Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола,проявляющие противовоспалительную активность, и способ их получения

Авторы патента:

C07D209/30 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

1. Производные 2-карбэтокси-З- -аминоиндола общей формулы I:где R' - водород, алкил, алкоксигруп-па, галоген; R - .водород, алкил,проявляющие противовоспалительную активность.2. Способ получения производных 2гкарбзтокси-3-аминоиндола,-о тли-' чающийся тем, что соединения общей формулы

СО1ОЭ СОВЕТСНИХ

СО 4ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК аЕ 011

ЗСЮ C 07 D 209/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Г1О ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ -" -CqHq (I I))

<()() <2Hg соое,Н5 (Т) R (21) 210б704/23-04 (22) 21.02.75 (4б) 23.06,84. Бюл. Р 23 (72) Г.H Курило, О.H. Бояринцева, Е.А, Берлянд, С.С. Либерман и А.Н.Гринев (71) Всесоюзный научно-исследовательс. кий химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (53) 547 752.07(088.8) (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-КАРБЭТОКСИ-ЗАМИНОИНДОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСП/ПИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУ

ЧЕНИЯ (57) 1. Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола общей формулы I:

R 2 где 8 вЂ” водород, алкил, алкоксигруппа, галоген;

R â€,водород, алкил, проявляющие противовоспалительную активность °

2. Способ получения производных

2-. карбэтокси-3-аминоиндола,-о т л ич а ю шийся тем, что соединения общей формулы (ZZ):

I где Р и Р имеют вышеуказанные значения, восстанавливают гидросульфитом нат- сия в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта., 509046

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к производным 2-карбэтокси-3-аминоиндола общей формулы (1): где Я - водород, алкил;

Я вЂ” водород, алкнл, алкоксигруп( па, галоген.

Эти соединения обладают выраженной противовоспалительной активностью, превосходящей активность противовос" палительного препарата бутадион.

Противовослалительное действие было изучено на нелинейных крысах при хроническом пролиферативном воспалении, вызванном введением под ко-, жу живота инородных тел и при остром экссудативном воспалении, вызванном введением в плевральную или брюшную полость 0,25Х раствора азотнокислого серебра.

Все препараты вводили внутрь че рез зонд в желудок в виде водной взвеси в дозе 100 мг/кг. При лечении хронического воспаления препарат вводили в день имплатации инородного тела и в последующие 6 дней. На 8"й день животных забивали.

Показателем интенсивности воспали" тельного процесса являлся вес образовавшихся гранулем. При остром воспа- лении препараты вводили однократно за 30 мин до введения азотнокислого серебра. Через 6 ч после введения азотнокислого серебра животных забивали. Интенсивность воспалительного процесса определяли по количеству экссудата в полости. Результаты приведены в таблице. О л

1 СЧ

3 !

l oi

Оь л

СьЪ л

СЧ

Ю О л 00

° Ф

Е л

О сЧ х 1

3 СО

° ь а е1 l

Х 1 >Ъ

И л

СЧ

>х

1 >Х

О 1

v сс3

О»

О е

03 а 1

О с4 с0

E I

О л»ьь х х

1- О о х

О. 0

30 Ц С»

03 И О сб >Х х

taboo ь Х 34 с3 8 с3 Я Х

34 а с>> >О

О Ы ! ° 6 л с0 а Х

0$03 f

Q3 V

v)o и О

I>3 03 И

С Ъ л

1 с л

>СЪ л

СЧ ьО л

СЧ

+ л

СЧ ьО сСЪ

СЧ л

>0 с

О !

» х

О1

° г

СЧ сЧ л о

1 CO ь» л с>Ъ

СО Г ьО о о ъ

» ьО л л о о

СЧ Л л»

СЪ о

>Г3

;> о о о О г

1 с ьО 1

CO О>

Ю о

° ьО

Г ! Ф

0О

CO ьО О

СЪ

О л

О О ь» л

° ь »> ьО

С Ъ л ьА

СьЪ

>СЪ

СЧ

С>Ъ

00 л л» О

Ю о

Оъ

1 ьО л О

00 г о о

C) л

С>Ъ л л л ьО

OО

509046 л л л

СЧ

СЬ л

СЧ л

СЪ

СЪ о

T г ъ

CO л о

О1

С Ъ л

О> л

00 л л о о

1 с>Ъ л

СьЪ

СЧ Ь

64 О я 3

О1 л ьО

СЧ

l ссЪ л О л

С Ъ Ф

° ь

СЧ

1 л

>СЪ

° ь

0>>

СО

° ь

0О

I О л

С"Ъ О л л

С»3 л

S л

С"Ъ

О1

ОО о сСЪ сО

СО

О1 ьО ь>Ъ

О л м л

С >

Гл ьО

>>Ъ

О> л ьО

Р \

° ь

>СЪ

СЧ л с

I чР л

О1 О л

CO с с3 л ьО

0О

1 сьЪ с ьО л

О\ л х О

50904

II i

Корректор Л. Пилипенко

Заказ 4012/3

Тираж 410 Подписное

ВШЫПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

l1:3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

1илиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, все исследованные препараты обладают элементами противо. воспалительной активности. Наиболее активны соединения 1в и 1г. В дозе

