Комплексные соединения ди/2-хлорэтил/ аминобенз-2,1,3- тиадиазолов с палладием, обладающие противоопухолевой активностью"

Авторы патента:

ДЬЯЧЕНКО С.А.

КУКУШКИН Ю.Н.

МЮЛЛЕР Н.Р.

ФИЛОВ В.А.

C07D285/14 - конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/428 - конденсированные с карбоциклическими кольцами

ОПИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

<>646593

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт, свид-вувЂ” (22) Заявлено 13.08.76 (21) 2394302/23-04 с присоединением зая вкивЂ” (23) ПриоритетвЂ” (43) Опубликовано 30.03.80. Бюллетень М 12 (45) Дата опубликования описания 30.03.80 (51) М.Кл С 07 D 285/14

А 61 К 31/41

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.791 (088.8) (72) Авторы изобретения

С. А. Дьяченко, Ю. Н. Кукушкин, Н. P. Мюллер и В. А. Филов

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. H. Н, Петрова (71) Заявитель (54) КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДИ(2-ХЛОРЭТИЛ) АМИНОБЕН3-2,,1,3-ТИАДИАЗОЛОВ С ПАЛЛАДИЕМ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

3, 2 PdC1

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к комплексным соединениям ди (2-хлорэтил) аминобенз-2,1,3-тиадиазола с палладием общей формулы 1 где R> и Rg вЂ” СНз или N(CHgCHgCI)g, обладающим противоопухолевой активностью.

Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Исследован ряд комплексных соединений палладия с гетероциклическими соед|инениями, например с 6-меркаптопурином, и выявлена их высокая активность против аденокарциномы 755 и саркомы 180 11). Замечена при этом следующая закономерность. Комплексы с заведомо активными лигандами проявляют более высокую в сравнении с лигандами противоопухолевую активность, так как вместе с действием комплекса реализуется и биологическая активность лиганда.

В литературе описаны производные ди (2-хлорэтил) аминобенз-2,1,3 - тиадиазола

12). Эти соединения проявили в эксперименте на животных высокую противоопухолевую активность.

Цель изобретения вЂ” расширение арсе5 нала противоопухолевых средств, Поставленная цель достигается описываемыми комплексными соединениями ди(2хлорэтил) аминобенз-,2,1,3 - тиадиазолов с палладием общей формулы 1, обладающими противоопухолевой активностью.

Комплексные соединения указанной общей формулы получают взаимодействием

4-метил-5-ди (2-хлорэтил) аминобенз - 2,1,3тиадиазола (Iа) с палладием и 5-метил-4ди(2-хлорэтил)ам инобенз-2,1,3 вЂ” тиадиазола (I,в) с палладием в спиртовой среде на холоду при соотношении лиганда и металла

2: 1. К спиртовому раствору соединений Iа или 1в прибавляют постепенно водный

К Рс1С!4, при помешивании образуются осадки красно-коричневого цвета, которые отфильтровывают, промывают последовательно водой, спиртом, эфиром. Выход 88вЂ” ооо/,.

Данные элементного анализа на Pd, 1ч, СI, $ соответствуют составу комплексных соединений LgPdClg, где 1 вЂ” органическое соединение .1а или Is.

Синтезированные соединения представляют собой аморфные порошки от коричне646593

Пример 2. К 0,29 г (0,001 моль) соединения 1в в 10 мл спирта прибавляют при перемешивании и нагревании при 45 вЂ” 50 С

0,165 г (О;0005моль) I(qPdC14 в 10мл воды.

Через 30 мин смесь охлаждают, выпадает красно-коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром. При температуре

235 С вещество начинает разлагаться, не плавясь. Выход 0,38 г (88%).

Найдено, %: N 11,89; Pd 13,81; С1 27,88.

С22НыС1аХвРd Sg.

Вычислено, %: N 11,08; Pd 14,05; CI 28,10.

16 При фармакологическом изучении обнаружено, что все полученные соединения обладают биологической активностью, проявляют способность подавлять рост ряда перевиваемых олухолей мышей и крыс. Дан20 ные приведены в табл, 1 вЂ” 3. аб "iEfца ¹ 1

Результаты биологического тестирования соединений общей формулы I

ЛДзз, >иг/кг внутрибрюш.шно

МПД", >иг/кг Х 10 внутрнбрюшннно

То >з>о>кение роста опухоли, %

R!, R2

v5 о о. у О ! о

oh сз

И о

О, ! и со

2 о

D ф

-.. м> о.О

Cg о

- о. . (с! т!

3 (и о

СНз

i i (CHCHC I) 2

55 20

И (С НзСН,С1з) СНз

7О 3() 61

1О

":) Максимально переносимые дозы.

Опыты проводили на мышах SHP с перевиваемыми опухолями: саркомой 37, саркомой 108 и асцитной опухолью Эрлиха,и йа беспородных крысах с перевиваемой карциносаркомой Уокера. Препараты вводили внутрибрюшинно в макоимально переносимых дозах. Введения препаратов животным с плотными опухолями начинали через

3 суток после прививки опухоли и производили один раз в сутки в течение 10 дней; опыт заканчивали через 1 вЂ” 5 суток после последнего введения. Мышам с асцитной опухолью Эрлиха препараты вводили 8 раз, начиная через сутки после прививки опухоли; опыт заканчивал и через сутки после последнего введения.

