^сесо'оз

 

О П И С А Н И Е 37394I

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Coloa Саеетских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 21.1.1970 (№ 1399742/1631749/23-4) М. Кл. С 07d 27 56

Приоритет

Комитет по делам изобретений и открытий при Сосете Министров

СССР

Опубликовано 12,111.1973. Бюллетень ¹ 14

УДК 547.751.07(088.8) Дата опубликования описания ЗХ11.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Арне Элоф Брэндстрем, Стиг Аке Ингемар Карлссон (Швейцария) Иностранная фирма

«Циб а- Гейги А Г» (Швейцария) и Андрэ Ганье

BCE, i:,,"

ГЦ То и 1::;

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н вЂ”

1 з

Изобретение относится к области получения новых производных индола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную реакцию аминирования, получают новые соединения индольного ряда, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагается способ получения производных индола общей формулы где один из символов В1 и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой представляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;

R> и R4 обозначают алкильные группы, содержащие по большей мере 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида — ИКзК4, Ко представляет собой атом хлора, водорода, метильный радикал или алкоксильную

2 группу, содержащую по большей мере 3 углеродных атома;

Ка обозначает алкильный радикал, алкенильный остаток или алкинильную группи5 ровку, содержащие максимум по 3 атома углерода и более насыщенные связи.

В соединениях общей формулы 1 символы

R> и R4 представляют собой алкильные группы, например метильный, этильный, и-npolo пильный, и-бутильный или изобутильный радикалы; символ Яа обозначает низшую алкоксильную группу, например метоксильный, этоксильный, и-пропоксильный или изопропоксильный остатки, а символ Ка представляет

15 собой, например, ыетильный, этильный, и-пропильный, изопропильный радикалы, аллильпый или 2-пропинильный остатки.

Способ заключается в том, что соединения общей формулы II вводят в реакцию с аыиOCHzCHRZ

СО ь

25 б нами общей формулы ПI где Z представляет собой атом галогена, низшую алкансульфонилоксильную ароматическую сульфопилоксильную группу, например метапсульфонилоксильную или и-толуолсульфонилоксильную группы;

Кь R,,Rs u Rs имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

П р и и е р 1. 314 мг (0,001 моль) 1-метил-2бензоил-3- (2-хлорэтокси) -ипдола кипятили с обратным холодильником на паровой бане в течение 3 час с 730 лг (0,0010 моль) диэтиламина. После этого избыточное количество диэтиламина отгоняли от реакционной смеси в вакууме, остаток после упаривания растворяли в 50 мл 1 и. раствора соляной кислоты и раствор осветляли посредством фильтрования с углем. Фильтрат, окрашенный в светложелтьш цвет, подщелачивали концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся при этом в осадок основание извлекали 50 мл бензола. Органическую фазу отделяли и пять раз промывали ее водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды. 3атем бензольный раствор сушили над углекислым калием и упаривали растворитель.

Остаток после упаривания, представляющий собой неочищенный 1-метил-2-бензоил-3(2 - диэтиламиноэтокси) - индол растворяли

20 лиг этилацетата и к полученному раствору прибавляли 6 н. раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль

1-метил-2-бензоил-3- (2 - диэтиламиноэтокси)индола осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира и отделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 70 С. Температура плавления полученной солянокислой соли равнялась

146 †1 С.

Аналогичным способом, используя в качестве исходного продукта 710 мг (0,010 моль) пирролидина, получали 1-метил-2-бензоил-3(2- (1-пирролидинил) -этокси) -индол в виде солянокислой соли с т. пл, 127 — 129 С.

Аналогичным способом в результате взаимодействия 415 мг (0,001 моль) 1-этил-2- (пэтоксибензоил) -3- (2- хлор-этокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с 730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали 1-этил-2-(и-этоксибензоил)-3-(2-диэтиламиноэтокси) -5,6 - метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, которая имела т. пл. 188 — 190 С.

В результате взаимодействия 401 мг (0,001 моль) 1-метил-2- (и-этоксибензоил)3- (хлорэтокси) — 5,6 - метилендиоксииндола с

730 мг (0,010 моль) диэтиламина получали

1-метил-2-(n-этоксибензоил)-3-(2 - диэтиламиноэтокси)-5,6-метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения с т. пл. 148—

152 С.

В результате взаимодействия 401 мг (0,001 моль) 1-метил-2- (n-этоксибензоил) -3(2-хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола с

4

710 мг (0,010 моль) пирролидина получали

1-метил -2-(n-этоксибензоил) — 3-(2-(1 - пирролидинил) -этокси) -5,6-метилендиоксииндол и солянокислую соль этого соединения, с т, пл.