100 мг/кг при хроническом пролифративном воспалении они приближаются по активности действия к бутадиону, а при остром экссудативном воспалении оказывают более выраженный противовоспалительный эффект, чем бута- >0 дион.

Использование известной в органической химии реакции восстановления азасоединений применительно к соединениям индольного ряда дало возмож- 15 ность получить новые производные

2-карбэтокси-3-аминоиндола общей формулы 1, обладающие высокой противовоспалительной активностью.

Согласно изобретению, соединения 20 формулы 1 получают, если соединения формулы II где 1(и имеют вьппеуказанные значения, .восстанавливают гидросульфитом натрия 30 в спиртовой среде с последующим выделением целевого продукта. Выход

76-90 .

Hp и м е р 1. 2-Карбэтокси-3-аминоиндол.

К раствору 29,33 г (О, 1 моль) 2карбэтокси-3-фенилаэоиндола в 485 мл спирта, нагретому до 60 С, прибавляют порциями 42,02 r (0,2 моль) гидросульфита натрия при размешива- 40 нии.Реакционную массу выдерживают при 50-60 С 30 мин, затем фильтруют и фильтрат разбавляют тройным количеством воды, Выпавший осадок отфильт ровывают и промывают водой. Выход

2-карбэтокси-3-аминоиндола 16,5 r

Составитель

Редактор Л. Утехина Техред Т.Фанта

6 а (8 I,O/), т.пл. 153- l54,5 С (нз спир та) .

Найдено, .: С 64,56; H 5,73; и 13,56.

Cg I. м 02.

Вычислейо,%: С 64,69; Н 5,92;

N 13,72.

ИК-спек р, см ": 3450, 3350 (МН2) ,1 655 (М C=O сложноэф. ) .

Пример 2. 1-Метил-2-карбэтокси-3-аминоиндол получают в условиях примера 1 из I-метил-2-карбэток-. . си-3-фенилазоиндола. Выход I-метил-2-карбэтокси-3-аминоиндола-76,0,",, т.пл. 98-100 С (из спирта).

Найдено, : С 65,7; Н 6,49; м 12,9!.

С12 Н ИМХ 02

Вычислено, : С 66,03; Н 6, 7;

N 12,84.

ИК-спектр, см: 3420, 3330, (М П), 1660 (С=О сложноэф,).

Пример 3. 2-Карбэтокси-3-амино-5-метилиндол получают в условиях примера 1 из 2-карбэтокси-3-фенилазо-5-метилиндола. Выход 2-карбэтокси-3-амино-5-метилиндола

83,2, т.пл. 158-160 С (из бензола).

Найдено, : С 66,00; Н 6,57; и 12,87.

С.12Н1ФМ 02

Вычислено, .: С 66,04; II 6,47;

N 12,84.

ИК-спектр, см ": 3420, 3320, (INН ), 1710 И C=O сложноэф.).

Пример 4. 2-Карбэтокси-3-амино-5-хлориндол получают в условиях примера 1 из 2-карбэтокси-3-фенилазо-5-хлориндола. Выход 2-карбэтокси-3-амино-5-хлориндола 84,4, т.пл.

169" 170 С (из метанола) .

Найдено, : С 55,34; Н 4,65;

N 11,74; С(13,41.

С - 1 Н .ц >>g С Р О °

Вычислено, : С 55,23; Н 4,55;

М 11,74; СФ 13,40.

