Способ получения кортикоидов или их солей

Авторы патента:

C07J5 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, и замещенные в положении 21 только одним атомом кислорода, связанным простой связью

A61K31/57 - замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ «> 668611

Союз Советскмх

Соцнапнстическнх

Ресауб пмк (hl ) jiополkèòåëükûé к патеkIó (51) М. Кл. (22) Заявлено 300378 (21) 2595445/23-04 (23) Приоритет вЂ” (82) 06. 04. 77 (ll ) P 2715853,8 (:33) ФРГ

С 07 J 5/00//

A 61 К 31/57

Госуаарствеииый комитет

СССР по лелам изобретений и открытий (5З) УЛК 547. 689. . 6. 07 (088. 8) Опубликовано 150679 Бюллетень № 22

Лата опубликования описания 180679

Иностранцы

Ульрих Керб, Рудольф Вихерт и Иоахим-Фридрих Капп (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма (. )еринг AI (ФРГ) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СН ОН

C=0

СН3

CH OCO(CHg) COOY

C=0

Сн

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы J

F где n = 2 или 3, l5

Х вЂ” водород, фтор или хлор;

У вЂ” водород, атом щелочного металла или остаток N-метилглюкамина,. обладающих ценными фармакологичес- З3 кими свойствами.

Применение известного метода этерификации спиртов ангидридами карбоновых кислот позволяет получить новые кортикоиды .общей формулы I (1J, 25

Цель изобретения вЂ” получение новых кортикоидов, обладающих фармакологической активностью.

Указанная цель достигается тем, то кортикоид формулы jl ВО

F где Х имеет вьглеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты или с ангидридом глутаровой кислоты в присутствии основания (желательно пиридина) и полученные целевые кортикоиды выделяют в свободном виде или в виде солей щелочных металлов или соли N- метил-(юглюкамина.

Целевые кортикоиды являются водорастворимыми и обладают более скорым началом воздействияПример .1. а) 2 г 6сс,9о -дифтор-11, 21-диокси-16ос-метил-1, 4-прегнадиен- 3,20-диона растворяют в 10 мл пиридина, добавляют 1 г ангидрида янтарной кислоты и нагревают при температуре кипения 30 мин при одновременном пропускании аргона, После охлаждения замешивают в ледяную воду, полкис668611

40 абсолютного метанола добавляют 17, 9 мл

0,1 н. раствора этилата натрия до рН 8 и осаждают, как описано в примере 1 °

45 в) Получают таким путем 9,6 r натрий-(6Ы;фтор-11ф-окси-16с -метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-2 1-ил)-сукцината. УФ: E ; = 16100, Т,пл, 160170 С (с разложением). 50

Пример 3. а) 5 г 6< .-фтор-11 Ь21-диокси-16Ы.вЂ” метил- l, 4-.пре гн адиен-3, 20-диона в 20 мл пиридина нагревают при температуре кипения с 2 r ангидрида глутаровой кислоты в течение 55

45 мин при одновременном пропускании аргон а. После охлаждения продукт замешивают в ледяную воду и подкисляют разбавленной серной кислотой, Продукт выделившийся в вице осадка, отсасыва- 6О юг, промывают до нейтральной среды и гысушивают. Сырой по степени чистоты продукт растворяют в этилацетате и встряхивают с 5%-ным раствоpçM карбоната натрия, Отделенную водную фазу подкисляют хлористоводородляют разбавленной серной кислотой, выделившийся в виде осадка продукт отсасывают, промывают до нейтральной среды и высушивают. После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получают 2, lr (бсср., 9K-дифтор-11 }-окси -16с -метил-3 20-диоксо- l, 4-прегнади- 5 ен-2-ил) -гемисукцината с -.. пл. 199201 С, б) К 700 мг гемисукцината в ).0 мл абсолютного метанола добавляют 9, 4 чл

0,.1 н. раствора метилата калия до рН 8. 1О

Раствор концентрируют в вакууме и осаждают 600 мл эфира, Выделившуюся в виде осадка калийную соль отсасывают, промывают эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью Фосфора. Получают

670 мг калйй- (6c49%-дифтор-11 -окси-3 20-диоксо-16с .-метил-1,4-прегнадиенl о вЂ” 21-ил) -сукцината, Т, пл, 170-180 С, УФ Егзв = 16600 ° в) К 650мл гемисукцината в 10мл аб-ур солютного метанола добавляют 11,4мл

О,lн.раствора метилата натрия до рН 8.

