Способ получения пиридохинолиновых эфиров

 

О П И С А Н И Е пц 527l36

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К П АТЕ Н ГУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.02.73 (21) 1702652/1885765/04 (51) M. Кл."- С 07D 215/22 (23) Приоритет 04.10.71 (32) 05.10.70; 18.11.70 (31) 47151/70; 54868/70 (33) Великобритания

Опубликовано 30.08.76. Бюллетень ¹ 32

Дата опубликования описания 10.11.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.7 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Вильсон moy Воринг (Великобритания) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лтд» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПИРИДОХИНОЛИНОВЫХ ЭФИРОВ

Изобретение касается способа получения или ранее неизвестных производных пиридохинолиновых эфиров, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Применение известного способа синтеза хинолинового цикла позволило получить новые соединения с ценными свойствами.

Предложен способ получения пиридохинолиновых производных формулы 1 или их со- или лей 1О

0i) 003

0Н или он в которой бензольное кольцо А представляет собой группу формулы II где а в формулах II V показывает связь между пиридиновым кольцом и бензольным кольцом А в формуле 1;

20 R представляет собой алкоксильную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксил, включающий от 7 до 10 атомов углерода, или феноксила; а бензольное кольцо В может иметь не более двух замести25 телей типа алкила, включающего от 1 до

8 атомов углерода; циклоалкила, включающего не более 6 атомов углерода; алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода; трифторметила, фенпла и феноксила, а также

30 атомы галогена и радикалы ИК%", 527136 к <> н.,с где R - представляет собой алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, а

R представляст собой алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или феиил; ХКЧ представляют собой азотсодержащий гетероциклический радикал, включающий не более 7 кольцевых атомов; или же, в случас формул II или IV бснзольиос кольцо В может включать алкиленовый радикал от 3 до 5 атомов углерода, заключающийся в том, что диамиш формулы Ч1 где вторая аминогруппа расположена в Iieта- или параположении по отношению к первой и В имеет значение, указанное выше, подвсргают взаимодействию с ацетиленовым соедиисиием формулы Я CΠ— С=С вЂ” СОК, Л1 в которой R имеет значения, указанные выше, в результате чего получают соединение

Ч111 где В и R имеют вышеуказанные значения, с последующим замыканием пиридинового цикла полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль извсстными приемами.

Первую стадию процесса — образование промежуточного соединения формулы Л I I осуществляют предпочтительно в среде безводного метанола с нагреванием после экзотермической фазы. Стадию замыкания пирпдинового кольца осуществляют нагреванием соединения формулы VIII при 230 — 250"С, например в дифеииловом эфире или нагреванием соединения VIII при температуре 130-180 С с полифосфорной кислотой, с последующим Выделением целевого продукта извест ными приемами.

Получение исходных соединений VI приведено в примерах.

Пример 1. Раствор диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (8,4 г) в сухом метаноле (50 мл) добавляли к раствору

2,4-диамипо-1-н-бутилбеизола (б г) в сухом метаноле (50 мл) и после протекания экзотермической реакции смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 час. Метанол отгоняли при пониженном давлении, полученный остаточный продукт растворяли в эфире (200 мл) и промывали сначала водой (двукратио, порциями по 100 мл), затем 1 и. соляной кислотой (двукратио, порциями по

100 мл), затем 1 н. раствором едкого натрия

Зо

00 я (двукратпо, порциями по 200 мл), и водой (двукратно, порциями по 100 мл).

Эфирный раствор высушивали цад бсзгодиым сульфатом магпия, фильтровали и растворитсль удаляли. К кипящему дифспилэфиру (100 мл) добавляли остаточный маслянистый продукт, и смесь выдерживалц при температуре 220 — 240 С до тех пор, пока нс удалялся весь метанол (приблизительно

5 мни). Раствор охлаждали и разбавляли пстролейным эфиром (т. кип, 40 — 60 С;

500 мл). После выдержки в течение 30 мин петролейный эфир сливали с осажденного маслянистого продукта, и маслянистый продукт растирали в присутствии ацетона. Полученную смесь фильтровали и твердый осадок (т. пл. 170 175 С) выкристаллизовывали из

2 — этоксиэта иола, и затем промывали эфиром. Таким образом получали б-и-бутил-,8диметоксикарбоцил-4,10 — дигидрокси — 1,7-фен а и тр ол и и; т. пл. 175 — 177 С.

2,4-Диамицо-1-í-uyòèëoåíçîë, используемый в качсстве исходного продукта, получали следующим образом. я-Бутилбензол (25 г) вводили постспс|шо в течение 1 час Uo взбалтываемую смесь концентрированной ссрцой кислоты (122 мл) с концентрированной азотной кислотой (66 мл; плотностью 1,42), нагревасмую при 10 С.