148 †1 С.

Используемый в качестве исходного вещества 1-метил-2-бензоил-3- (2-хлорэтокси) -индол получали по следующей методике.

290 лlг (0,006 моль) гидрида натрия (в виде

50% -ной суспензии в минеральном масле) суспендировали с помощью магнитной мешалки в 2 мл абсолютного бензола. К полученной суспензии при охлажденном льдом до температуры 5 — 10 С в течение 10 мин прибавляли по каплям 1 г (0,004 моль) 1-метил2-бензоил-З-гидроксииндола, растворенного в

30 . л гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин к смеси прибавляли по каплям раствор, содержащий 1 г (0,007 моль) 1-бром2-хлорэтана в 5 лг гексаметилтриамида фосфорной кислоты. После этого реакционную смесь сначала перемешивали в течение

30 мин при температуре 5 — 10, затем перемешивали еще 30 мин при температуре 30 — 40 и, наконец, еще 30 мин при температуре 70—

80 С.

После охлаждения реакционную смесь выливали в 250 мл ледяной воды и 100 мл диэтилового эфира. Органическую фазу отделяли и промывали ее три раза водой, используя для каждой промывки по 50 мл воды.

После этого органическую фазу трижды экстрагировали 0,1 и. раствором едкого натра, используя для каждой экстракции по 100 мл растьора. Эту операцию проводили с целью удаления не вступившего в реакцию исходного материала. Непосредственно за этим органическую фазу еще раз промывали 50 мл воды и сушили окрашенный в светло-желтый цвет органический раствор пад серпокислым натрием. После упариванпя растворителя оставалось маслообразное вещество желтого цвета, которое растворяли в 2 мл цпклогексана, и полученный раствор хроматографировали на 50 г силикагеля. С целью отделения еще имеющегося в растворе минерального масла сначала производили элюировапие гексаном. В результате последующего элюирования смесью бензола с цнклогексаном, взятыми в соотношении 1: 1, получалп 1-метил2-бензоил-3-(2-хлорэтил)-индол в виде вязкого маслообразного вещества светло-желтого цвета, которое кристаллизовывали в течение нескольких дней в холодильнике.

Полученное вещество имело т. пл, 54 — 56 С.

Аналогично в случае использования 1,41 г (0,00 4 моль) 1-этил-2- (н-этоксибепзоил) -3гидрокси - 5,6 - метилендиоксципдола (т. пл.

117 — 121 С) получили 1-этил-2- (и-этоксибензоил) -3- (2-хлорэтокси) -5,6 - метилепдиоксииндол с т. пл. 122 — 125 С, а в случае использования 1,36 г (0,004 моль) 1-метил-2-(и-этоксибензоил) -3-окси -5,6 - метилендиоксииндола с т. пл. 136 — 140 С получали 1-метил-2-(и-это373941

6 ксибензоил) -3- (2 - хлорэтокси) - 5,6 - метилендиоксии дол.

Пример 2. 142 мг 1-метил-2-бензоил-3-(2хлорэтокси) -5,6-метилендиоксииндола кипятили в течение одного часа с обратным холодильником па паровой бане с 284 мг (0,004 моль) пирролидина. Избыточное количество пирролидина упаривали в вакууме, а остаток после упаривания растворяли в 10 мл и. раствора соляной кислоты и полученный раствор осветляли посредством фильтрования с углем через хифло.

Окрашенный B желтый цвет фильтрат доводили;,о щелочной реакции, добавляя аммиак, и выделившееся и осадок свобод,oe основание извлекали 20 мл бензола. Вензольный раствор пять раз промывали водой, используя для каждой fipoNbIBKH Jio 10 мл воды, высушивали над углекислым калием и затем упаривали растворитель. Оставшийся после упаривания неочищенный продукт перекристаллизовывали из 10 мл гексана и в результате получали 66 мг (42 / от теории) 1-месил-2-бензоил-3- (2- (1-пирролидинил) - этокси)—

5,6-метилендиоксииндола с т. пл. 94 — 96 С.

Полученное таким способом свободное основание растворяли в этилацетате и полученный раствор смешивали с 6 н. раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте до кислой реакции на конго. Образовавшуюся солянокислую соль осаждали из раствора посредством добавления к нему диэтилового эфира. Выделенный продукт высушивали в вакууме при температуре 50 С. Полученный в результате проведенных операций хлоргидрат

1-метил-2-бензоил-3 - (2 - (1 — пирролидинил)этокси)-5,6-метилендиоксиипдола имел т. пл, 182 †1 С.

Используемый в качестве исходного соединения 1-метил-2-бензоил-3- (2-хлорэтил) - 5,6метилендиоксииндол получали по следующей методике.

