами, фенип, фенилапкил с 1-2 угпе родными атомами . в апкипе, низший алко, кси, низший апкиптио или фенокси, фенилалкокси с 1-2 угперодными атомами в . апкокси, 6-замешенную вминопеницилпанип, -супьфоксид-3-карбонипокси группу ипи ( 7-замешенную амино-деэацетоксицефалоспо1, ранил-4-карбонипокси группу; R и R — одинаковые ипи раэпичl0 ll ные, каждый представляет собой атом га,поидв, 6-замешенную амино-пенициплвнип -супьфоксид-3-карбонилокси ипи 7-замешен,ную амино-деэвцетоксицефвлоспррвнил-4, -Kap6oHHnoKcH группу, ипи g и 8 Щ l1 вместе представляют собой остаток кольца, включая М, или вместе представляют со« бой кислород (=О) ипи серу (= 8 ), М3— фосфор или, вольфрам,: R — низший апкип, цикповлкил с 5-8 углеродными атомами, фенил или фенилвп,. кил с 1 — 2 углеродными атомами в алкин ., и;зший апкокси, низший влкплти, фенокси t 500754 Х Х -Й- )= С l Х„ =N -Sq-Х ! Я Я. Н К (3 о )) "4 t2 1! или Х O ) )! )с)с С f,)Яj ! ! X Х ь в которых R — f(, M -М имеют указанные значения, в сухом инертном орга- ническом растворителе или при температуре не менее 16О С с безводной кислотой, споо. собной вызвать расширение ненасыщенного кольца, до g> -цефемного кольца в присутствии кремнийсодер?к»пего соединения, способного достато ?ио быстро удалять образующуюся воду и образовать при гидроли-, 1 зе нейтральные или Основние продукты„ c последующим гидролпзом полученного соеди кения обшей формулы О )) С-О-Х Х 0 Х i,t ) о „, (- ) ) Х -ß1 - X Х % или фенилалкокси с 1-2 углеродными атомаM И В аЛКокси; N — сера; Х вЂ” ангидридная группа, напри?мер атом галоида, с последующим нагреванием пэлучеьног. .-Пгидрида обшей формулы O 1 и g СН СН С(СН ) ) с И вЂ” сн-сося о у где Й и Й имеют указанные 1 2 значения, группа C0OR представляет собой группу t3 »ангидрида кислоть?, где д имеет значения )» р и С" 06 .„Имеют ука занные значения; И ПОСЛЕДУЮШИII ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО продуKòé R виде кислоты или СDIIH, например калиевой натри р 1й кал пи евой или амн?!а, известнг.1ми нрп!! мами, 2. СпОсОб il 1, О т л и ч а ю ш и Й с я тем, что в качестве кремнийсодержаших соединений применяют соединения общих формул Х Х Х2-91 -М= С - О с; о Х О Я Х ogj )Я, („) ) Х ф ! Х Х л 5 х Хи мн 8/ х„ ин ИН 1 Х!1 i л )(11 Х О Х -8< Ц-С-Х Х Х где Х -Х. - одинаковые или различные., 1 3 каждый представляет собой галоид, низший алкил или алкокси, фенил, фенилалкил с 1-2 углеродны?и атомами в алкиле, цикло- алкил с 5-8 углеродными атомами, причем группа Х,,Х и Х,,если она не является 1 2 галоидом или алкилом, произвольно заме, щена одним или более атомами галоидов, низшими агиилами, низшими алкокси ! или ди (низшими) алкиламиногруппами; Х -Х вЂ” каждый в отдельности пред4 7 ставляет собой водород или углеводородную группу без алифатического ненасышения с 1-8 уГле ?однь|ми "атомами или" Х. - и Х7 . вместе сатомом азота,,к которому они . присоединены, образуют 5- или 6-членную . гетероциклическую группу, в которой может ,быть второй гетероатом в виде кислорода лли азота, при условии, что Х и Х7 вме-, 1 <ете содержат не более 18 углеродны.