Способ получения тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей

 

,L 1

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

Союз Советских

Социалистимеских

Ресяубпик ц 629879

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено25.11.75 (21) 2191705/23-04 (51) М. Кл.

С 07 D 495/04

//А 61 К 31/55 (23) Приоритет - (32) 26.11.74

Гооударстоеииый комитет

Совета Миииотроо СССР по делам изооретеиий и открытий (3! ) 51240/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано 25.10.78.Бюллетень № 89 (4б) Дата о;.убликования описания 0.09.78 (53) УДК 547.982..07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джибан Кумар Чакраоарти (Индия} и Дэвид Эдвард Таппер (Великобртеоания) Иностранная фирма

Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ THEHO(1,5) БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

/ 1 — N N — йа

Изобретение относится к способу получения новых йроизводных тиено(1,5}бен- зодиаэепинов или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на .живой организм.

Это достигается путем синтеза указанных соединений способом, основанным на известной реакции аминярования jl).

Описывается способ получения тиено(1,5)бензодиазепинов обшей формулы Х й5 !

Nl5

Т

К У х

Н где R u R независимо друг от друга означают водород, С, -алкил, С, +-алке! в нил, С -циклоалкил, галоген, С -галоидалкил, нитро, амино, Се -ациламино, гицроксил, С + -алкокси, С « -алкилтио или группы формулы SO> Й(Я.О )л или

В 0х Я,, где- R+ означает С+.„ -алкил

R означает группу формулы в которой Вв означает фенил, галоидфенил ил" С 4 -галоидапкилфенил, С, -алкил, С®» -циклоалкил, С „ -алкенил, С О-алканоил, бензил, С+, -карбоалкок» си или (-CH .), ОХ, rge тт -целое число, равное 2 нли 3, и Х означает водород или эфирный радикал, группа Т представляет собой тиофеновое кольцо, соединенное с диазепиновым ядром, замещенное или неэамещенное одной или двумя группами, выбранными иэ С g-алкила, С, -алкенкла, Ст -галондалкила, С -алканонла, нитрогруппы, галоида или фенила, или их солей, заключаюшийся в том, что амин формулы R5H> где R имеет приведенные эначе»

629879 ния, подвергают взаимодействию с соеди нением формулы Ц

И

Ф где R„, 1 и Т имеют указанные

/ значения, и где Q означает радикал окси, тиол, С -алкокси, С, алкилтио, галоид или - NH<, И о при температуре 60-130 С в атмосфере инертного газа. 1(елевой продукт выделяют в св1.бодном состоянии или в виде соли известными приемами.

Новые тиен(1,5) бензодиазепины пред- Эв ложенного изобретения могут существо вать в трех формах, которые могут быть представлены следующими структурами: и

1 б3

В приведенных структурных формулах тиофеновое кольцо изображено как незамешемное, однако оно может быть замещено.

Предпочтительно Q означает гидроксил илн тиол, тогда исходные соединения существуют преимущественно в форме их амида или тйозида

О 5

М к М

-NH- С- или - ИН-СКогда Ц означает гидроксил и соеди» кение формулы % представляет собой амид, реакцию можно проводить в присутствии четыреххлористого титана. Последний названный реагент имеет способность взаимодействовать с амином формулы Р Н с образованием металлоаминокомилекса, Другие хлориды металлов, также как хлориды циркония, гафния или ванадия, также обладают этим свойством: Реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента, связывающего кислоту, такого как третичный амин, например триэтиламин.

B качестве одного из возможных вариантов реакцию можно проводить с использованием избытка амина формулы R+H, который выступает как агент, связывающий кислоту.

Любой подходящий органический растворитель, такой как толуол или хлорбензол, может быть использован в реакции, хотя употребление анизола наиболее желательно, по крайней мере как сорастворителя в связи с его способностью образовывать растворимый комплекс Tj С8, .