A. 2, 9 г (0,013 мол ь) этилового эфир а

N-метил-4,5-метилендиоксиантраниловой кислоты растворяли в 3 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и после добавления к полученному раствору 2 г (0,010 моль) фенацилбромида реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре 30 — 40 (перемешивание осуществляли с помощью магнитной мешалки). При этом реакционная смесь становилась очень вязкой. После окончания перемешивания к реакционной смеси прибавляли 100 мл этилацетата, отсасывали гидробромид продукта реакции и промывали

его 100 мл этилацетата. Полученную бромистоводородную соль растворяли в 100 мл охлажде.шой льдом воды, к раствору добавляли кислый углекислый натрий и выделившееся в осадок свободное основание извлекали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали ее один раз водой и сушили над сернокислым натрием. После упаривания

6 растворителя получали 2,5 г (73 /<> от теории) этилового эфира М-фенацил-4,5-метилендиоксиантраннловой кислоты, который представлял собой нязкотекучее вещество (желтовато: о цвета) .

В. Пол, ченный указанным способом эфир бсз дальнейшей очистки растворяли в 10 мл абсолютного этилового спирта и приготовленный раствор смешивали при температуре кипения растворителя с раствором этилата натрия, полученным при растворении 172 лг (0,008 i;o»6) натрия в 10 мл абсолютного этилового спирта. Принявший темно-красную окраску раствор продолжали кипятить в те ieii ie 10 i;ue c обратны:и xosro n iaiiHxoM, затем реакционную смесь выливали в 100 мл ледяной воды и смесь профильтровывали с углем через хифло. Окрашенный в красный цвет фильтрат подкислялп 2 н. раствором соляной кислоты до кислой реакции на конго.

Выделившийся при этом осадок желтого цвета отсасывали и промывали его водой до нейтральной реакции промывных вод.

После перекристаллизации из спирта получали 1,85 г (63 Я от теории) 1-метил-2-бензоил-З-гидрокси-5,6 - метилендиоксшшдола в виде красно-коричневых кристаллов с т. пл.

157 †1 С, В. Раствор, полученный при растворении

34 мг (0,0015 моль) натрия в 20 мл абсолютного этилового спирта, смешивали при комнатной температуре с 400 мг (0,0014 моль)

1-метил-2-бензоил-3 - гидрокси - 5,6 - метилендиоксииндола, растворенными в 10 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты. Этиловый спирт упаривалн в вакууме прн температуре

40", а оставшийся раствор смешивали с 4,3 г

1-бром-2-хлорэтана (0,003 моль) и нагревали реакционную смесь в течение 2 час при температуре 100 С.

Непосредственно за этим реакционную смесь охлаждали и затем выливали ее в !

00 мл ледяной воды и 50 мл бензола. Органическую фазу отделяли, промывали ее дважды водой, используя для каждой промывки по 100 мл воды, затем два раза промывали ее 100 мл 1 и. растгора едкого натра, сушили над сернокислым натрием и упаривали.

Вязкотекучий остаток черного цвета наносили на 6 г силикагеля и производили элюирсвание смесью бензола с циклогексаном, næ.:-ыми в соотношении 1: l. Полученный гиклогексанбензольнь и раствор светло-желтого цвета упаривали. В результате проведенных операций получали 160 мг (33ь/ь от теории) 1-метил-2-бензоил-3- (2-хлорэтокси) -5,6иетилендиоксииндола в виде кристаллов светло-желтого цвета, которые имели т. пл. 1!3—

115 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных индола общей формулы 1 5

3, осн,сн,г

С0""В, I

10

Н вЂ” N

Я

Составитель С. Дашкевич

Техред Г. Дворина

Корректор И. Божко

Редактор E. Хорина

Заказ 1790/5 Изд. № 1385 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где один из символов К1 и R2 обозначает атом водорода, хлора, метильный радикал или метоксильную группу, а другой представляет собой атом водорода или оба символа вместе представляют собой метилендиоксидную группировку;

R и R4 обозначают алкильные радикалы, содержащие по большей мере 4 атома углерода, или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или пиперидиновую группировки вида — NRaR4, Кз представляет собой атом водорода, хлора, метильный радикал или низшую алкоксильную группу, содержащую самое большее

3 атома углерода;

Ка обозначает алкильный радикал, алкенильный радикал, алкенильный или алкинильный остатки, содержащие самое большее

3 атома углерода и более насыщенные связи, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Z — атом галогена, низшая алкансульфонилоксильная или арилсульфонилоксильная группа;

R>, Кз, Кз и Ка име1от указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с амином общей формулы 1II где Кз и R4 или — хКзК4 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведе25 нием его в соль известными приемами.