Раствор концентрируют в вакууме и замешивают в смесь 500 мл эфира и 100 мл пент ач а ° Выделившийся в виде осадка продукт отсасывают и высушивают в вакууме, Таким образом получают 630 мг н ат рий- (6с, 9 ;дифтор-11Р-окси- 3, 20"дио к со- 16 С- метил-1, 4- прегн ади ен-21-ил) -сукцината. Т, пл, 175-180 С, 30

УФе Е2 = 16500 °

2ЬЬ

Пример 2. а) К 5 r 6оС-фтор-llр-21-диокси-16с ;метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 25 мл пиридина добавляют 5 г ангидрида янтарной кислоты и обрабатывают аналогично примеру

l. После перекристаллизации из этилацетата получают 5, 2 г (6с(.-фтор-11Ь-о к си -16 -метил- 3, 2 О -дио к со- 1, 4 вЂ” пре гнадиен-21-ил) -гемисукцината, Т, пл °

210-212 C б), K 10 г гемисукцината в 400 мл ной кислотой, экстрагируют зтилацетатом, этилацетатный зк<.тракт промывают до нейTpальHîй среды и упаривают в вакууме. Лолу ают таким образом

5, 2 г (6и ;фтор-11 -окси вЂ” 16K-метил-3, 20-диоксо-1,4 вЂ” прегналиен-21-ил)вЂ” вЂ” гемиглутарата, Т.пл, 171-173 С, б) 2, 5 г гемиглутарата переводят в натриевую -.îëü, как указано в примере1В .Получают 2, 4 г натрий (6 х -фтор-l lр-окси-16 (-метил-3, 20-диоксо-1,4вЂ”

-прегнадиен-21-ил) -глутарата. УФ:

E = 16000. Т.пл, 167 С (с разложенйем) .

Пример 4, а) l г 6<А.-фтор-9с(г

-хлор- 1 1.,8, 21-дио кси вЂ” 16 <-метил- 1, 4-прегнадиен-3,20-диена в 5 мл пиридина нагревают при температуре кипения с 0,5 г ангидрида янтарной кислоты

30 мин при одновременном пропускании аргона,После обработки по примеру la и перекристаллизации из смеси ацетона с этилацетатом получают 1,23 г (бе -Фтор-9а -хлор-11ф-окси вЂ” 16с ;метилвЂ” 3,20-диоксо-l,4-прегнадиен-21-ил)вЂ”

-гемисукцината, т.пл, ?49OÑ (с разложением) ° б) 700 мг гемисукцината в среде

15 мл метанола переводят в натриевую соль посредством 0,1 н. раствора этилата натрия, Получают 570 мг натрий-(6 =

-фтор-9с ;хлор-11р-окси-16с(.-метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината. Т,пл, 165 C (с разложением).

Пример 5, Аналогично примеру 3 6с(;фтор-9о(=хлор-11$,21-диокси-16 -.ìåòèë-1,4-прегнадиен-3,2О-диона переводят в (6о(;фтор-9Х-хлор-11 -окси-16 (.-метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил) вЂ” гемиглутарат (т, пл, 182183,5 С с разложением) и это соединение подвергают дополнительно реакции обмена до натрий- (6Ф- -фтор-9 -хлор11 Р -окси-16% -метил-3, 20-диоксо-l, 4-прегнадиен-21-ил) .Т.пл.124 С (с .разложением).

Пример 6, 1,5 г (6о(;Фтор-llg-окси-16с метил-3,20-диокси-1,4-прегнадиен-21-ил)-гемисукцината и

0,646 r N-метилглюкамина растворяют в 30 мл дважды дистиллированной воды и прозрачный раствор высушивают путем вымораживания в течение 24 ч. Получают таким образом 2,07 г аморфного

N-метилглюкамин-(6сА-.фтор-11ф-окси-16 -метил-3,2О-диоксо- 1,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината.

Формула изобретения

Способ получения кортикоидов общей Формулы I:.

Си,оСо(Си,)„СООТГ !

t --0

6686 где n = 2 или 3;

Х вЂ” водород, фтор или хлор;

У вЂ” водород атом щело и ого металла или остаток V-метилглюкамина, о т л и ч а ю щ и и с,я тем, что кортикоид Формулы Н СИ,ОИ 5

C=0

СИ1

l1 ь где Х имеет вышеук аз ан ные э н ачени я, подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты или с ангидридом глутаровой кислоты в присутствии основания и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей щелочных мет ллов или соли N-метил глюками н а.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М,, Химия, ч. 2, с, 290.

Составитель И, Федосеева

Редактор Н, Потапова Техред H. Асталош Ко екто О. Кы: н:.; пя

Заказ 3331/54 Тираж 512 Под пи сно е

ЦНИИПИ i aeóäàðñòâåííoãî комитета СССР по делам изобретений и открытий

1131335, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, Ул. Проектная, 4