Примеры соединений предложенного изобретения:

2-атил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-4Н-тиен (2,3- Я(1,5) бензодиазепин;

1 1

7-хлор-2-атил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил )-4Н-тиен (2, 3-Ц(1, 5) бензодиазепин;

2-атил-7-фтор 10-(4 -метил-1 -диперазинил)-4Н-тиен (2,3- )) (1,5) бензодиазепин

2-атил-7-трифторметил-10-(4 -ме гил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен )2,3-ц)(1,5) бензодиазепин;

1 7

7-амино-2-атил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен (2,3-gj(1,5) бензодиазепин;

2-этил-7-нитро-10-(4 -метил-1 -пипера зинил) -4Н-тиен (2, 34@1 е 5) бен зоди» азепин;

2-атил-6-фтор-10-(4 -метил-1 -пине разинил)-4Н-тиен (2,3-Ъ)(1,5) бензодиаз пин, 2-метил-7- И, И -диметилсульфонамидо

-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиУ еи (2, е-Ъ1(1, е ) бее еедее ееиии;

2-пентил-7-фгор-10-(4 -метил-1-пиперазинил)-4Н-тиен (2,3-Я(1,5) бензодиазепин

2-атил-6-метил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен(2,3 Q)(1,5) бензодиазепин;

> т

2-метил-7-метокси-10-(4 -метил-1—

-пиперазинид)-4Н-тиен (2,3-Ц(1,5) бензодиазепин, 5 62987

) 7

6,7-дифтор-2-атил-1 0-(4 -метил-1

-пиперазинип)-4Н-тиен(2,3 b)(1,5) бензодиазепин;

) )

2-зтил-7-метилтио-10-(4 -метил-1-пиперазинип)-4Н-тиен(2,3-())(1,5)бензо в диа; епин;

) )

6,8-дифтор-2-этил-10-(4 -метил-1-пиперазинип)-4Н-твен (2,3-b)(1,5)бензодиазепин;

7-фтор-10-(4 -метил-1 -пипераэинил)-1©

-4Н-твен(2 З-b)(1,5) бензодиазепин)

7-хлор-1 О-(4 -метил-1 )-пиперазинил)

-4Н-твен (2,3-)))(1,5)бензодивзепин;

) )

7-хлор-1-метил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен j2,3gj(1,5) бензодиазепин, 7 7

1,2-диметил-7-хлор-1 0-(4 -метил-1-пиперазинил)-4Н-тиен (2,3-Я(1,5}(нэнзодиазепин;

7-хлор-2-метил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен(2,3-)3)(1,5) бензодиЬ )

6-трифторметил-2-этил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен(2,3-Я(1,5) бензодиаэепин;

2-винил-7-фтор-10-(4 -метил-1 -пипераэинил)-4Н-тиен (2,3-Ц(1,5) бензодиазеПИН2

2-винил-7-трифторметил-1 0-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен 2,3-Щ(1,5) бен) Г 1т 3ф эодиазепин;

7-хлор-2-этил-10-(4 .-метил-1 -пипераэинил)-4Н-тиен (3,2-$ ) (1,5) бензодиазе

ПИН) б )

) 33

2-атил-7-фтор-1 О- (4 -метил-1-пипервзинип)-4Н-тиен(3,2-5)(1,5)бензодиазе пин;

Х 2-атил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)lO

-4Н-тиен (3,2-Ц(1,5) бензодиазепин;

2, 2-атил-7-трифторметил-1 0-(4 -метилЗпиперазинин 4Нтиен(3 2 bJ(1,5)бен зодиазепин;

1 )

7-амино-2-атил-10-(4 -метил-1 -пи4$ перазинил)-4Н-тиеи (3,2-Ц(1,5) бензодиазепин;

2-этил-7-нитро-1 0-(4 -метил-1 -пипераэинил)-4Н-тиен (3,2-Ь ((1.5) бензодиаэепин; 36

) )

