Способ получения этерифицированных оксибензодигетероциклов или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов

 

Союз Соеетенмк

Соцреалист н чески к

Реелублмн (61) Дополнительный к патенту(22) 3 ""е" 29,09.77 (21) /2525452/23,4

2435952/ (23) Приоритет070 1.77 (32) 08.01.76 (3I) 161/76. (ЗЗ) Швейцария

Гееударетеенный компет

СССР пе делам нзобретенкй н аткрьтнй

Опубликовано 15 02.79.Бюллетень № 6

Дата опубликования описания 19 02.79

Иностранцы

Кнут Егги (Швейцария), Франц Остермайер (Швейцария) и Херберт Шретер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Циба-Гейги АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТЕРИФИЦИРОВАПНЫХ

ОКСИБЕНЗОДИГЕТЕРОЦИКЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ РАЦЕМАТОВ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ они могут быть одинаковые либо личные; и — группа формулы 1с»

НО.) Ж вЂ” m- CH -t H-Cz2-.0

Яз.

C=o

Н

Изобретение относится к способу по- лучения новых этерифнцированных оксибензоднгетероциклов форм улы 1 где R незамешенный низший алкил с

3-5 атомами углерода,. ипи замещенйый низшим алкином или низшим алкокси, cbдержащими каждый до 7 атомов углерода, охеп, метилендиокси, талогеном и/или

«арбамоилом, И -низшим алкилкарбамо-. илом или й, Й-динизшим алкилкарбамоипом, содержащими каждый до 7 атомов углерода в алкипьной части, фенилнизший алкил или фенилоксинизшнй алкип, coneðæàÿèå memré . 3-Д атомов углерода ,в низшей алкильной части, причем заместителей в феннпе может. быть l, и

-К -(я)а

3 8 п где К. — остаток формулы — H{R )се или -О-,причем Я вЂ” водород ипи низший алкил, содержащий до 7 атомов уг-! О,лерода, R — остаток формулы -CH - или, О если R - g-(Щ, то остаток формулы

С(=0)-, q- О иии 1, причем группа форму15 лы 1а, где ет означает 1, может быть связана с карбонильной группой карба- . монльной группировки либо через группу

R> или через группу R

CI Ь или их солей, или рацеЬатов или оптиЗ чески активных антиподов, которые обладают биологической активностью.

Соли соединений формулы I - не токсичные кислотноаддитивные соли с соответствующими неорганическими кислота»

48092 амиде, с последующим выделением целевого соединения формулы Y. в свободном . виде или в виде соли, или рацемата, или оптически активных антиподов.

5 Соединения формулы Х или их соли могут быть получены также в виде полу-, моно-,сескви- или полигидратов, Соли но вых соединений могут быть переведены в свободные соединения, кислотноаддитивЮо ные соли, например, обработкой основными соединениями, как гидроокиси, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, а получаемые в соответствующем случае согласно изобретению соли

t5 металлов, как щелочных, например,- обработкой кислыми соединениями, например минеральной кислотой. С другой стороны полученные свободные соединении могут общеизвестным путем, например

20 при обработке указанными органическими или неорганическими кислотами, давать кислотно-аддитивные соли, причем применяют, в частности, соли, пригодные для получения фармацевтиФески при5.годных солей.

В зависимости от выбора рода прот цесса и исходных веществ новые соединения могут быть получены в- виде ottтически активных антиподов Илц рацематов.

Полученные - рацематы можно расщепить на антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного раст35 ворителя путем обработки соответству-. ющими микроорганизмами или же взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рапематическим соединением сель, B частности с coîòâeòñò вующей кислотой и разделением полученной таким образом смеси солей, напри мер, вследствие разной растворимости компонентов, на диастереомерные соли, из которых путем воздействии соответ45 ствующими. Ср дствами Возможно выделение свободйых антиподов, В качестве активных кислот особенно часто применяют, например, право- и левовращающие формы винной, диортотолуилвинной, яблочной,миндальной, камфаросульфо-, глютаминовой,аспарагиновой или хинной кислоты. или и его соли, где Х -,в фенильной части в соответст- вующем случае замешенная низшим алкильм или низшим алкокси, содержащими до 7 атомов углерода, окси, галогеном иая иитро, фенилнизшая алкильная групна, содержащая до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, В„a R> имеют указанные значения, гидрогенолизируют остаток Х водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла при комнатной температуре и нормальном давлении, в воде, низшем алканоле, содержащем до 7 атомов углерода aria алкоксиалканоле, содержащем до 7 атомов углерода в алкоксильной и алкановой части или в диметилформ3 6 ми, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная, или же с соответствующими органическими али.фатическими, циклаалифатическими, ароматическими, аралифатйческими-"или гетеро--циклическпми карбоновыми и сульфоновыми кислотами, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградиая, бензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, фенилукоусная, эмбоновая, метансульфо- . новая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, 4-хлорбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, иафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексипаминсульфоновая.

