Способ получения тетрациклин-гидрохлорида

 

.щт-. тно-т « ..ск

5. пн<,Ф ., .съем.. п1) 5634I3

Саоэ Советских

Сонналнстнческих

Ресоублик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 18.02.75 (21) 2106534/04

1 (51) М. Кл."- С 07С 103/19//

А 61К 31, 00

l ! с присоединением заявки М— (23) Приоритет

Государственный комнтет

Совета Министров СССР но йелам изобретений Опубликовано 30.06.77. Бюллетень М 2- (53) УДК 547.682(088.8) н открытий

Дата опубликования описания 19.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Христо Димитров Василев, Симеон Асенов Захариев и

Данаил Йовчев Донев (НРБ) Иностранное предприятие

«ДСО «Фармахим» (НРБ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИИ-ГИДРОХЛОРИДА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тетрациклин-гидрохлорида, который является важным продуктом для фармацевтической промышленности.

Известно .получение тетрациклин-гидрохлорида путем взаимодействия суспензии основания тетрациклина в органическом растворителе с концентрированной соляной кислотой и последующей его кристаллизацией.

В качестве органического растворителя в основном используют различные спирты. Кристаллизация тетрациклин-гидрохлорида длится в течение 2,5 — 3 час при 42 — 45 C (1).

Недостатками известного способа являются 15 снижение качества конечного продукта за счет образования в процессе кристаллизации кон.гломератов, допускающих включение молекул растворителя и кислоты, а также доите 7bHQCTb процесса кристаллизации. Выход 78 — 82%. 20

Цель изобретения — разработка способа получения тетрациклин-гидрохлорида, обеспечивающего получение высококачественно о ве- щества,при одновременном сокращении длительности процесса. 25

Для этото подвергают взаимодействию суспензию основания тетрациклина в органическом растворителе с концентрированной соляной кислотой с последующей кристаллизацией под действием высокочастотной вибрации.

Процесс кристаллизации идет преимущественно при 35 — 60 С с частотой 10000—

400000 Гц при напряженности поля 0,5—

10,5 В â€” /c l -.

В этих условиях через 3 мин гачпнается спонтанная кристаллизация во всем растворе, конгломераты не образуются и вещество имеет .гомогенную светло-жezIylo oHpacl ПО сравнению с контрольными ооразцамп, не Hol.вергнутыми высокочастотной BH()pацпп.

Повышение температуры кристаллизации ,выше 60 С сокращает продолжительность облучения, однако оказывает чувствительное действие на окраску и качество целево-.î продукта.

После облучения в течение 8 — 12 мпн, т. с. времени, достаточного для обеспечения полной кристаллизации, суспензия распадается. Процесс протекает точнее или более плавно прп пропускании через поле высокочастотной вибрации пересекаю.цс.-о сбалансированнп.-о тока. После указанной ооработкп раствор фпл;— труют, при этом кристаллы тетрацпклпн-гидрохлорпда отделяют от маточнпка.

По данному изобретению продолжительность кристаллизации тстрацпклин-гидрохло563413

25

Составитель С. Чернова

Редактор Е. Дайч

Корректоры: Л. Котова и 3. Тарасова

Техред 3. Тараненко

Заказ 1580/3 Изд. № 574 Тирани 563 Г1 одп ис и ое

1-1ПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 р11да сокра1цаеTcH Во многого,p33 (10 — 13 ра 3) по сравнению с известным способом. Получаемый тетрациклин-гидрохлорид имеет микронизированную структуру, без включения .молекул растворителя или кислоты .при активности выше, чем у контрольного образ 1а, и близкой к теоретической. Продукт пмсст c"ò0бильную светло-желтую окраску.

Пример 1. 30 г основания тетрациклина активностью 900 ед/мл растворяют в 140 мл бутанола, 10 мл этанола, 7,3 мл конц. соляной кислоты. Отфильтровывают, полученный концентрат на грева1от до 37 С и в течение

8 мин подвергают действию высокочастотной вибрации прн частоте 22000 Гц. Полученные кристаллы отфильтровывают, (IIpOUIbIBBIoT бутанолом н сушат под вакуумом при 55 С. Получают 24,550 г тетрациклин-гидрохлорида с активностью 985 г/мг. Выход 80,5bI.

Пример 2. К 150 r основания тетрациклина активностью 940 ед/мг приливают 336 мл бутанола и 144 мл этнлцеллозольва, затем после хорошего суспендирования,приливают

31 мл концентрированной соляной кислоты.

Г1олученный раствор отфильтровывают, нагревают до 40 С и подвертают действию вибрации при частоте 30000 Гц в течение 4,мин. Кристаллы отфильтровывают, промывают бутанолом. Полученные кристаллы сушат под вакуумом при 50 С. Получают 125 г тетрациклингидрохлорида с активностью 990 ед/м.г. Выход

87%.

) Формула изобретения

1. С пособ получения тетрациклпн-гидрохлорида путем взаимодействия суспензии основания тетрациклина в органическом растворите10 ле с концентрированной соляной кислотой и последующей его кристаллизацией при нагре,вании, отличаюшийся тем, что, с целью повышения качества конечного продукта, кристаллизацию осуществляют под действием вы15 сокочастотной вибра ции.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что применяют высокочастотную вибрацию

10000 — 400000 Гц при напряженности лоля

0,5 — 10,5 Вт/см .

20 3. С пособ ino п. 1 или 2, отл и ч а ю щи йс я тем, что кристаллизацию тетрациклин-гидрохлори да осуществляют при 35 — 60 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе изобретения

1. Патент ФРГ ¹ 20.48.005, кл. 12о, 25, 1973.