Патент ссср 436493

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<и1 436493

Союз Советеккк

Социалистических

Республик (61 ) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.02.71 (21) 1618801/1747931/

/23-4 (32) Приоритет 13.03.70 (31) P 2011885.8 (33) ФРГ

Опубликовано 15.07.74. Бюллетень № 26 (51)) М. Кл. С 07d 33/46

Государственный комитет

Совета Министров СССР па делам изааретений и аткрытий (53) УДК 547.831.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.12,74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Херберт Бергер, Альфред Ромберг (ФРГ), Курт Штах (Австрия), Вольфганг Фемель и Винфриде 3ауер (ФРГ) Иностранная фирма

«Берингер Маннхайм ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ВИНИЛХИНОЛОНОВ

0 .С 0У и с1

10

1! т" ОУ

Z Х

Ь1СН СН-В т

|

2 СН=-CH — H1

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, которые могут найти применение в медицине.

Используя известные в органической хичит4 реакции обмена с образованием С вЂ” N связи и реакции отщепления с образованием этил<новых связей, получают ряд новых соединений, обладающих высокой биологической тивностью.

Предлагается способ получения N-винилхинолонов общей формулы 1 в которой один из радикалов R< и R> — агом водорода и другой вместе с Ка — радикал 1,3пропилена, R4 — атом водорода или низший алкил, Y — окси-, алкокси- или замещенная аминогруппа, или их солей, заключающийся в том, что хинолон общей формулы II в которой Кь R2, Ка и Y имеют указанные значения, подвергают конденсации с соединением общей формулы III в которой R4 имеет указанное значение, Х и

20 Z реакционноспособный радикал или вместе — атом кислорода или атом серы, с отщеплением группы Z и аминного водорода с последующим выделением продукта, образованного группой Х и одним из я-водородных ато25 мов, а затем с выделением целевого продукта или взаимным превращением группы Y или

436493

55

65 переведением его в соль известными методами.

При конденсации соединений II u III рекомендуется применять для групп Z и Х радикалы с различной активностью, чтобы обеспечить определенное направление конденсации.

При этом 7. — прсимушсственно галогсн (особенно атом йода или брома) или остаток сульфокислоты, в то время как Х вЂ” атом брома или хлора или гидроксильная группа, которая в данном случае блокирована легко отщепляемым радикалом. Конденсация происходит в щелочных условиях, например, при добавке третичных аминов, которые могут связывать освобождающуюся кислоту HZ. Если группа Х также обозначает радикал кислоты, ее отщепление может происходить также при этих условиях. Если Х вЂ” гидроксильная группа или ее производное, которые не отщепляются в щелочных условиях, то эта группа может выделяться при помощи связывающих воду кислых средств, например серной кислоты или пятиокиси фосфора, при образовании двойной связи винила.

Дополнительное превращение соединений I, в которых Y обозначает низшую алкоксигруппу или аминогруппу, может осуществляться известным образом омылснием водными кислотами или основаниями: при этом получают соединение с Y-гидроксильной группой или их соли. Этерификация соединений, в которых Y обозначает гидроксильную группу, может производиться при условиях дегидратации избыточным количеством соответствующего спирта. Особенно осторожно проводится этсрификация при помощи диазоалканов. Получение соединений I, в которых Y обозначает аминогруппу, выгоднее всего осуществлять рсакцией алкоксипроизводных с аммиаком или аминами, Перевод соединений I, в которых Y обозначает гидроксильную группу, в соли производится известным образом, например нейтрализацией неядовитым неорганическим основанием или безвредным амином.