9 .Новые соединения могут быть получены в виде рацематов или антиподов.

В литературе известен гидрогенолиз из бензиламинов, при котором используют водород и в качестве катализатора применяют палладий на угле или никель

Ренея }1 }.

Целью изобретения является способ получения новых этерифицярованных аксибензодигетероциклов или йх солей, или рацематов или оптически активных антипоДов.

Эта цель достигается предлагаемым снособом получения соединений формулы

Х, эаклюЧающимся в том, что в соединенйи формулы П

Х2 - НО

Й1 } Н2

И5

С=О м

Пример 1. Раствор 10 9 г 8(g -бензил-трет бутипамино)-2-оксипропо кси)-3,4-д иг ид ро-1 H-хина зол ин-2-она в 220 мл диметилформамида по добавлении 1 г палладия на угле гидрируют в нормальных условиях до завершения поглощен:и водорода. После фильтрования и выпаривания фильтрата получают сырые кристаллы 5-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)-2,4-дигидро-1 Н-хиназолин-2-она, т.пл. 204-205 С, После о ввода 1 экв хлористого водорода в раствор соединения в смеси 150 мл иэопропанола и 50 мл метанола получают гидроо хлорид, т.пл. 274-275 С. Выход 8,3 r (88% от теоретического).

Исходный материал получают следующим образом.

< А. Раствор 336 г 1,3 динитробенэо:ла и 174 г аллилового спирта в 2000мл . о диохсан& нагревают до 40 С, затем в течение 10 мин добавляют раствор196г цианистого калия в 400 мл воды. Температура при этом поднимается примерно до 60 С. Реакционную смесь 2 ч пео ремешивают при 80 С, охлаждают до о

10 С, фильтруют диатомовой землей, фжьтрат выпаривают. Остаток после выпаривания растворяют в 2 л этилового сйожного эфира уксусной кислоты раст вор промывают 5 раз водой по 1 л.Темную оргаимческую фазу делают прозрачиМ посредством сцирта и силикагеля.

Поела выпараМи иа растворителя образуется тапио-красный частично кристаллиМский остаток, дающий после кристаллизации иэ изопропанола 2-аллилокси-6о

«иитробенэоиитрил, т,пл. 102-104 С. . Другую порцию того же соединения получают хроматографией на 2 кг силикаге» ля и эжоированием толуолом (фракции

17-35 иа 1 л толуола).

5. В раствор 26,8 г м-хлорнадбензойиой кислоты (85%-ной) в 1 л хлороформа добавляют 22,5 г 2-аллилокси-6-нитробензоиит ила, затем смесь 3 ч нагревают до 50 С и 24 ч выдерживают ирж этой температуре, затем охлаждают, цромывая раствор 1 М раствором сульфита натрия по 100 мл, затем 2 н. раствором едкого натра и наконец водой, После высушивании сульфатом магния и выпаривания раствора получают бесцвет ный кристаллический остаток, который растирают с 20 мл изопропанола, отсасывают и высушивают в вакууме, получая сырой 2-(2,3-эпоксипропокси)-6о

-нитробензонитрил, т.пл. 131-135 С, который используется дальше s качестве сырого продукта, В. Взвесь 23,4 г этого соединения и 34,6 г Н-бензил-трет-бутиламина в

550 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником до достижения .растворения, затем еще 8-10 ч нагревают с

48092 !) обратным холодильником, При охлаждении выкристаллизовывают 1-(Я-бенэил-трет-бутиламино )-3-(2-циан-3-нитрофенокси )-2-пропанол, т.пл, 120-122 С; коцценто

5 рацией фильтрата получают дополнительное количество этого соединения.

Г. В оснащенной мешалкой обратным холодильником и капельной воронкой колбе 28,0 г этого пропанола растворяют

) !

