Способ получения производных индола или их солей

 

ОП И

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

385443

Союз Советскип

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М Кл С 0741 27/56

Заявлено 21.1,1970 (№ 1399742/1624357/23-4) Приоритет

Опубликовано 29.ЧЛ973. Бюллетень ¹ 25

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам иэооретений и открытий

УДК 547.751.07(088.8) Дата опубликования описания 5.11974

Авторы изобретения

Иностранцы

Арне Элоф Брэндстрем, Стиг Аке Ингемар Карлссон и Андрэ Ганье (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0-Х г

О-СН -C.Н2-Н

ГК CO R5

10 х со

15

Изобретение QTH0cится к способу получения новых производных индола, которые обладают высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтиче1окой промышленности.

Предлагается основанный на известной реакц ии алкилирования спиртов способ получен|ия производных индола общей формулы где один из R1 и Ке — атом водорода, хлора, метиль|ная или метоксильная группа, а другой — атом водорода, нли К1 и К, вместе образуют метилендиоксидную группировку;

К5 и R4 — алиил, содержащий по большей мере 4 атома углерода, ил и вместе с соседним атомом азота образуют I-,пирролидинт4льную или пиперид иновую группировку — МКзК4, К5 — атом хлора, водорода, метильная или низшая алкокоильная труппа, содержащая по большей мере 3 атома углерода;

R5 — алкил, алкен ил или алкинил, содержащий по большей мере 3 атома углерода, или их солей.

С пособ заключается во взаимодействии ин5 дольного п роизводного общей формулы с соединением общей формулы бКз

Y — СН,— СН,— N

2 2 где Х и Y — атомы или атомные группиров20 ки, которые могут реагировать друг с другом с образован нем эфирного мостика между положением 3 ипдола и этиленовой группой;

R1 R2 К5 и R6 а такн<е КЗ и R4 <ËI> — NR3R4 имеют вышсуказа нные значения.

25 В вышеприведенных формулах Х вЂ” атомы ,водорода, натрия,,калия, рубидия плп трпалкиламмонийная группировка, а Y — атомы

385443 таких,галогенов, как хлор или бром, или функционально эквивалентные группы, например ароматическая сульфонило ксигруппа, подобная бензолсульфонилокси- или толуолсульфонилоксигруппе.

Взаимодействие исходных компонентов предпочтительнее осуществлять в среде таких растворителей, как ацетон, диоксан, этилацстат, диметилсульфоксид или диметилформамид, или в среде, представляющей собой смесь растворителей.

В некоторых случаях при проведен пи ðåàiêции используют конденсирующее средство, в .качестве которого можно использовать, нап|ример, карбонаты калия и рубидия или гидр иод натрия.

П р и хг е р 1. К раствору 17,6 г (0,070 моль)

1-метил-2-бензоил-3-гидроксииндола в 500 мл, этилацетата и 10 мл воды прибавляют 19,0 г (0,140 моль) карбоната калия, а после перемешивания в течение 10 чин при комнатной температуре — 12,5 г (0,0735 моль) солянокислой .соли 1- (2-хлорэтил) - пирролидина. Реакционную смесь ки пятят 15 час с обратным холод|ильником прои;перемешивании и лослс охлаждения промывают водой (1+250 мл) и

1 н. раствором едкого натра (2;(250 мл), а затем экстрагируют 0,5 н. раствором соляной кислоты (2 250 мл) . Объединенные,подкисленные экстракты промывают диэтиловым эфиром,,подщелачивают амина ком и ot IZeлившийся маслообразный продукт извлекают

250 мл бензола. После промывки водой и суш1КН над карбонатом кал ия бензольный раствор фильтруют:через 100 г основной окиси алюминия. Затем окись алюминия проыывают

1000 мл бензола, бензольный раствор упари,вают, оставшийся после упаривания неочищенный 1-метил-2-бензоил-3- (2- (1-пирролиди.нил) -этокси) -индол ра створяют в 200 мл этила цетата и полученный,раствор смешивают с 6 н. раствором хлористого водорода в пзо пропиловом спирте до,кислой реакции по конто. Выделивш иеся при этом желтые кристаллы солянокислой соли отфильтровывают, избыто1к растворителя удаляют нагреванием при

50 С в вакууме, после чего выдерживают,продукт при комнатных условиях до постоянного веса. Получают хло ргидрат 1-метил-2-бензоил-3- (2 - (1 - пирролидинил) — этокои) - и ндола, т, пл. 127 129 С. Выход продукта 18,1 г (64 /О от теории).

Исходный 1-метил-2-бензоил-2-гидроксииндол получают следующим образом.

7,0 г (0,042 моль) метилового эфира N-метилантраниловой,кислоты смешивают с 4,0 г (0,020 моль) фенацилбромида и полученный раствор перемешивают при 30 — 40 С с помощью магнитной мешалки. Через 48 час пасту, которая перемешивается лишь с трудом, растворяют в 100 мл метилового спирта, pacTiBo p кипятят с обратным холодильником и пр|иливают IK нему раствор метилата натрия, приготовленный растворением 920 мг натрия в 50 мл метилового спирта. Реакционный рас5

65 твор, окра шенный в интенсивный красный цвет, кипятят еще 10 мин с обратным холодильни ком и затем упаривают растворитель в вакууме. Полученный |после упаривания остаток растворяют в 100 мл воды и промывают диэтиловым эфиром (3;к 50 мл) с целью удаления нейтральной части. Водный растворкрасного цвета смешивают с 12 н. раствором соляной кислоты до кислой реакции по конго. Выпавший B осадок продукт отсасывают и промывают водой до нейтральной реакции ,промывной воды. После сушки над пятиокисью фосфора и проведенной непосредственно за этим перекристаллпза ции из 300 м г гексана получают 3,2 г (64 /о от теории) 1-метил-2-бензоил-З-гидроксиин дола, т. пл. 110—

113 С.