-.: ато-! Мов и если Х вЂ” алкил с третичиым атомом !? il ? углерода, присоединенным к атому, азота, к которому оНН присоединены, и кяр бонильная группа, завершает 5- или 6членную гетероциклическую группу с эт";me» нОвой HJ1H триметиленовой группой B iKoi}bце„ Х и! Х каждый представляе собо?! 8 9 углеводородную группу без алифат}?ческе}" .ненасышения (лучше алкил) с 1-8 углерод-! ными атомами: ! Х вЂ” ятОм водорода или QÃÈ8Âoäo}oäная группа беэ алифатического 1!енасыще?!} ° Ф i с 1-8 углеродными атомами или группа 8Ф(ХХХ 11 Х представляет собой алкильную груп5 . пу с 1-8 углеродными атомами; У вЂ” алкиленовая группа с 3-18 углерод.цъ мн атомами с не более чем 5 и не менее „3 углеродными атомами между атомом азо, та к карбонильной группой, к которой прн-, 16 сое,.нен У Й 1 или 2. 3, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ки шийся тем, что кремнийсодержашее, соединение используют в количестве не ме: 15 нее 1,5 мол, экв, на 1 моль сульфоксида I пенициллановой кислоты или не менее . 1 мол, экв, на 1 моль ангидрида сульфо, ксида пенициллановой кислоты. 4, Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве безводной кислоты используют кислоту, которая не l силлилируется или не сильно силлилируется кремнийсодержашим соединением, добявляе мым в реакционную смесь в условиях реакции. 5. Способ по и. 4, о т л и ч а ю, ш и и - я тем„что в качестве кислоты ; используют бромистый водород, хлористый водород, толуол- ?? -сульфокислоту, концентЗО, рированную серную кислоту, йодистый водород, надхл?рную, йодную, азотную, хлорно ватистую, йодноватистую, селеновую, заме» щепные уксусные кислоты, например бромуксусную, трихлоруксусную или трифторук а ?сусиую кислоты, замешенные сульфокислоты, например трихлорметилсупьфокислоту„и три1, фторметилсульфокислоту, нафта ли нсульфокис ,лоту, щавелевую и пикриновую кислоту, тряс» ф -(этилсульфонил)-метан, пентация нпропе?}, ° тетрациа нпропен, пентациа нциклопе ?}тадиен,, тетрациаиинклопентаднен и триц?}а!1циклопеи ; тадиен и дниитроацетони ? рил, 6. Способ » » I ч} : "11?--лоту ?зводят в pg.}?c П??ОИ?Г? ? CMeCT-,,а ?Ко ? } B В? дс ! ! си . язотсодержащ}}м ".—.}1;.е:.!, О?-?! Образу?}?ШИМ ? ГЪМ1-Ч65;Г " 1 Q СО-,- :?i li- r Ëi" IC }; yj }. Слосоо .-?О,, е„о л ч 8 Io „"?Q и! и и с я те!.}, ч о и -:,ic."i ?ioó?oò азот! .:?}гр-! ф ?l::я.гавр основание !.,я<- TBD!>II?. ;, >? р,,-?:1?" ?!!! }?!— cHoì растворителе, ."," име}о:.!.:.се «4< 4-10, 8 „Способ п.? l„. „;- т л ! : и! -ч Й с я тем? что в ?очес- .:=: c? г}-, i}r р-! }?5 I жащеГО ООРОва?}?}Я П!1,1?:I." }Я? т;illi}l iòí ?г< К !Е, 1?ик??ря???}1я т}?: ег?.,?! }-., Р}?:1?л }?-! ?? ?г ..:::;! ???? гет?:— п?-?п?,}или -?oc;Ic}fr амин-i ?????1!?!! л-.::,, i ?.? а;, .с-„ти-. ?}Е?!?ТЕТ??",ЯХ?!1Н. ЯПИЛИ», Г)??ф IIII . I:ll„м 1 -мэ?";i?}а? ил?!?! д?}1 м ?? :::!. ?! «,. I}i i?. <}! } il. i)?! .. Л}!— 60 нолии, aa? lel;}I»III? ..?ЯР,o?IIII !:;}}! х?}?! .:}!:??, @3)(i>BE.: К )!1>i> li >>однык Ос>(не(1 <1>ормуль) гд<= P1 -- атом водорс да илн f ðóíè÷