О в 350 мл этанола путем нагрева до кипения. После добавления около 0,5 мл никеля Ренея в виде суспенэии во время кипения по каплям добавляют раствор

18,2 г гидраэингидрата в 20 мл этано1$ ла таким образом, что начинается сильное выделение газа. После окончания добавления еще 30 мин нагревают до кипения. После этого реакционную смесь охлаждают, фильтруют диатомовой землей, фильтрат выпаривают. Полученное масло представляет собой амид 6- (2-окси-3-(t4 -бензил-трет-бутиламино )-пропакси j-внтраниловой кислоты и перерабатывается дальше без дополнительной очистки, Q. Раствор 27 г этого амида в

400 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота по каплям добавляют к взвеси

8,3 г литийалюминийгидрида в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 ч с обратным холодильни ком добавляют еще 8,0 r литийалюминийгидрцда и кипятят смесь 60-65 ч.

C охлаждением льдом избыточный литийалюминийгидрид разлагают посредством

17 мл концентрированного раствора едкого натра и 40 мл воды. Осадок отсасывают 50 мл тетрагидрофурана, собранные фильтраты выпаривают. Получают сырой 2-аминометил-3- (2-окси-3-(Й -бен40 зил-трет-бутиламино )-пропокси)-анилин в виде масла, дающего после растворения в метаноле и ввода хлористого водорода до достижения кислой реакции гидрохлорид с т,пл. 260265 С.

4$

Е, В раствор 16,2 г этога соедине» ния в смеси 150 мл изопропанола и

160 мл воды по каплям добавляют 5,3г метилового сложного эфира хлормуравьиной кислоты с перемешиванием и охлаж50 дением льдом при 15-20 С. Реакционо ную смесь перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре, затем выпаривают. Остаток растворяют в 100 мл воды, раствор экстрагируют простым эфиром (50 мл), водную фазу подщелачивают кон-. центрированным аммиаком и 3 раза по

200 мл экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной кислоты. Образовавшийся

8092 .

64 после выпаривания органической фазы остаток растворяют в 50 мл метанола и

3 ч кипятят с обратным холодильником вместе с 4,86 г метилата натрия. Образующийся при этом постепенно кристаллический осадок отсасывают после охлаждения реакционной смеси на ледяйой бане, получая 5-(3-(Я-бензил-трет-бутиламино )-2-оксипропокси1-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-он, т.пл. 215-217 С.

Пример 2.Раствор7,0г5-(3-(г(-бензил-трет-бутиламино )-2-оксипропокси 1-(1Н ) (3Н)-хиназолин-2, 4циона в 2ОО мл 2-метоксиэтанола "после добавления 1 r палладия на угле (5%- ного) гидрируют при нормальных условиях до поглощения вычисленного количества водорода. Пос е фильтрации и выпаривания "растворителя остается кристаллический осадок, который смешивают с

10 мл" йэопропанола и за гем отсасывают, получая 5-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-(1H) (ЗН)-хнназолин-2,4 -dmoH, т.пл. 271-275 С. Гидрохлорид плавится при 298-305 С (с разложенио

eM) ° Выход основания 4,5 r (83% от теоретического ) .

Исходный материал получают следующим образом.

А. 16. г полученного по примеру 1Г сырого амида 6-12-(М-бензил-трет-бутиламино) -2-оксипронокси 3-ан граниловой кислоты растворяют в" 45 мл ледяной уксусной кислоты, затем добавляют раствор 7,4 r цианата калия в 23 мл воды. За Счет происходящей экзотермической реакции внутренняя температура реайционной смеси поднимается до 41 С.

Затбм раствор еше 4 ч выдерживают при комнатной температуре с перемешиванием, выливают на 200 мл воды и подшелачивают посредством 2 н. раствора соды, Выпавшие кристаллы 2 (3-(М-бензип трет -бутиламино )-2-оксипропокси)-6-уреидобензамида отсасывают и пер крйсталлизовывают из небольшого коли чества изопропанола с т.пл. (158 С)

163-167 С.

5. В раствор 0,65 г натрия в 100 мл абсолютного этанола добавляют 9,7 г лриведейного выше бенЖмида и взвесь нагревают с обратныМ холодильнйком при перемешивании до прекращения отшепления аммиака (около. 5-6 ч).Вэвесьохлаждают, кристаллы отсасывают и промьтваю г этанолом но 20 мл и водой по

20 мл. Посйе высушивания в вакууме при 90 С в течение 14 ч полученный таким образом 5-(3-(Я-бензил-л рет-бутиламино }-2-оксипропокси)-(1H) (3Н)»

-хиназолин-2,4-дион плавится при 1903 192 С.

