Способ получения 3/ 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3,4,5- триметоксибензоилокси)-пропана или его солей

 

О П И С А Н И Е „„7)g())()

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сьюа Советских

Социалистических

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

2 (51) М. Кл.

С 07 D 401/04

С 07 О 295/08//

А 61 К 31/495 (22) Заявлено 22.02.78 (21) 2581802/23-04 (23) Приоритет — (32) 25.02.77

Гасуддрстабнньй кОммтбт

СССР пб делам азобретеиий и аткратяй (31) В l — 617 (33) BHP опубликовано 25.02.80. Бюллетень № 7. (53) УДК 547.861..3.07 (088.8) Дата опубликования описания 28.02.80

Иностранцы

Арпад Молнар, Карой Фелфельди, Михай Барток, Эгон и Ласло Спорим! (BHP) Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесетк Дьяр PT " (ВНР) 4 ." Р 1 @ .

Карпати . = ° Ъ .Ъ у У Я

4 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (4- (2 -ПИРИДИЛ) ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)- 1- (3,4,5-ТРИМЕТОКСИБЕНЗОИЛОКСИ) ПРОПАНА ИЛИ

ЕГО СОЛЕЙ

Предлагается способ получения нового 3- (4- (2 -лиридил) пиперазин-1-ил т -1- (3,4,5-триметок сибензоилокси) пропана, который может найттт применение в медицине.

Методы получения сложных эфиров взаимодействием кислот, их галоидангидридов или эфиров со спиртами широко известны 1 1).

Целью изобретения является синтез нового биологически активного производного пиперазина. т

Предлагаемый способ получения 3- 14- (2 -пиридил) пиперазии-1-ил) -1- (3,4,5-триметоксибензоилокси)пропана или его солей заключается в том, что 3- 14- (2 -пириднл) пиперазин-1-ил) оксилропан вводят во взаимодействие с 3,4,5-триметоксибензойной кислотой или ее производ- ным, способным к ацилированию. Целевые продукты выделяют в виде основания или солей.

В качестве способного к ацилированию производного предпочтительно используют галоидангидрид.или С,— С -алкиловый эфир 3,4,5-три- метоксибензойной кислоты.

Если в качестве ацилирующего средства брать галоидангидрид, особенно хлорангидрид

3,4,5-триметоксибензойной кислоты, то это ацилирующее средство можно применять в эквимоg- лекулярном к ацилируемому пиридил-пиперазиновому производному количестве или в неболь., шом, примерно 10 с»ном избытке.

Реакцию в этом случае проводят в присут10 ствии безводных инертных растворителей, например, бензола, толуола, ксилола, ацетона, метилизобутилкетона и тому подобных, или в низшем, содержащем 1 — 5 атомов углерода, алифатическом спирте. Температура реакции мо15 жет колебаться в широких пределах, предпочтительно однако, ацилирующее средство добавлять при охлаждении желательно при 0—

30 С к исходному соединению и затем реакцию можна вести при повышенной температуре, Зт целесообразно при температуре кипения реакционной смеси. Получаемая в 1сачестве продукта

I реакции соль присоединения кислоТы 3- (4-(2-пиридил) пиперазин.)-нл) -1 - (3,4,5,-триметокснбензоилокси) пропана может непосредственно

71801

О

4 осаждаться и отделяться, например, путем фильтрованияя.

Если в качестве ацилирующего средства применяют сложный эфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и алифатических спиртов, содержащих 1 — 5 атомов углерода, то ацилирование целесообразно проводить в присутствии каталитического количества алкоголятов 1целочных металлов, предпочтительно метилата или этилата натрия или калия. Ацилирующее средство в 10 таких случаях используют в небольшом избытке. Реакцию проводят в присутствии одного из упомянутых растворителей или в отсутствие растворителей. Температура реакции может колебаться в широких пределах, примерно от

35 до 150 С. Предпочтительно работают при гемпературе кипения реакционной смеси, причем выделяющийся во время реакции спирт можно непрерывно удалять путем отгонки.

Продукт реакции можно выделять из реакционной смеси, например путем экстракции подходящими растворителями.