2-атил-О-фтор-1 0-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен t3,2 $)(1,5) бензодиазепин;

2-метил-7- М, И -диметилсульфонамидо»)

-10-(4-метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен(3,2-)})(1,5) бензодиазепин;

) )

2-зтил-6-метил-10-(4 -метил-1 -пиперазинил}-4Н-твен (3,2-)3 (1,5) бензодиазепин;

9 6

) )

2-метил-7-метокси-10-(4 -метил 1—

-пипера зинил)-4Н-тиен (3,2-Ь)(1,5) беизо диазепин;

) )

6,7-дифтор-2-атил-10-(4 -метил-1

-пиперазпнип)-4Н-твен (3,2 b)(1,5)бенно дна эепин;

) )

2-атил-7-метилтио-10-(4 -метил-Х«пиперазнвнп)-4Н-тиен (3,2 Н1,5)-бен зодиазенин;

) 7

6,8-дифтор-2-атил-10-(4 -метил-1 пи пера эинил) -4Н-тиен (3,2-Ц(1,5) бенэодиазепин

В

7

7-фтор-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тлен (3,2-Ц (1,5) бензодиазепин;

) )

7-хлор-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)

-4Н-тиен(3,2-Ц(1,5) бензодиазепин;

2,3-ди метил-7-хлор-1-(4 -метил-1-пипера винил) -4Н-тиен (3,2-g(1,5) бенэо диазепин;

7-хлор-2-м з ип-10-(4 -метил-1 -пинеразинил)-4Н-тиен (3,2-Ц(1,5) бенэодиазепнн;

j )

9-фтор-1 2-(4 -метил-1 -пиперазинил)-6Н-1,2,3,4-теграгидробензо(Ъ) тиен (2,3»

-g(1,5)бензодиаэепин;

2-зтнл-7-фтор-10- (4 -{ 2-оксиэт ил)-1-пнпервзннпп) -4Н-твен (2,3-b)(1,5) бен зодиа зепин;

Ф

2-атил-7-фтор-1 О- )4 -(, 3-оксипропил)-1-пиперазинил) -4Н-тдиен (2,3 gj(1,5) бензодиазепин;

1 )

2-октил-7-фтор-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен (2,3- })(1,5) бензоди азепин;

2-атил-7-фто -1 0-(1 -пипера зинил)

-4Н-тиен) 2,3- ) (1,5) бензодиазепин;

2-атил-7-фтор-10) М-(N, М -диметиламинозтил) амин o)-4H-тиен (2, 3-Ь1(1,5) бензодиазепин;

2-этил-6-фтор-1 0-(2 — Й -пип ерадин оэтил) амичо-4Н-тиен (2,3-Ь)(1,5) бензодиазепин;

) )

2-атил-7-фтор-10-(4 -аллил-1 -пипе»разинил)-4Н-гиен (2,3-Ц(1,5) бензодиазеlIHH

2-&TH)I7-хло -1 О (3 4-фенил-(1-пи) перазинил)-пропил)-аамино-4Н-тиен 12,3-Ц(1,5) бензодиазепин;

) )

2-атил-7-хлор-10- ) 3 -оксизтил-(1-пипераэинил)-пропил чмино-4Н-тиен )2,3-Ц(1,5)бензодиазепип;

) )

3-метил-1 О-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен ) 3, 4-Ц1(1, 5) бензодиа зепин;

) I

3-метил-7-хлор-10-(4 -метил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен )3,4-Ь,((1,5) бенэодиазепин, ) )

7-фгор-10-(4- -ацетил-1 -пиперазинил)-4Н-тиен ) 3,4-())(1, 5) бензодиа зсп)ш;

6298

7- 1

7-трифторметип-10-(4 -метил-1 -пипера эинил)-4Н-ти ен (3,44))(1, 5) бензодиазепин;

7-амино-10-(4 -метил-1 -пиперазинип)-4Н-тнен(3,4-())(1,5)бенэоднвэепин(В

7 )