Пример 3, 3,7 г 7-(3-(ф-бензил-трет-бутиламино )-2-оксипропокси)-2-(3Н)-бензоксазолона гидрируют в

70 мл метанола с добавлением 0,4 г

fO палладия на угле при нормальных условиях до окончания поглощения водорода, После отделения фильтрацией катализатора фильтрат нейтрализуют 5 н, раство« ром хлористого вбдорода в этаноле, вы1$ паривают, образовавшееся масло посредством ацетона доводят до кристаллизации, получая 7-(3-третбутиламино-2-оксипропокси)-2-(3Н )-бензо ксазолонгидрохлорид, плавящийся после перекристаллиэации из метанола-ацетона при 221224 С. Выход 2,4 г (76% от теоретического), Исходный продукт получают таким образом.

А, В раствор 140 г о-аллилоксифенилацетата и 100 мл ацетилхлорида в

300 мл свежеперегнанного тетрахлорметана, перемешивая и охлаждая в пределах диапазона (-5)-(-15) С на бане из поваренной соли и льда, по порциям добавляют 135 г сухого нитрата серебра в виде тонкого порошка. Температуре ре акционной смеси в течение 3 ч постепенно дают подняться до 20 С, затем фипьт руют, фильтрат промывают насыщенным раСтвором мочевины в воде и выпарива ют, получая светло-коричневый, маслянистый остаток, который х оматографи40 руют на 800 г силикагеля толуолом по фракциям в 250 мл каждая.

Фракцию 1-4 выбрасывают, иэ фракций

5 и 6 и 7-11 выделяют компонент, кипящий при 126-135. C/0,1 мм рт.ст. и

4$ представляющий собой фениловый эфир

2-аллилокси-3-нитроуксусной кислоты, Б. 31,0 г подученного о примеру ЗА соединения растворяют s 200 мл этанола, затем добавляют 40 мл 10 н. раствора хлористого водорода в этаноле и

2 ч нагревают с обратным холодильником до кипении. flocae выпаривания раствора, промывки водой и перегонки при 0,06 торр получают 2-аллилокси-3-нитрофенол, т.кип. 90-103 С/0,06 торр. д

В. 10 0 г 2-аллилокси-3-нн грофенола, 27 r карбоната калия и 54 мл эпихлоргчдрина 15-20 ч перемешивают в

648092

300 мл ацетона с обратным холодильни- ком. После фильтрации реакционной смеси и выпаривания фильтрата получают сырой

2-аллино кси-1- (2, 3-эпо ксипропо кси )-3-нитробензол, который можно применять дальше в таком виде.

Г. 14 r сырого 2-аллилокси-1-(2,3-эпоксипропокси)-3-нитробензола и

11,0 г 5l -бензил-трет-бутипамина 7 ч кипятят с обратным холодильником в

70 мл изопропанола. После нейтрализации концентрированной соляной кислотой выкристаллизовывается 1-(2-аллипокси-3-нитрофенокси-3-(И -бензил-трет-бутипамино)-2-пропанол в виде гидрохлорида, который после перекристаллизации из метанода-изопропанола плавится при

206-209 С с выделением газа. ОсноваО ние представляет собой масло.

Д. Раствор 19,4 г указанного пропанола в смеси 350 мл этанола, 35 мл воды и 5 мл трнэтипамина с добавлением 1 г .трис-(трифенилфосфин)-хлорида родин 45 мйн перемешивают с обратным холодильником, После фильтрации и выпаривания фипьтрата получают сырой 1-(4 -бензин-трет-бутиламино ).-3-(2-окси-3-нитрофенокси)-2-пропанол в виде темно-красного маспа, которое используют дальше без дополнительной очистки.

E. Раствор 16;1 г этого сырого соединения в 150 мл этанола аналогично примеру 4 Г восстанавливают с применением 15 мл гидразингидрата и никеля

Ренея с получением 1-(М-бензип-трет-бутиламино)-3-(3-амино-2-оксифенокси) «

-2-пропанола. Основание образует темное масло, которое используют дальше без допопнительной очистки. Из простого эфира основание выкристалпизовывается в виде зепеноватых кристаллов, т.пл, 105110 С.. R. 14,5 г указанного пропанола растворяют в 140 мл смеси изопропанол:вода = 1:1, затем при сипьном переме но ванин и температуре 15-20 С добавляют 5 0 мл метипового сложного эфира хпормуравьиной кислоты, перемешивая дальше при комнатной температуре еше

1,S ч, затем реакционную смесь выпаривают, остаток растворяют в 50 мл воды.