После прекращения добавления и-бутилбснзола смесь выдерживали при темпсратурс 40 С в течение 45 мин, а затем выдерживали при

100-"С в течение 45 мии. Далее =-"òó смесь охлаждали, смешивали со льдом, и полученный масля| истый продукт экстрагироиали двукратпо эфиром (200 мл). Эфирный раствор промывали сначала водой, затем ра твором углекислого натрия и затем снова водой.

Эфирный раствор высушивали иад безводным сульфатом магния. Фильтровали и растворитель удаляли. Остаточный продукт подвергали фракционной разгоике при повышсццом давлении и собирали фракцию; т. кип. 140—

144 C (1 мм рт. ст.) Таким образом получен

1-к-бутил-4-дицитробензол.

Раствор 1-н-бутил-2,4-динитробецзола (10 г) в этанолс (100 м 7) встряхивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и атмосфсриом давлении в присутствии катализатора — палладия на угле (0,5 г, 5%). Когда абсорбировано теоретически рассчитанное количество водорода (5,2 л), смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Остаточный продукт, представляющий собой 2,4-диамицо-1-н-бутилбеизол (производное дпацетила; т. пл. 209—

210 С, выкр сталлизованиый пз этапола) использовался непосредственно для по ледующей реакции с димстиловым эфиром BilcTHлеидикарбоповой кислоты.

Подобным же образом с использова: ием соотвстствующ,гх исходных продуктов могут быть получены лсдующие соединения.

2,8-диэтоксикарбонил-4,10 - диокси-6-метил1,7-феиантролин; г. пл. 198 — 200 С;

527136

2,8-диэтоксикарбонил — 6-этил-4,10 - диокси1,7-фенантролпн; r. пл. 183 — 184 С, кристаллизованный из этилацетата;

6-трет-бутил - 2,8 - диэтоксикарбонил - 4,10диокси-1,7-фенантролин; т. пл. 253 †2 С, кристаллизованный из этилового спирта;

6-хлор-2,8 — диэтоксикарбонил — 4,10-диокси1,7-фенантролин; т. пл. 155-157 С;

2,8 - диэтоксикарбонил - 4,10 - диокси — 6-ипропил-1,7-фенантролин; т. пл. 212 †2 С, кристаллизованный из этанола или 2-этоксиэтанола; а также

6-и-бутил — 2,8 - диэтоксикарбонил-4,10-диокси-1,7-фенантролин; т. пл. 192 — 193 С, кристаллизованный из этилового спирта.

Пример 2. Повторяли способ, описанный в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 1,3-диамино-4-бромбензол вместо 2,4-диамино-1-н-бутилбензола, таким образом получен 6-бром-2,8-диметоксикарбонил-4,10 - дигидрокси - 1,7-фенантролин; 208—

210 С.

Пример 3. Суспензию 2,8-диэтоксикарбонил-6-метил — 4,10-дигидрокси - 1,7-фенантролина (0,37 г) в этаноле (10 мл) смешивали с раствором морфолина (0,087 r) в этаноле.

Смесь нагревали до кипения и добавляли этанол (40 мл) почти для полного растворения этой смеси. Горячую смесь фильтровали, фильтрат охлаждали и отфильтровывали полученную кристаллическую соль. Таким образом получена морфолиновая соль 2,8-диэтилкарбонил — 6-метил-4,10 - дигидрокси-1,7фенантролина, молекулярная формула которой C gH gOgNg.C4HgOiX, т. пл. (разложения)

213 — 214 С (выкристаллизованная из этанола).

Пример 4. 2,8-Диэтоксикарбонил-6-метил - 4,10 - дигидрокси - 1,7 — фенантролин (0,36 г) добавляли к горячему раствору метилглюкамина (0,2 г) в этаноле (5 мл), и прозрачный раствор охлаждали и разбавляли диэтиловым эфиром. Смесь отфильтровывали и твердый осадок растирали в ацетоне, а затем фильтровали. Таким образом получали метилглюкаминовую соль 2,8-диэтоксикарбонил-6 — метил-4,10 - дигидрокси-1,7-фенантролина в виде полугидрата, молекулярная формула C)gH(gOgi1lg С7НдО И. 1/2 Н О; т. пл.

85 — 90 С.

Пример 5. Повторяли способ, описанный в примере 1, но используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино-2-бромбензол вместо

2,4-диамино-1-н-бутилбензола, и бис-анилиновый промежуточный продукт (т. пл. 100—

101 С после выкристаллизовывания его из метанола), циклизировали в дифениловом эфире по способу, описанному в том же примере. Этот продукт, кристаллизованный из диметоксисульфоксида, т. пл. 283 — 284 С, представляет собой либо-5-бром-2,7-диметоксикарбонил - 4,9 - дигидроксипиридо-(2,3-g)хинолин, либо 5-бром-3,8-диметоксикарбонил1,10-дигидрокси - 4,7-фенантролин (наиболее

65

35 всроятно получение последнего продукта).

Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании его со смесью соляной и уксусной кислот в течение 10 час.