Пример 2. К раствору 3,4 г (0,010 мо гь)

1-метил-2-(n-этоксибензоил) — 3 - гидрокси-5,6метилендиокоииндола в 100 ltг этилацетата добавляют при перемешива нии магнитной мешалкой и комнатной тем пературе 2,76 г (0,20 моль) карбоната калия, а затем 3 мл ,воды. Через 10 мин к сме си приба вляют 1,9 г (0,011 моль) солянокислой соли 2-диэтиламиноэтилхлорида, после чего ки пятят 10 час с обратным холодильником. Охлажденный ло комнатной температуры этилацетатный раствор экстрагируют сначала 1 н. раствором едкого натра с целью удаления следов исходного соединения ((3+100 мл), а затем 1 н. раствором соляной кислоты (3+100 мл). Объединенные кислотные экстракты подщелачивают аммиаком, Выделившееся основание извлекают 100 мл бензола, бензольный раствор отделяют и сушат iHBz карбонатом калия.

После упаривания бензола получают 3,9 г (89 О/о от теории) 1-метил-2- (а-это ксибензоил)3- (2-диэтиламиноэтокси) - 5,6 - метилендиоксииндола, т. пл. 75 — 78 С. Выделенное свободное основание переводят в солянокислую соль.

Полученную соль после .высуш иван ия выдерживают при комнатных условиях до постоянного веса. Получают монохлоргидрат 1-метил2- (n-этоисибензоил) -3- (2-диэтиламиноэтокси)5,6-метиленд иоксииндола, т. пл. 146 — 148 С.

Аналогично получают солянокислую соль

1-этил-2-(n-этокс|ибензоил) - 3 - (2-диэтиламиноэтокси) - 5,6 — метиле ндиоксииндола (т. пл.

188 †1 С) и моносолянокислую соль 1-метил - 2 - (n-этокси бензоил)-3-(2 -(1-пирролидинил)-этокси)-5,6-метилендиокоииндола, т. IIIJI.

148 †1 С.

Используемый в качестве исходного продукта 1- метил-2- (гг-этоксибензоил) -З-гидрокси-5,6метилендиоксииндол и соответствующее соединение, замешенное в положениями 1 этилом, получают следующим образом. Раствор 2,8 г (0,013 лголь) этилового эфира

N-метил-4,5 - метилендиоксиантраниловой кислоты в 3 мл диметилового эфира диэтиленгликоля смешивают при 30 — 40 С с 1 4 г (0,006 люль) п-этоксифенацилбромида. Полученный раствор, представляющий собой густую жидкость, перемешивают 60 час при

385443

R(0-Х

И Со В

R7 го

-сн — сн -1>г

R3

Ч

N СО к., R6

Составитель С. Дашкевич

Техред Т. Курилко

Редактор 3. Горбунова

Корректор В. Федулова

Заказ 3473/2 Изд. № 937 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

30 — 40 С с помощью магнитной мешалки, после чего смесь растворяют в 20 мл абсолютного апирта, раствор кипятят с обратным холодильником и затем, смешивают с раствором этилата натрия, приготовленным растворен ием 276 мг (0,012 моль) натрия в 10 мл абсолютного этилового спирта. Полученный раствор интенсивно красного цвета кипятят еще

10 мин с обратным холодильником и затем в горячем состоянии выливают в 200 мл ледя,ной воды. Нераспворимую часть реакционной смеои отделяют путем экстрап4 рования диэтиловьгм эфиром (2)(100 л л). Затем щелочной раствор красного цвета подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты. Выделившийся в осадок продукт желто-коричневого цвета отсасывают и промывают водой..После перекристаллизации из 100 мл этилового спирта получают 1,35 г (706 6 от теории (1-метил-2(п-этоксибензо ил) -3-гидрокси - 5,6-метилендиоксииндола в виде желтых кристаллов, т. пл.

136 †1 С.

Аналогично при использовании 3,0 г (0,012 моль) этилового эфира N-этил-4,5-метилендиоксиа н Тр BIHиловой кислоты получают

1-эпил-2-(n - этокои бензоил) - 3 - гидрокси-5,6метилендиоксииндол, т.,пл. 117 — 121 С.

Предмет изо б ретения

С пособ получения производных индола о бщей формулы где один из Ri u Кз — атом водорода, хлора, метильная или метоксильная группа, а другой — атом водорода, или К, п R, вместе образуют метилендиоксидную группировку;

Кз и R4 — алкил, содержащий по большей мере 4 атома углерода,:или вместе с соседним атомом азота образуют 1-пирролидинильную или п иперидиновую группировку NRzR4, R6 — атом водорода, хлора, метпльная или низшая ал коксильная груп па, содержащая цо большей мере 3 атома углерода;

iRe — анкил, ал кенил или ал ки нил, содержащий по .большей мере 3 атома углерода, или их солей, отличаюи1ийся тем, что индольное производное общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

25 б R3

Y — СН,— СН,— N

R, где Х и Y — атомы или атомные |гр уппировки, которые могут реагировать друг с другом с образованием эфирного мостика между положением 3 индола и этиленовой пруппой;

Кь К7, Rs и R6, а также Кз и R4 или — NRçR4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в |виде основания или переводом его в соль известными приемами.