После экстрагирования 20 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты кислую водную фазу подшелачивают концентрированным раствором едкого натра и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом ,по 100 мл. Выпариванием органической фазы получают сырое основание, из которого выделяют кристаллический 1-(t4--бензип трет-бутиламино )-3-(2-о кси3-метоксикарбониламинофенокси)-2-проланол, т. л. 130-133 С.

3, В охлажденную льдом суспензию

1,0 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия о в 1,2-диметоксиэтана при 10-15 С по порциям добавляют 6,4 r указанного пропанола, после чего смесь 1 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и распределяют между 1,5 мл ледяной уксусной кислоты, 10 мл воды и 100 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты. Водную фазу еше раз экстрагируют 100 мл этн» лового сложного эфира уксусной кислоты. Собранные этипацетатные экстракты после выпаривания дают сырое основание,. которое очишают через нейтральный фумарат, т.пл. 202-206 С.

Пример 4. Раствор 3,22 r 5-(3-бензилизопропиламино-2-оксипропо кс и)-1, 2,3,4-тетраг ид ро-2, 3-ц ио ксо25 хиноксазолингидрохлоридполугидрата в

60 мл воды гидрируют при комнатной температуре и давлении 4 атм с добавпением 2,0 г палладин на угле. Через

15 ч рассчитанное количество водорода поглошено. Из реакционной смеси фильтрацией удаляют катализатор, фильтрат полностью выпаривают в вакууме, полученном с помошью водоструйного насоса, после чего образуется 5-(3-изопропипа мино-2-о кс ипропо кси ) -1, 2,3, 4-тетрагидро 2,3-диоксохиноксазолингидроо хлорид, т.пл. 290-294 С (с разложением).

Перекристаллизацией из метанолаэфира получают соединение с т.пл. 293295 С (с разложением).

Используемый исходный материал мо4 жет быть попучен таким образом, А, Раствор 5,3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-бенз-2,1,3-тиадиазола и 3,8 г

Я-бензилизопропиламина в 100 мл изопропанола 4 ч нагревают с обратным холодипьником. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, получаемом с помошыс водоструйного насоса, остаток растворают в ацетоне и экстрагируют 2 н. соляной кислотой. Собранные солянокислые

4 экстракты подш6лачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют простым эфиром, Собранные эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и вйпаривают в вакууме, получа-, емом водоструйным насосом, после чего образуется 4-(3-бензнлизопропиламино-2-оксипропокси)-бенз-2, 1,3-тиадиазол

s виде желтого масла.

В. В раствор 8,7 г этого соединения в 110 мл ледяной уксусной кислоты, перемешивая при комнатной температуре, добавляют 12,8 г цинковой пыли в виде

3 порций. Затем перемешивают около

3 ч при комнатной температуре и полностью выпаривают в вакууме, получаемом водоструйным насосом. К остатку добавляют 15%-ный раствор едкого натра и экстра1 ируют хлористым метиленом, Собранные метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получаемом водоструйным насосом, после чего образуется 3-< 3-бензипизопропиламино-2- .

-оксипропокси)«1,2-фенилендиамин, т.пл.

60-63 С.

В. 8 г этого соединения 15 ч переод мешивают при 100 С с 40 мл диметилового сложного эфира щавелевой кислоты. Выпавшие кристаллы отсасывают и промывают эфиром, затем растворяют в

50 мл метанола и 2 ч перемешивают при 60 С с 5 мн 2 н. раствора едкого натра. Полученную взвесь иодкисляют

2 н. соляной кислотой, метанол выпари вают в вакууме. прозрачный раствор соляной кислоты нейтрализуют раствором гидрокарбоната натрия, цосле чего отделяют выпавшие кристаллы, представлакияие собой 5-(3-бензилизонропнламиио-2-оксипропокси) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-2, 3-даос сохиноксазолин, т.пл. 263-267 С (с разложением) . Полученный с помощью метанолической соляной кислоты гидрохлопид выкристаллизовывается из смеси воды с, ацетоном в виде нолугидрата, т,пл, 250, о

