Способ получения производных теофиллина
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Реслублик (II) 526291 (61) Дополнительный к патенту
1 952731/ (22) Заявлено09.10.74 (21) /2065458/04
2 (51) М. Кл.
С 07 2 473/08// (23) Приоритет25.07 73(32) 08.08.72 (31) Р 2239012.1 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано25.08.76. Бюллетень № 31 (45) Дата опубликования описания 17.12.76
//А 61 К 31/495 (53) УДК 547.857.1, . 07 (088. 8) Иностранцы
Фердинанд Денгель, Оскар Эрманн, Лудвиг Фридрих и Франк Циммерманн (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Кноль АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ТЕОФИЛЛИНА
Изобретение относится к способу получения новых производных теофиллина, которые обладают фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине в ка— честве лекарственных прапаратов.
Известен способ получения фенолов кипясн, 1
i г
N-сн -сн -сн -и-сн -сн
О
"а где R — атом хлора, оксигруппа, атом фтора, хлора, окси-, трифторметилгруп— па в любом положении бензольного кольца, атом водорода в положении 4 бензольного см
r сн сн си и-сн -сн г г
СНЬ а
/ где по меньшей мере один из радикалов и и R означает алкокси-, бензилокГосударственный комитет
Совета Министров СССР по делам иэооретеннй и открытий чением арилметиловых эфиров с водным раствором Н 1 или НВт (1).
Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения производных теофиллина общей формулы l кольца, причем по меньшей мере один из радикалов R и R означает оксигруппу, заключающийся в том, что соединение общей формулы II си-, бензилкарбоксигруппу, а другой из ра25 дикалов R „ и R имеет указанные для, I f г
52629
Р„и R значения; вместе R „и Ы г одновременно ознают метилендиоксигруппу, подвергают взаимодействию с водным раствором галоидводорода при 60 150оС.
Процесс предпочтительно проводить при
80-126 С.
Для улучшения растворимости можно добавлять пригодный растворитель, например ледяную уксусную кислоту или ацетатгидрид.
Если в качестве средства .диметилирования ® берут соляную кислоту, то в некоторых случаях не бходим нагрев под давлением.
Новые соединения проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими ана— логами например — 1 — (N-метил — N — (3
Ы
4 -диметоксибензил)- (- i — аминоэтпл)- теобро— ! мин (2 J.
Исходные соединения получают конденсацией 7-(3-галогенпропил)-теофиллина с замешенными в ядре N -метил- P — фенилэтиламиа нами обшей формулы
СН -NH-СН -СН—
5 или 7-(3-метиламинопропил)-теофиллина с замешенными в ядре l3 -фенилэтилгалогенидами общей формулы
НаХ - СН, — CH в которых R < и R, имеют указанные значения, Пример 1. (-(й — метил — N — < fa — 3Г / 35
-хлор 4 оксифенилэтил -3-аминопропил)-теофиллин.
56, 1 r (О, 13 моля) 7-(N-метил- N, 5— — 3-хлор-4-метокспфенилэтил) — 3-аминопропил)-теофиллина и 120 мл 48%-нои водной бромистоводородной кислоты (Q = 1,5), что соответствует 96,4 г НВе, кппятят в те— чение 2 час с обратным холодильником, добавляют 60 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты и кипятят еше в течение 1 часа.
Реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды и точно нейтрализуют 40%-ным натровым щелоком. Вешестьо в:: падает и кристаллизуется при стоянии. Затем это вещество растворяют в 2 н. соляной кислоте. при этом выделяется гидрохлорид в виде белых кристаллов. После перекристаллиза— ции из ацетона получ ают 25, 2 г (4 1% от теоретического) гидрохлорида 7- (N-метил— N -(Ь-3-хлор-4-оксифенилэтил) — 3-амикоИ пропил)-теофиллина с т. пл. 114 — 116 С.
Пример 2. 7-(Ч вЂ” метил-N — (ti — 3— окси-4-хлорфенилэтил ) -3-аминэпропил —
-теофиллин.
G, 7 г (0 03 моля) 7- (М вЂ” метил- Й (— 3-метокси-4-хлорфенилэтил ) — 3-аминопропил)-теофиллина и 34,4 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты обрабатывают аналогично примеру 1. Получечное вешество растворяют в ацетоне и добавляют раствор 3,5 г малеиновой кислоты в ацетоне. Выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из ацетона. Получают 43 г (32% от теоретического) малеината 7-(М -метил— N — (ti -3-окси-4-хлорфенилэтил ) -3-ами нопропил)-теофиллина с т. пл. 190-193оС.