Результаты опытов оценивали по степени торможения плотных опухолей у леченых животных в сравнении с опухолями нелеченых животных контрольных групп, 4О а у мышей с асцитной опухолью вЂ” по разнице между подопытной и контрольной группами в объеме плотного осадка (т. е. опухолевых клеток), получаемого при центрифугировании асцитической жидкости. 46

Полученные данные сопоставляли с полученными ранее данными о противоопухолевого до красно-коричневого цвета, без запаха, устойчивы к влаге воздуха, т. пл. выше 350 С (с разложением). Комплексные соединения хорошо растворимы в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, трудновЂ” в спирте, хлороформе, не растворимы в воде.

П:р и м е р 1. К 0,58 г (0,002 моль) соединения la в 15 мл спирта прибавляют при размешивании на холоду 0,33 г (0,001 моль)

К>РдС14 в 10 мл воды. Тотчас выпадает тяжелый коричневый осадок. Комплексное соединение отфильтровывают, промывают водой, спиртом, эфиром, т. пл. 350 С (с разложен!ием). Выход 0,80 г (90%).

Найдено, %: N 11,41; Pd 14,38; Cl 28,54.

СлНыС1аNgP dS2.

Выч!ислено, %: 1Ч 11,08; P d 14,05;

С1 28,10. вой активности свободных лигандов указанных комплексных соединений, также в максимально переносимых дозах. Такие сведения имелись относительно саркомы 37 и карциносаркомы Уокера.

Эти данные приведены для сравнения в табл. 2.

Для более полного сопоставления эффективности соединений один !из свободных лигандов L >а был испытан в двух сериях опытов параллельно с соответствующим комплексным соединением (1>>,) PdCI2 в одинаковых разовых дозах (8 мг/кг) с общим контролем. Эти опыты были поставлены на мышах с саркомой 180 (по обычной схеме) и на крысах со сформ!ированной карциносаркомой Уокера. Введения препаратов крысам начинали не через 3 суток, как обычно, а через 6 суток после перевивки, когда уже имелись сформированные измеримые опухоли (средние произведения 3 диаметров опухолей к контрольной в обеих подопытных группах были 3 см ). В связи с поздним началом введений их количество было сокращено до 5. После 5 введений препаратов средние произведения 3 диаметров опухолей были следующие: в контроль646593

Таблица 2

Торможение роста опухолей, %

МПД мг/кг

Препарат саркома 37 карциносаркома Уокера !

99,50

1 !а

99,92 (L! )„Рс1С1, 77,00

8 вЂ” 10

6 вЂ” 10

99,99 (1 !а ),PdCI,, 86 290

8.100 молярная активность (l !ь) гРс1С1 .

Т М

Д. 100

73 757

8 100

Формула изобретения !

Комплексные соединения ди (2-хлорэтил) аминобенз-2,1,3-тиадиазолов с палладпем

38 757

8 100 35,96, 30

Таблица 3

Торможение роста опухолей

Вес животных к концу опыта, % к исходному опыт/контроль

Пало животных к концу опыта опыт/контроль

Количество животных опыт/ко нтроль

Разовая доза, л!г/кг

Штамм опухоли

Препарат

12/12

70/85

<0,01

<0,05

Саркома

180

84/85

12/12 (L!,, ),,ИС1, О/1

80/88 86 !

92/88 / 73

Сформированная карциносаркома

Уокера

2/1

<0,001

2/1 (1 „).Р 1С1, В другом опыте, при изолированном испытании соединителя. (1.!ь )гPdCI,, было получено торможение роста саркомы 180 на 61 %. ной группе 31,2 см, в подопытных: 4,3 см у !к!рыс, леченных препаратом L!I„и 8,4 см у крыс, леченных препаратом (1.!ь)gPdCl .

Результаты этих двух серий опытов представлены в табл. 3. 5

Учитывая, что сравниваемые препараты весьма значительно различаются по своим молекулярным массам, произведен расчет удельной (молярной) противоопухолевой акпивности этих препаратов на основании 10 этих результатов по формуле: где А„вЂ” молярная активность;

Т вЂ” процент торможения роста опухоли;

Д вЂ” разовая доза препарата, мг/кг.

Для соединения 1!!, малярная активность 20 в отношении саркомы 180 оказалась:

60. 290 21,75;

8 100

25 для комплексного соединения (1 !!,) гРЙС1г молярная активность в отношении этой же опухоли:

Следовательно, в отношениями саркомы 180 молярная активность комплексного соединения превосходит молярную активность лиганда на 65%.

В отношении карциносаркомы Уокера (сформированной) молярная активность

Lib) 1

Следовательно, в отношении сформированной карциносаркомы Уокера молярная активность комплекса превосходит молярную активность лиганда более чем в два раза.

Эти данные позволяют считать, что удельная противоопухолевая активность комплексного соединения превышает активность свободного лиганда.

646593

7 общей формулы 1

° NCl

Составитель Т, Раевская

Техред В. Серикова

Редактор Е. Месропова

Корректор И. Осиповская

Заказ 236/337 Изд. № 228 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

П3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» где Rt u Rg вЂ” СНз или N(CHgCHgCI)g, обладающие противоопухолевой активностью.