252 С (с разложением), 48092 12

7-(3-трет,-бутила мино-2-оксипропип окси)-4Н-1,3-бензоксазин-2-(1Н)-он в виде гидрохлорида с т.пл, 243-244 С, выход 78% от теоретического;

4-(3-трет-6утила мино-2-оксипроцилокси)-3- И -бутилбензимидазол-2-он в виде гидрохлорида с т.пл. 226-227 С, О выход 77% от теоретического;

4-(3-изо пропилам ино-2-о ксипро пил10 окси)-бензимндазол-2-он в виде гидро хлорида с т.пл, 231-232 С, выход 86% о от теоретическот о;

4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропил- . окси)-3-метйлбензимидазол-2-он в виде

13 гидрохлорида с т.пл. 246-248 С (разо ложеиие), выход 61% от теоретического

4-(3-(1-фенилпропил»2-амико )- 2-оксипропилокси)бензимидазол-2 он в виде фумарата (1:1) с т.пл. 186-188 С, выход 68% от теоретического;

4-(3-(2-(3,4-диметоксифенил)-exwа мино ) -2-о кои-про пил окси)-бензимидазол-2-он в виде гиарохлорида с т,пл. 230= 232 С, выход 69% от теоретического;

4-13-(2-(3,4-метиленаиоксифенил )-этиламиио )-2-оксипропилокси -бензими дазол-2-ои в виде гидрохлорида с т.пн.

248 251 С, соединение спекается при © 243 С, выход. 69% от теоретического.

Формула изобретения

Способ получения этерифицированных оксибензодигетеропиклов формулы I

П р н и е р 5, Аналогично примерам 1-4, исходя из соответствующих ис ходных материалов получают следующие соединения:

4-(3-трет-бутиламино-2-оасаароаапокси)-бензимидазол-2-он в качестве гидрохлорида с т.пл. 250-260 С (постелен ное разложение), выход 84% от теоре

Ф тичесиого;

8-(3 трет-бутиламино-2-оксииропялокси)-2,.3-д1а идро-(4Н)-бенз(5,6) окса-. зин-3-он в виде гидрохлорида с т.пл.

182-183 С, выход 86% от теоретичес„ кего е

\ где Р4 - незамещениый низший алкин с

3-5 атомами углерода, или замещенный низшим алкнлом или низшим алкокси, содержащими каждый до 7 атомов углерода, окси, метилендиокси, галогеном и/или карбамоилом, И-низшим алкипкарбамоилом ааа Й, И -дннизшим алкилкарбамоилом, содержащими каждый до 7 ато мов углерода в алкильной части, феиилиизший алкил или фенилоксинизший алкин, содеркащне каждый 3-5 атомов углерода в алкильной части, причем заместителей в фениле может быть 1 3, и они мо гут быть одинаковые либо различные, 14

13 — группа формулы I c4

-()-()а где p - остаток формулы f4(R4) или

-0-, причем R4 - водород или низший алкил, содержащий до 7 атомов углерода, CI

R - остаток формулы -СН - ипи, если R>- »(вв )-, то остаток Дрввулы

-С(- )-,ь 4 î р- 0 или 1, причем группа формулы Ха, где tl означает 1, может быть связана с карбонильной группой карбамоильной группировки либо через группу и или через группу R>, или их солей, или рацематов или оптически активных антиподов, о т л и— ч а ю шийся тем, что в соединенди формулы П или в его соли, вв - о» в — о» вЂ” е»в

3)

С о

648092 где Х - в фенильной части в соответствующем случае замешенная низшим апкилом или низшим алкокси, содержащими до 7 атомов углерода, окси, галогеном или нитро, фенилнизшая алкильная группа, содержащая до 7 атомов углерода в низшей алкильной части, К и К. имеют указанные значения, гидрогенолйзируют остаток Х водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, при комнатной температуре и нормальном давлении в воде, низшем алканоле, содержащем до

7 атомов углерода, или алкоксиалканоле, содержащем до 7 атомов углерода, в апкоксильной и алкачовой части, или в диметипформамиде, с последующим выделением целевого соединения формулы (I) в свободном виде или в виде соли, или рацемата, ипи оптически активных антиподов.

Источники информации, принятые во ,внимание нри экспертизе

1. Бюлер К„Пирсон Д. Органические синтезы . М., Мир, 1073, ч, 1, с. 490.

Составитель Т. Якунина

Редактор Т. Девятко Техред О. Андрейко Корректор И. Муска

Заказ 357/56 Тираж 512 Подписное

ЫИИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 в