Таким образом получали 5-бром-2,7-дикарокси-4,9 - дигидроксипиридо-(2,3-д) - хинолин или 5-бромо-3,8 - дикарбокси-1,10-дигидрокси4,7-фенантролин (наиболее вероятно получение последнего продукта); т. пл, (разложение) 290 С.

Пример 6. Повторяли способ, описанный в примере 7, но используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино - 2-хлорбензол вместо 2,4-диамино - I-н-бутилбензола, и бисанилиновый промежуточный продукт (т. пл.

100 — 102 С после кристаллизации из этанола) циклизовали в дифениловом эфире аналогичным образом.

Полученный продукт с температурой плавления (разложения) 292 294 С (кристаллизованный из диметилсульфоксида) представлял собой либо 5-хлор-2,7-диметоксикарбонил4,9-дигидроксипиридо - (2,3-g)-хинолин, либо

5-хлор-3,8 - диметоксикарбонил — 1,10 - дигидрокси-4,7 - фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта). Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании с едким натром. Таким образом был получен

5-хлор - 2,7-дикарбокси-4,9-дигидроксипиридо(2,3-д ;хинолин или 5-хлор-3,8 - дикарбокси1,10-дигидрокси - 4,7-фенантролин в виде полугидрата (образование последнего продукта наиболее вероятно) после промывания кипящим этанолом. Температура плавления (разложения) этого продукта составляла 280 С.

Пример 7. Повторяли способ, описанный в примере 1, используя в качестве исходного продукта 1,4-диамино-2 - трифторметилбензол вместо 2,4-диампно-I-н-бутилбензола, и сырой бисанилиновый промежуточный продукт циклизовали в дифениловом эфире по способу, описанному в этом же примере. Получаемый продукт с температурой плавления (разложения)

302 С (выкристаллизованный из диметилсульфоксида) представлял собой либо 5-трифторметил - 2,7 - диметоксикарбонил - 4,9-дигидроксипиридо- (2,3-g) -хинолин, либо 5-трифторметил-3,8-диметоксикарбонил — 1,10-дигидрокси4,7-фенантролин (наиболее вероятно образование последнего продукта) . Этот продукт подвергали гидролизу при нагревании с едким натром. Таким образом получен 5-трифторметил-2,7-дикарбокси - 4,9-дигидроксипиридо(2,3-g) -хинолин плп 5-трифторметил-3,8-дикарбокси-1,10 - дигидрокси-4,7-фенантролин в виде гидрата с температурой плавления (разложения) 320 С (образование последнего продукта наиболее вероятно).

Формула изобретения

Способ получения пиридохинолиновых эфиров формулы 1 пли пх солей

527136

8 н (о г()п

1 г Е

ОЕз

R ÑÎ вЂ” С=С вЂ” COR

VI I

ИН г гI IR

Составитель Н. Карпова

Техред 3. Тараиеико

Корректор Л. Котова

1гсдактор Л. Герасимова

Заказ 2303/3 Изд. № 1702 Тираж 575 Подписное

ЦЕ1ИИПИ Государственного комитета Совета Мипис.ров СССP

«о делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 в которой бензольное кольцо А является группой формулы II — IV где а в формулах II — V показывает общую связь между пиридиновым кольцом и бензольным кольцом А в формуле I;

R представляет собой алкоксил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, фенилалкоксил, содержащий 7 — 10 углеродных атомов, или феноксил-, а бензольное кольцо В может иметь не более двух заместителей типа алкила, включающего от 1 до 8 атомов углерода; циклоалкила, включающего не более

6 атомов углерода; алкоксила, включающего от 1 до 6 атомов углерода, трифторметила, фенила и феноксила, а также атомы галогена и радикалы КК Кз, где К представляет собой алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, а

R — алкил, включающий от 1 до 6 атомов углерода, или фенил, где ХКЧ з представляет собой азотсодержащий гетероциклический радикал, включающий не более 7 кольцевых атомов; или в случае формулы II или IV бензольное кольцо В может включать алкиленовый радикал, содержащий 3 — 5 атомов углерода, отличающийся тем, что диаминовое соединение формулы 1 I

10 где вторая аминогруппа расположена в мета- или параположении по отношению к первой и где В имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с ацетиленовым соединением формулы VII где R имеет вышеуказанные значения, с образованием промежуточного соединения фор20 мулы ИП где В и R имеют вышеуказанные значения, с последующим замыканием пиридинового цикла полученного соединения и выделением

30 целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия соединения формулы VI с ацетиленовым соединением форму35 лы Л1 проводят в безводном метаноле и после первой экзотермической фазы, при нагревании.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что процесс замыкания пиридинового цикла

40 соединения формулы VIII проводят нагреванием соединения формулы VIII при 230—

250 С или взаимодействием его с полифосфорной кислотой при 130 †1 С.

45 Приоритет по пунктам: пп. 1 и 3 устанавливается 05.10.70; и. 2 — 18.11.70.