Способ получения производных плевромутилина или их солей, или их четвертичных солей

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА2ЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 520047 .( (51) М. Кл.о

С 07 D 295/10

С 07 D 295/08//

/ А 61 К 31/495 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено25.01.74 (21)1835486/

/1989476/23-4 (23) Приоритет04,10.72 (32) 25.05.72

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР на делам изобретений и открытий (31) 7740/72 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.06.76. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания12.11.76 (53) уттК 547.861.3..07 (088.8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Гельмут Эггер (Австрия) и Геллмут Рейнсхаген (ФРГ) Иностранная фирма

«Сандос АГ " (Швейцария) (71) Заявитель

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЛЕВРОМУТИЛИНА, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ

0= 2-5;

X означает серу, группу

R1

НЗ

20 сн где R 1 имеет вышеуказанное значение, К2 — низший (низший ацилокси) алкил, .низ25 ший бензоилоксиалкил, где 1т означает этил, винил;

m- =01-1;

Изобретение относится к способу получения новых производных плевромутилина, которые могут найти применение, например в медицине в качестве лекарственных препаратов. 5

В органической химии известна реакция ацилирования спиртов и фенопов кислотой или ее производными в частности, галоидангидридом, ангидридом, или сложным эфиром, Описывается основанный на известной в т0 органической химии реакции способ получения новых производных плевромутилина общей формулы 1

О сО cH tx (сн)д1 к N к и

3 где т а Е в каждом случае одинаковые и означают серу, или различные и означают кислород или серу, а

Ы 3 означают водород или группу обшей формулы И

520047 или их солей, или их четвертичных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы I a о-со-сн,-(х-(сн,)„)„-н н-н,, R, сн

10 сн он где Р,m, и и Х имеют вышеуказанные значения, R - низший оксиалкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш

- В, 4 где В - алкоксикарбонил, хлорформил, бромформил, группа R„-СО О«СО-, и — низший алкил, фенил, 20 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его со ли, или в виде его четвертичной соли известными методами, 25

Ацилирование соединений общей формулы

) а соединениями общей формулы III обычно осуществляют известным способом в интервале температур приблизительно от комнатной до кипения реакционной смеси в присутствии растворителя, например хлоруглеводорода, дихпорметан или без растворителя, Если в качестве соединения формулы Jli применяют ацилгалогенид, то взаимодействие целесообразно проводить в растворе хлоруглеводорода, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси в течение

2-5 час, причем ацилгалогенид применяют в количестве от 1,0 до 1,5 эквивалента.

При применении низших ангидридов карбонс- 4О вой кислоты, например, ацетангидрида в качестве соединения формулы 1П, взаимодействие осуществлять целесообразно с избытком ангидрида карбоновой кислоты, который одновременно является растворителем, 4g при комнатной температуре (приблизительно до 30 С).

Выделение полученных таким образом соединений формулы 1 осуществляют и:- вестным способом, например осаждением 50 свободных оснований эфирной соляной кислотой, причем при применении ангидридов кислот в качестве ацилирующего средства их предварительно гидролизуют холодной водой.

Пример 1. 14-Дезокси-14-jf2- 55

-(4-ацетоксиэтил)-пиперазино)-этилмеркаптоацетокси}-мутил ин.

А. (4-0ксиэтилпиперазино)-этантиол.

4-Оксиэтилпиперазин нагревают в авто о клаве 1 7 час при 100 С с раствором этилен- 6О сульфида в бензопе в молярном соотношении

3-1. После охлаждения реакционной смеси раствор фильтруют, остаток промывают бензолом, растворитель упаривают и продукт о дистиллируют в колонке Вигре, т.кип. 97,5 С (0,1 мм рт. ст,), Б, 14-Дезокси-14(2- (4-ацетоксиэтил)-пиперазино -этилмеркаптоацетокси -мутилин.