Производные 2-карбэтокси-3-аминоиндола,проявляющие противовоспалительную активность, и способ их получения

Способ получения производных 5,7-дихлор-6-оксииндола // 425907

Способ получения производных индола или их солей // 385443

^сесо'оз // 373941

Способ получения производных индола или их солей // 373940

П/иситно-т?хнн^еснд) а^ // 366610

Способ получения 4,5,6,7-тетрафтортриптофана // 300464

Способ получения 4,5,6,7-тетрафторгетероауксина // 299507

Патент 289088 // 289088

Способ получения а-галоидмеркуриндола // 255279

Производные 7-амино-1н-индола // 2121997

Гидразиды 1н-индол-3-уксусной кислоты как ингибиторы spla2 // 2127725

Производное индола // 2137759

Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция // 2143424

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих

Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. // 2155187

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I) и их таутомерам, где R1 - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R1 может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом; R2 - группы (CH2)nCOOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh или (CH2)nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n - число 1 - 4, группы COY и SO2Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение; R3 - водород, низший алкил, бензил; R4 - группы SH, S0X, S0Q и Se0Q', в которых о означает число 1, 2 или 3, X - водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q' - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R4 означает группу Se0Q', то R2 означает группы -COOR5, где R5 означает водород или низший алкил, -CONHR6, где R6 означает низший алкил или (CH2)2N-низший диалкил, или группу -CH2CH(R'2), C(O)NHCH2Ph, где R'2 означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям

Новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе // 2162463

Изобретение относится к 1H-индол-3-ацетамидам общей формулы I, где X - кислород; R1 выбирают из групп (i), (iii), где (i) - С6-С20-алкил, С4-С12-циклоалкил; (iii) - (CH2)n-(R80), где n - 1-8 и R80 является группой, указанной в (i); R2 - водород, галоген, С1-С3-алкил, С1-С2-алкилтио, С1-С2-алкокси; из R3 каждый независимо - водород или метил; R4 - R7 каждый независимо - С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С3-С8-циклоалкил, С1-С10-алкокси, С4-С8-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -С(O)O(С1-С10-алкил), гидразид, гидразино, NH2, NO2, -C(O)NR82R83, где R82 и R83 независимо - водород, С1-С10-алкил или группа формулы а), где R84 и R85 независимо - водород, С1-С10-алкил; р= 1-5; z - связь, -О-, -NH-; Q - -CON(R82R83), -SO3H, фенил, группа формул б), с), d), где R86 независимо выбирают из водорода, С1-С10-алкила, и их фармацевтически приемлемым солям, или их эфирам, или амидам

Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование // 2173316

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой

Сульфонамидсодержащие соединения индола // 2208607

Изобретение относится к новым производным индола формулы I где R1 - H, галоген, CN; R2 и R3 одинаковые или отличные - Н, C1-C4 алкил, галоген; R4 - Н, С1-С4 алкил; А означает цианофенильную, аминосульфонилфенильную, аминопиридильную, аминопиримидильную, галогенпиридильную или циантиофенильную группы, при условии, что случаи, когда все R1, R2 и R3 - Н, когда оба R2 и R3 - Н или когда кольцо А - аминосульфонилфенильная группа и оба R1 и R2 - атомы галогена, исключены; и, кроме того, когда кольцо А представляет цианофенильную группу, 2-амино-5-пиридильную группу или 2-галоген-5-пиридильную группу и R1 представляет собой цианогруппу или галогеновую группу, по крайней мере один из R2 и R3 не должен быть атомом водорода

Гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения // 2217422

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы где R1 - С1-С12-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R4; R5 - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R2 и R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C1-С6-алкил, -NO2; А - или связь, или -(CHOZ)m, -(С= 0)-, причем m= 0

Замещенные индолы // 2255087

Изобретение относится к новым замещенным индолам формулы I: и/или стереоизомерная форма соединения формулы I и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем R 3 обозначает остаток формулы II, где D обозначает -С(O)-; R7 обозначает Н, или -(С1-С4)-алкил; R8 обозначает а) характерный остаток аминокислоты из группы: фенилаланин или гомофенилаланин, причем фенильный остаток незамещен или замещен галогеном, или b) -(С1-С4)-алкил, где алкил является неразветвленным или разветвленным и b)1) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком пиррол, причем остаток является незамещен или замещен галогеном, b)2) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком -S(O)x-R10, где х является целым числом ноль, 1 или 2, или b)3) независимо друг от друга одно- или двукратно замещенным остатком – N(R10)2; R10 обозначает а) Н, b) -(С1-С6)-алкил, где алкил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, c) фенил, где фенил является незамещенным или от одно- до трехкратно замещенным галогеном, в случае (R10) 2 остатки R10 независимо друг от друга имеют значения а), b), с); Z обозначает а) остаток из группы гетероциклов, включающей бензотиадиазин, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тетразол, оксадиазолон, триазол, причем гетероциклы являются незамещенными или от одно- до трехкратно замещенными –NH 2,=O, алкоксикарбонилом или аминокарбонилом или b) -C(O)-R 11, где R11 обозначает 1