7-ацетипамино-10-(4 -метил-1 -пиперазинип)-4Н-та ен (2, 3-Я(1,5 ) бен зодиа зепин;

7«метипамино-10-(4 -метил-1 -пипервеинил)4Нтиен(3,3-)))(1,5)бенэоднеэв l0 пин

7-диметипамино-10-(4 -метил-1 -пи первзинил) ФН тлен (3,35)(1,5)бенэодиаэепин

7-нитро-10- 4 -метил-1 -пиперазинип)е1%

-4Н-тиен(3,4-() (1,5}бенэодивэепин;

Ъ 2

6-фгор-10-{ 4 -метил-1 -пипераэинип) Í aaa(э,4 b)(1,5)бензодивэепин)

3 метил-7- Я, И -диметипсупьфонамидо

-10-(4 -метил-1 -пипераэинип) 4Н-ти Зй ен (3,4- gj(1,5) бензодиазепин;

1

2-этип-.7-окси-10-(4 -Memna1 -)(IMa

: разинип)-4Н-тиен (2,3-4)(1,5) бензодиазеПИН5

6-метил-10-(4 -метил-1 -пипераэи. Иип) 4Н-тиен )3,4-ц)(1,5) бензодиазепин;

3-метил-7-метокси-10-(4 -метил.-1пипераэинип)-4Н-тиен (3,4-Ь (1,5) бензо; диаэепин5 ю )

9,7-дифтор-10-(4 -gexszr-1 -пиперази@ пил) 4Н тиен (3,4-b)(1,5)бензодивэепии)

7-метил:ио-10-(4 -метип-1 -пипера3 У зинип)-4Н-тиен (3,4-Ь1(1,5) бензодиазейин;

6,8-дифтор-10-(4 -метил-1 -пипераэинип) 4Н тиен j3 4-Ь)(1,5) бензодиазепин;

7-хлор-10-(4 -метрп-1 -пиперазинип) ь

-4Н-тиен (3,4-Ц(1,5) бензодиазепин

1 1

7.-фтор-10-(4 -метил-1 -пиперазинип)4Н-тиен (3,4-Ц(1, 5) бензодиа эепин;

2 этип 7-фтора-10$(4 -(2-оксиэтип)-1 -пиперазинип} -4Н-тиен (3,2-Ь)(1,5)бензодиазепин „

Новые тиен(1,5) бенэодиазепины согпасно предложенному изобретению могут

g$ быть попучены в виде свободного основания, так и в виде их солей. Эти соли предпочтительно являются фармацевтичес ки приемпемымй, нетоксичными сопями подходящих кислот, например нворганичес

39 ких кислот, таких как сопяная, бромистоводородная, азотная, серная ипи фосфорная кислотыт ипи 01)ганических киспотд та« ких как органические карбоновые кислоты, например гпикопевая, мапеиновая оксимаИ пеиновая, фумаровая, абпочная, винная, пимониаа, сапициповая, о-эцетоксибенэой»

Ваа, иикотииоваа ипи изоникотиноваа кис лоты, ипи органические супьфоновые кил оты, например метансупьфоновая, этансупьфоновая, 2-оксиэтансупьфоновая, толуоп-И-супьфоновая ипн нафтапин-2 =упьфоновая кислота. Помимо фармацевтически приемлемых солей данное изобретение включает также другие сопи соединений этого изобретения, например сали пикри) новой и щавелевой кислоты, они могут спужить в качестве промежуточных продуктов при очистке предпоженных соединений ипи при получении, например, фармацевтически приемлемых солей, ипи являются полезными при идентификации ипи очистке указанных оснований.