Пример 3. 7-(М-метил — N — (-2— хлор-3-оксифенилэтил)-3-аминопропил )—
-теофиллин.
30,1 г (0,072 моля) 7-f N метил-М—
-(-2-хлор-3-метоксифенилэтил)-3-аминопропил) -теофиллина и 97 мл 48% — ной вод— ной бромистоводородной кислоты в течение
4 час кипятят с обратным холодильником и обрабатывают аналогичнс примеру 2, получают 8,8 г (24% от теоретического) малеината 7- f N -метил- N -(P-2-хлор-3-оксифенил— этил)-3 -аминопропил -теофиллина, который после перекристаллизации из ацетона плавится при 19 5-196оC.
Пример 4. 7-(hl-метил-М вЂ” (P-3-фтор-4-оксифенилэтил)-3-аминопропил)-теофиллин.
6 О, 3 г (О, 1 37 моля) гидрохлорида 7— (N-метил- Я вЂ” (ta — 3-фтор-4-метоксифенил— этил)-3-аминопропил)-теофиллина и 1 23 мл
48%-пой водной бромистоводородной кислот.. ().) = 1,5), что соответствует 89 г НВг кипятят в течение 10 час в круглодонной колбе с обратным холодильником. Через
3 часа вь;деляется рассчитанное количество бромметапа. Охлажденный оесцветный раствор с.лешивают с эквивалентным объемом дкэтилового эфира, в результате в виде кристаллов выделяется гпдробромид 7- ь ) -метил— М-()-3--фтор-4 — оксифенилэтил)-3-аминопропил$-теофиллина. После перекристаллизации из изопропанола получают 59,4 г (92%— от теоретического) соли в виде белого кристалли еского порошка с т. пл. 72,5 — 75оС, При дальнейшем нагревании расплав твердеет примерно при 145оС и затем вновь плавится при 225-227 С.
53,6 г (О, il моля) упомянутого гидробромида растворяют в 1,3 л теплой воды и добавляют по каплям 114 мл 1 н. едкого натра под азотом, значение рН доводят до
7,0. Выделяют 43,5 г основания в виде белого кристаллического порошка с т.пл.
130-132,5оС, которая не меняется после перекристаллизации из изопропанола . Раствор основания в метаноле с хлоридом железа (П1) дает желтовато-красную окраску.
526291
I
Й вЂ” СН -СН2-СН вЂ” И вЂ” СН о — СН2 ь
/ 1 l Z 2. ?.
N-c,н -сн -сн -н- н -сн
СИЬ
Ч 1
Составитель Т Архипова
Редактор Т. Загребельная Техред Н. Андрейчук Корректор В. Микита
Заказ 5 149
Изд. ¹ 475
Тирак 575
Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, 113035, Раушская наб., 4
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Если сухое основание растворяют в метаноле и пропускают хлористый водород до. наступления слабокислой реакции, то выделяется гидрохлорид в виде белого кристаллического порошка. После перекристаллиза— ции из смеси вода/этанол (1:5) т, пл.
234,5-237 С. Реакция с хлоридом железа о где Р„- атом хлора, оксигруппа, Rz— атом фтора, хлора, окси —, трифторметилгруп— па в любом положении бензольного кольца, атом водорода в положении 4 бензольного где по меньшей мере один из радикалов
R и R означает алкокси-, бензилокси-, бензилкарбоксигруппу, а другой из радикалов и R имеет указанные для R u R
t I
2 (1 значения; вместе R u R одновременно означают метилендиоксигруппу, подвергают взаимодействию с водным раствором галоидводорода при 60-150 С.
2. Способпоп. 1, отлич ающий(Ш) в воде дает желгый цвет, в метаноле-слабо — фиолетовый.
Формула изобретения
Ь
1. Способ получения производных теофиллина общей формулы 1 кольца, причем по меньшей мере один из радикалов R и R> означает оксигруппу, отличающийся тем, что соединение общей формулы II с я тем, что процесс проводят при 80—
126 С.
Источники информации, принятые во вни— мание при экспертизе:
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., 1969, 361 с.
2. Патент ФРГ № 1237578, кл. 12 р
7-10, 1 967.