1,81 r (4-оксиэтилпиперазино)-этантиола в атмосфере азота прибавляют к раствору 0,35 г натрия в 25 мп абсол. этанопа и потом по каплям прибавляют к раствору 5,35 г 14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина в 15 мл этилметилкетона, Раствор перемешивают 4 час при комнатной температуре, растворитель упаривают в saкууме, остаток растворяют в 50 мл уксуоного эфира, после чего осуществляют частичную переэтерификацию. Ацетилированный продукт отделяют от неацетилированного хроматографией на колонке с силикагелем элюацией смесью хлороформ-метанол (7: 1 ) ..

Полученную фракцию быстро переводят в гидрохлорид при помощи HCf в эфире; т. разме

137 — 140 С. Выход 90 %; т. пп. бискислого малеината 142-144 С.

Пример 2. 14-Йееокаи-14- II2-(4-ацетоксиэтил) -пиперазино -этилмеркаптоацетокси -мутилин.

A. 1 4-Дезокси-1 4- ((2-(4-оксиэтил) -пиперазино -этилмеркоптоацетокс утилин.

Реакцию проводят аналогично примеру

1 Бе После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 50 мл метиленхлорида, промывают 5 раз водой и сушат над сульфатом натрия. К раствору прибавляют 5 мл 5,8 н.раствора HCf в эфире; при добавлении большего количества эфира осаждается гидрохлорид в виде кристаллов; т,разм. 192-197 С, Б. 14-Дезокси-14((2-(4-ацетоксиэтил)-пипер азино) -этилмеркаптоацетокси) -мутилин.

К 4,0 г 14-дезокси-14-((2-4-оксиэтил)-пиперазино) -этилмеркаптоацетокси)-мутилина прибавляют при охлаждении льдом 10 мл ацетангидрида и затем перемешивают 5 час при комнатной температуре. Затем смесь выливают в 150 мл холодной воды, перемешивают 1 час и экстрагируют три раза эфиром. Эфирные вытяжки отбрасывают и водную фазу доводят до щелочной реакции при помощи 10 н. водного раствора гидроокси натрия при охлаждении. Осажденное свободное основание растворяют в уксусном эфире, После высушивания раствора над сульфатом магния и упаривания растворителя остается чистое основание. Выход 90%.

5 20047 раствором бикарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия, упаривания и тонкослойной хроматографии получают одноо родный продукт; т,разм. 78-80 C.

14-Дезокси-14-т озилоксиацетоксидиандромутилин получают также из 0,53 г

14-дезокси-14-тозилоксиацетоксимутилина, который гидрируют в 10 мл уксусного эфира при атмосферном давлении и комнатной температуре с 0,10 г 10 /о-ного палладиевого угля в качестве катализатора. Вычисленное количество водорода растворяется приблизительно через час. Раствор фильтрацией отделяют от катализатора и упаривают в вакууме, т. раем. 78-80 С, Б. 14-Дезокси-14- ((2-(4-оксиэтил)—

-пиперазино)-этилмеркаптоацетокси -цигидромутилин.

14-Дезокси-14-тозилоксиацетокси-дигидромутилин с использованием (4-оксиэтиппиперазино)этантиопа, аналогично примеру 2А, преврмпмот в 14-дезокси-14-((2-(4-оксиэтил)-пиперазино)-этилмеркаптоацетокси -дигидромутилин; т.разм, дигидроо

25 хлорида 35-140 С, В. 14-дезокси-14- ((2- (4-епетоксиэтил)-пиперазино) -этилмеркаптоацетокси )—

-дигидромутилин.

0,50 г 14-дезокси-14- ((2-(4-оксиэтил)3р -пиперазино)-этилмеркаптоацетокси)-дигидромутилина выдерживают 2 час при комнатной температуре с 1,5 мл ацетангидрида, затем разбавляют 10 мл воды и перемешивает еще 1 час при комнатной температуре до разложения избыточного ацетангидрида. Раствор экстрагируют 3 раза простым эфиром, Из концентрированного раствора осаждается гидрохлорид при помощи с эфирного раствора. НС 1 как описано в примео

40 ре 4; т.пл. 133-135 С. Выход 60%.

Найдено,%: СА. 10,73; Я3,84; S 4,34;

Вычислено,%: Cf 10,62; 84,19; Я 4,80, о

Найдено,%: С 64,42; Н 8,89; М 4,61;

S5,63.

