Способ получения "-(аминоациламинофенил)-ацетамидинов или их солей

 

ОП И АНИЕ

ИЗОЬЕЕТ ЕНИЯ 0 549080

Союз СоветСких

Слциалистииеских республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.06.75 (21) 2060796/2145933/04 (23) Приоритет 16.09.74 (32) 18,09.73 (31) P 2346937.6 (33) ФРГ

Опубликовано 28.02.77. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 26.07.77 (51) М. Кл. С 07 С 123/00//

А 61К 31/155

Гасударственный квинтет

Савета Мнннстрав СССР па делам нзабретеннй и аткрытнй (53) УДК 547.298.5.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гартмуид Вольвебер, Эккехард Нимерс, Ганс Петер Шульц, Герберт Томас и Петер Андревс (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) спосоБ получения и -(АминоАцилАминофенил)АЦЕТАМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Rjx

Ж-Н Щ 2

1

Изобретение относится к способу получения новых N - (аминоациламинофенил) -ацетамидинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известно получение аминов взаимодействием галогензамещенных и аминов I(1).

Применение известной реакции позволило получить новые соединения, N -(аминоациламинофенил)-ацетамидины общей формулы 1 о

В, СНа 1 я-сн — с-ян-с >-x=e — я г

I CHa

1тз СН где R и R — одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, Rq — водород или метил, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ получения N (аминоациламинофенил) -ацетамидинов общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

0@1-CH C 1аН „,, СНа 1т и

5 б сна с На

5 где R3 — имеет вышеуказанные значения, Hal — галоген, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III где R> и R> имеют вышеуказанные значения.

Процесс проводят в органическом раствори15 теле, например бензоле, толуоле, диэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, хлороформе или в низших алифатических спиртах, в присутствии связывающего кислоту соединения, например йодистого

20 калия, предпочтительно при температуре от 0 до 100 С.

Взаимодействие проводят при нормальном давлении.

Условия проведения процесса заключаются

25 в том, что 0,1 моль соединения II подвергают взаимодействию с 0,1 моль соединения ГП при комнатной температуре в среде низшего али549080 фатического спирта и затем нагревают реакционную смесь до более высокой температуры, пердпочтительно до температуры кипения растворителя, В качестве солей соединения формулы 1 могут быть использованы гидрогалогениды, в частности гидрохлориды, нафталиндисульфонаты, метансульфонаты, памоаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты.

Пример 1. К раствору из 23,2 г гидрохлорида N - (4-хлорацетиламинофенил) -N,Nдиметилацетамидина в 250 мл этанола добавляют 1 r йодистого калия и прикапывают

14,6 г диэтиламина при температуре 20 С.

Нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, растворяют остаток в воде, добавляют гидроокись натрия и экстрагируют органическую фазу диэтиловым эфиром или хлороформом. После дистиллирования органической фазы получают 7,9 г

N -(4- диэтиламиноацетиламинофенил) - N,Nдиметилацетамидина, точка кипения 185—

187 С при 0,2 мм рт. ст. Путем добавления

1 моль нафталиндисульфокислоты к 1 моль основания получают нафталиндисульфонат, точка плавления около 260 С (разложение), повторно перекристаллизованный из этанола— воды. Предпочтительно получают нафталиндисульфонат из сырого недистиллированного основания и нафталиндисульфокислоты.

CggHg4N40ySg.

Молярный вес 578,58.

Вычислено, о о: С 53,97; Н 5,92; N 9,68.

Найдено, о о: С 53,7; С 53,9; Н 5,6; 5,7;

Х 9,9; 9,8.

Использованный в качестве исходного продукта гидрохлорид N - (4-хлорацетиламинофенил) -N,N-диметилацетамидина получают путем ацилирования 74,5 r iN -(4-аминофенил)N,N-диметилацетамидина, с 54,7 г хлорацетилхлорида в тетрагидрофуране. Выход

104,7 г; т. пл. 246 — 247 С (повторно перекристаллизованный из спирта).

Аналогично из N - (4-хлорацетиламинофенил) -N,N - диметилацетамидина и аммиака, первичных и вторичных аминов получают соединения (см. таблицу) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 путем взаимодействия 27,5 г гидрохлорида N -i(4-(абромпропионил) -аминофенил)-N,N - диметилацетамидина с 40 г диэтиламина получают

N - (4- (а - диэтиламинопропионил) - аминофенил) -N,N-диметилацетамидин, который в сыром состоянии переводят в нафталиндисульфонат с эвивалентом нафталиндисульфокислоты. Выход 16 г, т. пл. )260 С (разложение), повторно перекристаллизовывают из этанола воды. Использованный в качестве исходного продукта гидрохлорид N - (4- (а-бромпропионил) -аминофенил) - N,N - диметилацетамидина; т. пл. 236 — 237 С, получают путем взаимодействия,N - (4-аминофенил) -N,N-диметилацетамидина и а-бромпропионилхлорида.

Соответствующим образом с пиперидином получают N - (4 - (а - пиперидинопропионил)СН5

rN — сн2 — со — NH «, ))-1ч=с=я

R2 сН3

Дисульфонат нафталина, т. пл., С (разложение) Т. кип., С (мм. рт. ст.) NR1R2

HN — СН

HN — СН

HN — C4H9

15 N (СНа)2

210 †2 (0,5) 280

)260

)260

)290

)260

1 0

ИН, )260

Основание, т.пл.

142 †1 аминофенил) -.N,N-диметилацетамидин в виде нафталиндисульфоната; т. пл. около 240 С (разложение), Формула изобретения

1. Способ получения N - (аминоациламинофенил) -ацетамидинов общей формулы 1

Я1,,,СНа

Ю- СН вЂ” С вЂ” _#_H,Р- N=C-N 1 г I CH

35 "-з СНз где R и Rz — одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют гете40 роциклическое кольцо;

R3 — водород или метил; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

45 где R3 имеет указанные значения, На! — галоген, 50 подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

R .

N-H Ш

55 где Ri и R имеют указанные значения, в органическом растворителе в присутствии связующего кислоту соединения с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют спирт, а в качестве связывающе65 го кислоту соединения — йодистый калий.

549080

Составитель С. Ермишкина

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова

Корректор О. Тюрина

Заказ 1948/9 Изд. М 334 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы. М., «Мир», часть 1, 1973, с. 504 — 507 (прототип) .