Способ получения производных пиперазина
Союз Советских
Социааистииеских
Республик (11) 528033 (6l) Дополнительный к патенту(61} М, Кл.
С 073) 295/12 (22) Заявлено23.10.74 (21) 1967687/
/206958 5/04 (23) Приоритет06.13.73(32) 03.10.73
Гаеударатаеннмй каннтет
Веаата й1нннетрае СССР ае делам нэабретеннй н еткрмтнй (31) Р 2349639.1 (33} ФРГ (43) Опубликовано 05,09. 76,Бюллетень №ЗЗ (45) Дата опубликования описания25.06.77 (53} УДК 547.861.3. . 07 (0.88.8 ) Иностранцы
Манфред Клеманн, Иоахим Калинг, Герхардт Грисс и Рудольф Гуриаус (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Д-р Карл Томе ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА н, х- са,-сн, И х-Сне- СЕЗ, 3б-МНг
Изобретение относится к способу получения производных пиперазина, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.
Основанный на известной реакции получения Й, N -дизамещенных пиперазинов пу1 тем конденсации соответствующих аминов и алкилгалогенидов„предлагаемый способ получения производных пиперазина обшей формулы где 3 - водород, галоген, С„- С алкил, окси-, метоксигруппа; и — водород, метоксигруппа; Я - водород; ь — метил;
) — водород;
Д - фенил, который может быть за,б мешен на метоксигрунпу, пиридил, заключается в том, что соединение общей формулы где В -Я имеют вышеуказанные значения;
Х вЂ” галоген, н толуолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где За - KRK указано выше, с последующим выделением целевого продукта в сво20 бодном виде или в виде соли.
Реакцию обычно проводят в растворителе,таком, как пропанол, диоксан, или в изI бытке исходного амина общей формулы я ц Н иногда в присутствии основания.
25 например карбоната натрия, предпочтитель
5 28033
Rr
Rg
R) нс
H2N н
151-152
Этанол
Изопропанол
Петролейный эфир
ОН в Ч С4Н9
214-216
91-93
2 5
1 20-1 22
1 23-124
112-113
140-14 1
Изопропанол
То же
ЗН7
С Н иэо-C Н
4 трет-С Н
Метанол н-С Н трет- С5Н
90-92
152-1 53
Петролейный эфцр
То же
Использована и получена смесь Д,L = иэомеров, но при температуре кипения используемого растворителя.
Для получения солей целевых соединений можно испольэовать неорганические или органические кислоты или основания, такие, как- соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная„лимонная, винная, малеиновая кислота, гидроокись натрия или калия.
Исходные соединения получают при взаи- 1Q модействии окиси этилена с амином общей формулы где В -Я имеют вышеуказанные значе1 ния, с последующей обработкой галогенирую« р шим агентом, например тионилхлоридом.
Амин общей формульr R — ЙН получают иэ соответствующего дибензильного соединения путем отщепления гидрированием бенэильных радикалов в присутствии палла-Ж дированного угля. Используемое дибензильное соединение образуется по реакции Г риньяра из соответствующего производного циклобутанона, которое, в свою очередь, получают циклоприсоединением соответствующе- ЗО
ro енамина к оответствуюшему кетену.
Пример 1, 1-Фенил-2,2,4,4-тетраметил-3-(4 фенилпиперазинил (-циклобутанол, 4
Смесь 2,8 г (7,4 ммоль) гидрохлорида
3- (бис -(2-хлорэтил)-амина) -2, 2,4,4-тетраметил-1-фенилцикл бутанола (т. пл.
60 С, транс-форма), 750 мг (8 ммоль) анилина, небольшое количество иодистого калия (на кончике шпателя) и 2 0 мл пропанола нагревают 17 час с обратным холодильником, добавляют 400 мг(3,7 ммоль) соды, нагревают 2,5 час до кипения, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку
3 н. едкий натр (ъ10 мл), экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в системе хлороформ-ацетон (19:1),выделяют 150мг желтого масла, растворяют его в небольшом количестве изопропанола, оставляют на три дня и отсасывают 40 мг (1,5%) кристаллов, которые по данным ЯМР-спектра представляют собой целевой продукт, содержащий небольшое количество изопропанола, т, пл. 123-125 С (т.пл. не содержащего спирт вещества 113 С), В примерах 2 — 1 1 проводят опыт, как в примере 1, используя 2 — аминопиридин и гидрохлорид 3- (бис- (2-хлоратил )- амино (— 2, 2,4,4гетра метил-1и- R - фенил)- циклобутанол, и получают
1-(4-й -фенил)-2,2,4,4 тетраметил-3- (4-{ 2-пиридил)-пипераэинил) -циклобутанол- {1), Свойства полученных соединений приведены в таблице.
5 28033 галоген, и голуолсульфонилокснR я
Составитель Т. Архипэва редактор Т, Шарганова Техред H. Асталош Корректор H. Золотор я
Заказ 711/39 Тираж 575 Подписное
LIHHHlIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Пример 12. транс-1-(4-Оксифенил )»2, 2,4,4гетраметил-3- f4- (4-метоксифенил)-пиперазиннл — циклобутанол(1), т.пл. 200-201оС, получают аналогично примеру 1 из гидрохлорида 3- (бис- 5
-(2-хлорэтил)-амина -2,2,4,4гетраметил-2-(4-оксифенил) -циклобутанола и 4-метоксианилина.
Пример 13. транс-1-(3,4-йиметоксифенил)-2,2,4,4 гетраметил-3-(4-фе- 10 нилпиперазинил) -циклобутанол-(1 ), т.пл. о
188-190 С, получают аналогично примеру 1 иа гилрохлорила 2- (био-(2-хлоратил)-
-аминоГ2, 2,4,4 тетраметил-1-(3,4-диметоксифенил)-циклобутанола и анилина.
Формула -изобретения
1,, Способ получения производных пипе-, разина общей формулы где К - водород, галоген, С - С вЂ” алкил
1 5 х окси-, метокс игр уппа; К вЂ” водород, метоксигруппа; (- водород;
Ъ
Я„- метил;
Я - водород „
R фенил, который может быть замешен на метэксигруппу, пиридил, э т л и ч а ю шийся тем, чтэ, соединение общей фэ рмул ы где К вЂ” 3< имеют вышеуказанные значе1 ния;
Хгруппа 3 подвергают взаимодействию с амином обшей формулы
6 2 где 3, -:как указано выше, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят в растворителе, например пропаноле, диоксане.
3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют избыток исходного амина общей формулы Д -Я Ц
4. Спэсэб пэ пп. 1-3, э т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют при температуре кипения используемого растворителя.