Вычислено, %: С 64,83; Н 8,84; М4,73

35,41.

Пример 3.14 -Дезокси-1+(2-(4-пропионилоксиэтил)-пиперазино)-этилмеркаптоацетокси) -мутилин.

0,5 г 14-дезокси-14- )(2-(4-оксиэтил) пиперазино) -этилмеркаптоацетокси) -мутилина кипятят 2 час с обратным холодильником в 5 мл дихролметана с 0,20 r пропионилхлорида. После охлаждения, прибавления НС в эфире и разбавления абсолютным эфиром осаждается кристаллический гидрохлорид.

Соль отсасывают и промывают эфиром, т.пл

182-187 С. Выхоп 80% о

Найдено, %: С 10,76: Й 3,99: 8 4,7

Вычислено, %: С 10,43„ N4>12> Я 4,72

Пример 4, 14-Дезокси-14 (2«(4- пивал оилоксиэтил) -пипер азино) -этилмеркаптоацетокси -мутилин..

0,50 г 14-дезокси-14-((2-(4-оксиэтил)-пиперазино) -этилмеркаптоацетокси -. мутилина кипятят в 5 мл дихлорметана с

0,15 г пивалоилхлорида 4 час с обратным холодильником. После охлаждения, прибавления эфирного раствора НСХ и разбавления абсолютным эфиром осаждается кристаллический гидрохлорид. После отсасывания его быстро промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Выход 80%, Вещество легко гидролизуется водой.

Пример 5, 14-Дезокси-14-((2-(4-бензоилоксиэтил)-пиперазино-)этилмеркаптоацетокси)-мутилин, О,ВО г 14 дезокси-14- t(2-(4-оксиэтил)-пиперазино) -этилмеркаптоацетокси}-мутилина подвергают взаимодействию, как описано в примерах 3 и 4, в течение 2 ча с 0,16 г бензоилхлорида, Затем гидрохлорид осаждают, как описано выше; разм. т.

132-135 С.

Выход 70%.

Найдено,%: CC 9,88; М3,53; 8 4,53.

Вычислено,%: С0р 9у742 Ы 3285; g 4240.

Пример 6. 14-Дезокси-14- (2— (4-адетоксиэтил)-пиперазино) — этилмеркаптоацетокси -дигидр омутилин.

А. 14-Дезокси-14-тозилоксиацетоксидигидромутилин.

Ф ормула изобретения

45 1. Способ получения производных плевромутилина общей формулы I

К раствору 8,86 r дигидроппевромутилина в 30 мл сухого пиридина при -15оС и при сильном перемешивании сразу прибавляют 6,10 r n-толуолсульфохлорида; смесь 55 перемешивают 2 час при —.15оС и еще 1 час при 0 С, выливают в ледяную воду и продукт растворяют в метиленхлориде. Ор= ганическую фазу промывают при охлаждении поочередно ледяной водой и насыщенным 60 сн он

В! сн где К 1 означает этил, винил;

11= 0- 1, 1l,=2-5, Х означает серу, группу

520047

8 о-со-ан,-(х-(сн,)„) -> „R п,еR1

НЗ н он

0- СО-СН й

Ri

СН

ОН

Составитель В. Дерябин

Редактор Л. Герасимова ТехредО, Луговая Корректор Н. Бабурка

Заказ 4901/550 Тираж 575 Подписное

UHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 или группу- hl -К где g и + — в каждом случае одинаковые и означают серу, или различные и означают кислород или серу, R 3 означает водород или группу общей формулы ll сн где имеет вышеуказанное значение;

R — низший (низший ацилокси)алкил, низшии бензоилоксиалкил, 2 или их солей, или их четвертичных солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем,что соединение формулы Т а где К з 1п, 11 и Х имеют вышеуказанные значения;

Ы2 - низший оксиалкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы 111

Я. -В где В - алкоксикарбонил, хлорформил, бромформил, группа Ы4-СО Э-СО

К вЂ” низший алкил, фенил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли или в виде четвертичной соли,