Если в приведенных примерах не даны температуры ппавпения, дока)атепьство структуры конечного продукта обычно по пучают с помощью тонкоспойной хроматографии и- ипи данных спектрального анапи за, Пример 1. 2-Этип-6-фтор-10-ф«метип-1-пиперазинип)-4Н-тиено (2, 3-Ь((1,5)бензодиаэепин,, 1 О-Д и гидро-2-этип-б=фт ор-4Н-т иено 2,3-Ь)(1,5) бензодиазепин-10-он (0,5 г), эксихпорид фосфора (4 мл) и

Я, Я-диметипанипин (0,15 мп) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Реакционную смесь выпаривают в вакууме, а остаток выпаривают еще дважды с ксипопом. Сырой иминохпорид растворяют в абсолютном диоксане (1 мп) н добавпяют Я -метиппиперазин (3 мп). Ре4 акционную смесь кипятит с обратным хоподипьником в течение 4 ч и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток распредепяют между водным раствором аммиака и эфиром: эфирный спой экстрагируют 1 н.

HC8 . Продукт осаждают добавлением

G„88 и. раствора аммиака, экстрагируют эфиром, промывают водой, сун)ат супьфатом магния и выпаривают в вакууме5 т.пп.

175-1 77 С (этипацетат/гексан) .

Анапогично нопучают 2-этпп-7-фтор-10

-(1-пипера зинип )-4 Н-ти ен о(2, 3-Ь)(1,5) бензодиазепин; т. пп. 138-140 С (четыреххпористый угперод/гексан) .

Приме р2, А. 2-)тип-1 0-(4-метип1-пипераэинип)-4Н-тиено(2,3-Ь)(1,5) бензодиазепин.

9, 1 О-Д игидро-2-этип-4Н-тиено I 2, 3-Ь)(1,5) бензодиазепнн-10-он (2,4 г;

0,001 мола) суспендируют в Я -мерип» пипера зине (10 мп) . Добавляют четыреххпористый титан (1,2 мп, 0,011 моля) в сухом аниэопе (S мп) и смесь перемешивают при 120 С в течение 2 ч. Реакпио онную смесь выливают в ледяную воду и нагревают в атмосфере азота при 65 С, пока реакция не завершится полностью, что проверяют с помощью тонкослойной хроматографии (диэтиловый эфир, 20 ч).

Смесь выливают в избыток молярного раст-у вора малеиновой кислоты, промывают дважды эфиром, подшелачивают 0,83 н, раствором аммиака и экстрагируют этипацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат Мф504, растворитель выпа- Я ривают и получают необходимое соединение в виде полутвердого вещества желтого цвета, выход 1,0 r (48%), которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат

/н. гексан, т. пл. 181 С. И

Следующие соединения получают аналогично:

10-(3-. Й, И -диметиламинопропиламино)2-атил-7-фто р-4Н-тиено (2, 3-Ъ) (1 „5) бенг .

:зодиазепин дималеат, т. пл. 193-195 C И

-:(изопропанол/н гексан), выход 19%;;

2-атил-7-фтор-10-(3- Й -морфолино.пропиламин о) -4Н-тиено (2, 3-Ь)(1, 5) бен эо диазепин дималеат, т. пл. 182-186 С (иэоо пропанол/н-гексан), выход 57%; 2Ф

2-этил«7-фгор-1 0«(2-оксиэт ила ллин о)4Н-тиено (2,3-Ь)(1,5) бензодиаэепин малеат, т. пл. 196-198оС (этанол/этилацетат/н-гексан), выход 34%; 9

10-2- И, Й -диметиламиноэтипамино)

«2 -этил-7-фтор-4Н-тиено (2, 3-Ь)(1 „5) бен зодиазепин малеат, выход 74%, т, пл. 183«. о, 184 С (этанол/этилацетат/н-гексан)„

2-атил-7-фтор-10-(3-оксипропиламино) «4Н-тиено (2, 3-Ъ)(1;5) бензодиазепин малеат, т. пл. 174-175 С (этанол/этил ацетат/н-гексан), выход 72%;