Пример 1. 1-Винил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- (h) хинолон- (4) )

14,48 r 3-карбэтокси-4-оксициклопентано(h)-хинолина, 59,2 r карбоната калия и 5,64 г йодистого калия суспендируют в 145 мл диметилформамида и при перемешивании при

100 — 110 С закапывают в течение 7 час смесь

40 г 1-хлор-2-метоксиэтана и 128 мл диметилформамида. Отсасывают в горячем состоянии неорганический материал, остаток дополнительно промывают горячим диметилформамидом и фильтрат вместе с промывным фильтратом выпаривают в вакууме. Остаток от выпаривания нагревают полчаса со смесью 15 мл

2 н. натрового щелока и 28 мл диоксана до кипения с обратным холодильником. После охлаждения подкисляют 5М соляной к-rñëîсой до величины рН 2 и осажденную карбоновую кислоту отфильтровывают и сушат. Получаю;

7,0 г 1- (р-метоксиэтил) -1,4-дигидро-3-карбок5

45 сициклопентано-(11)-хинолона-(4). Соединение может ерекристаллизовываться из димегилформамида; точка текучести = 222 — 226 С.

2,5 г 1- (P-метоксиэтил) -1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано- (h) -хинолона- (4) нагревают

1,25 час с 25 мл 48О/д-ного водного раствора бромистоводородной кислоты до 100 — 110 С.

Затем смесь вводят в 125 мл воды, отсасывают и сушат. Получают 2,2 г почти чистого 1(р-оксиэтил) -1,4-дигидро-3- карбоксициклопентано-(h)-хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси диоксана и диметилформамида соединение плавится при 240 — 241 С.

500 мг 1- (f -оксиэтил) -1,4-дигидро-З-карбоксициклопснтано- (h) -хинолона нагревают в ! 0 мл нитробензола до 140 С и одновременно пропускают газообразный хлористый водород.

1сонтролируют реакцию с помощью хромагографии. Реакция заканчивается, когда на хроматограмме нет больше никакого исходного материала. Образовавшаяся при галогенировании вода должна непрерывно удаляться в течение всего хода реакции (отгонка) . После окончания реакции добавляют около 50 мл лигроина, при этом осаждается коричневое масло. Выступающий раствор лигроина/нитробензола отстаивается, остающееся масло расгирают с изопропанолом и кристаллизуют. Получают 310 мг почти чистого 1-(р-хлорэтил)1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано- (h) - хинолона-(4). После перекристаллизации из смеси диметилформамида и диоксана (3: 7) соединение плавится при 252 — 253 С.

1 г 1- (р-хлорэтил) -1,4-дигидро-З-карбоксициклопентано-(11)-хинолона-(4) суспендируют в 10 мл абсолютного диоксана и добавляют раствор 920 мг металлического натрия в 20 мл метанола. Раствор выдерживают 3 час при комнатной температуре, затем разбавляют

30 мл воды и подкисляют 5 М соляной кислотой (рН =2) . Осажденный хроматографически почти чистый 1-винил-1,4-дигидро-3-карбоксициклопентано- (11) -хинолон- (4) отфильтровывают и сушат (выход 850 мл). Перекристаллизацию можно производить из диметилсульфоксида. Полученное соединение имеет т. разл, 260 — 270 С, Предмет изобретения

Способ получения Х-винилхинолонов общей формулы

С0У

К

Б2 Гя=-с н 8 в которой один из радикалов R и R — атом водорода и другой вместе с Кз — радикал 1,3. ро.-«илена, R< — атом водорода или низший алкил, Y — окси-, алкокси- или замещснная аминогруппа, 436493

Z Х

I l (М) СН2 СН БФ

О

С0У

82 Н

Составитель Г. Мосина

Корректор Н. Аук

Техред Г. Васильева

Редактор Е. Хорина

Заказ 3312/14 Изд. № 1826 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 или их солей, отличающийся тем, что хинолон общей формулы в которой R>, R>, R> и Y имеют указанные значения, подвергают конденсации с соединением общей формулы

5 в которой R, имеет указанное значение, Х и

Z — реакционноспособный радикал или вместе — атом кислорода или атом серы, с отщеплением группы Z и аминного водорода с последующим выделением продукта, образованного группой Х и одним из а-водородных атомов, а затем с выделением целевого продукта или взаимным превращением группы Y или переведением в соль известными методами.