2-атил-7-фтор-.10-(2-К -пиперидиноэтиламино)-4Нгиено 12, 3-Ь)(1,5) бензоди46 азепин полуторафумарат, т. пл. 184-185 Г о (этанол/этипацетат/н гексан), выход 40%;

2-этил-7-фтор-1 0-(2-М -морфолин оэтяламино) -4Н-тиено (2, 3-Ь)(1,5) бензодиазепин фумарат, выход 71%, т. пл. 189203 С (этаноп/этилацетат/н-гексан) о

2-этил-7м тор-1 0-(4-метил-1-п иперазянил)-4Н-тиено (2, 3-Ъ)(1, 5) бек эод,на зео пин, т. пл. 153-155 С (этилацетат/н-гж сан), выход 47%

Ю

Зетил-7-фтор-10-(4-фенил 1-пипера зянил)4Нтиено (2,З-Ъ)(1,5) бензодиаэе» пин, т. пл. 4.54-156 С (хлористый мети. лен гевсви), выход 27%;

° ° ° ° д-(Ф-бэнэил-1-пиперазинял)-2-етилЯ

-7-фтора 4Н-тяено(2,З-Ъ)(1,5)-бензодиазепян, т. пл. (ди-НСЙ-соль) 265-270 С (этанол/дяэтиловый эфир), выход 36%;

16

10-(4-м-хпорфенпл)-1-липеразинил)-2-этил-7-фгор»4Н-тиено (2, 3-Ь)(1, 5) бенэодиазепин гидрохлорид, т, пп. (HCC -соль)

250 260 С, выход 44%;

2-эт ил-7-фт ор-1 0-(4-м-три фт оп метил фенил)-L-пипераэинил-4Н-тиено (2,3-41 (1,5)бензодиазепин гидрохпорид, т. пп, (HCP -соль) 184-187 С, выход 67%; .

10-2- Я-пиперидиноэтиламино)-4Н-ти ено (3,4-Ь3(1,5) бензодиаэепин, т . пл.

182-183 С, выход 53%, о формула изобретения

1. Способ получения тиено(1,5) бенэо- диа эепинов обшей форм улы Х K ,CX„X

Н где R< и Р независимо друг от друга — водород, С < -алкил, Сх -алкенил>

С 6-циклоалкил, гапоид, С -галоидал кил, нитро, а мино, С -ациламино, гидроксилы С «алкоксир С, »алкилтиорадикал или группы формулы p

&0 К4, где К д — С -4, -алкилэ

1 - группа формулы

/ 1 б

1 / в которой R - фенил, галоидфенил или

С 4-галоидалкйлфенил, С, -алкип, С 6-. циклоалкил, С, -апкенил, С„, -алкайоип, бензил, С 4-карбоалкокси или группа (СН ) ОХ, где h — целое число, равное 2 или 3, Х - водород или эфирный радикал; группа Т - тиофеновое кольцо,соединенное с диазепиновым ядром, замешенное или незамещенное одной или двумя группами, выбранными из С. -алкила,С алкенила, С„-галоидалкила, С -алкано« ила, нитрогруппы, галогена и фенила, или их солей, отличающийся тем,что амин формулы К Н, где R имеет приведенные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы И

7 62 и,-,» 1, у,„и Г 7 пмеют указанные знаг I„ / а непнио >. Я вЂ” радикал Окси, тиол, C -ал коксп, С. -алкплтио, галоид или — Й!-М

g t пр,т темпе атуре 60-1QQ С в атмосфе- g га-.- инертного газа с последующим выделе18 нием целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.

Исто яики и формации,, принятые во внимание при зкспертизе:

1. Патент Великобритании ¹ 1216523, кл.С 2 с, 3969.

Составитель Г. Коннова

Редактор T. Загребельная Техред За фанта Корректор С. Гарасиняк

3 каз 5914/2 Тираж 559 П од писн ое!

ШИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 аяпнап ППП Патент", г. уагороа, уп. Проектная,