Полученный в качестве свободного основания продукт реакции путем взаимодействия с кислотой можно превращать в соответствую. щую соль присоединения кислоты. Для этой цели особенно пригодны дающие физиологические совместимые соли неорганические или органические кислоты, например галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота, бромистый водород или иодистый водород, / серная кислота, фосфорные кислоты, уксусная, пропионовая, масляная, малеиновая, фумаровая, лимонная, яблочная, винная кислоты и т. п.

ЗБ

Пример 1. 3- (4- (2 -Пиридил) пиперазин-1-ил) -1- (3,4,5-триметоксибензоилокси) пропан" -гйдрохлорид.

А. Смесь 25 г (0,153 моль) 4-(2-пиридил)40 пицеразина, IS,S r (0,164 моль) 3-хлор-1-оксипропана и 23 г безводного карбоната калия в

120 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем реакционную смесь

1 охлаждают до комнатной температуры и выделяющуюся неорганическую соль отфильтровы45 вают. Фильтрат выпаривают is остаток растворяют в 80 мл водной 20%-ной соляной кислоты. Кислый раствор промывают 30 мл бензола, затем с помощью водного 30%-ного раствора едкого патра устанавливают рН 9. Таким образом, подщелоченный раствор экстрагируют

100 мл бензола, бензольную фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания растворяют в диэтиловом эфире и ох лаждают, причем продукт выделяется в кристаллической форме. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Таким образом, получают 27 г

3- (4- (2 -ппридил) пппсразин-1-ил) -1-оксипропана (80% от теоретического), т. пл. 80 — 81 С.

Найдено,%; С 65,32; Й 8,74; и 18,30.

Ct(H15N О

Вычислено,%: С 65,20; Н 8,68; N 18,55

Б. 2,2 г (0,1 моль) полученного указанным образом соединения растворяют в 15 мл ацетона и этот раствор добавляют по каплям к раствору 2,4 г (0,0105 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 20 мл ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и после охлаждения насыщают газообразным хлористым водородом. При стоянии при Π— 5 С выкристаллизовывается продукт, кристаллы отфильтровывают и сушат. Полученный таким образом сырой продукт при желании можно перекристаллизовывать из смеси воды с этанолом. Получают 3,5 г (72% от теоретического)

3- (4- (2 -пиридил) пиперазин-1-ил) -1- (3,4,5-триметоксибензоилокси) пропал-дигидрохлорида, т. пл. 200-201 С.

Найдено,%: С 54,05; Н 6,32; Cl 14,62.

Ц Н„С1„, О;

Вычислено,%: С 54,10; Н 6,40; CI 14,52.

Пример 2. 0,3 r металлического натрия растворяют в 10 мл безводного этанола и к этому раствору добавля|от 5,5 r (0,024 моль) полученного в примере IА 3- (4- (2-пиридил)-пиперазин-1-ил)-1-оксипропана и 6,2 г (0,028 (0,028 моль) метилового эфира 3,4,5-триметоксибензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 140 С, причем выделяющийся во время реакции метанол непрерывно отгоняют. Полученный осадок растворяют в

30 мл 20%-ной соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют ЗО мл бензола. Фазы разделяют, к водной фазе добавляют водный 30%-ный раствор гидроокиси натрия до достижения рН8 и затем экстрагируют ставший щелочным раствор 100 мл бензола. Отделенную бензольную фазу сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. Фильтрат при охлажцении насыщают газообразным хлористым водородом..

Осадившуюся соль присоединения кислоты отфильтровывают, сушат и при необходимости перекристаллизовывают. Таким образом получают 7 r 3- (4- (2-пиридил) пиперазин-I-ил) ° 1-(3,4,5-триметоксибензоилокси) пропан-дигидрохлорида (59% от теоретического), Формула изобретения

1. Способ получения 3- (4- (2-пиридил) пипера зин-1-ил) -1-(3,4,5-трнметоксибензоияокси) пропана или его солей, отличающийся тем, что 3- (4- (2 -пиридил) пиперазин-1-ил) оксипропан ,вводят во взаимодействие с 3,4,5-триметоксиСоставитель В. Мазина

Редактор О. Кузнецова Техред М.Келемеш Корректор А. Гриценко

Заказ 9870/71 Тираж 495 Подписное

IIHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 бензойной кислотой или со способным к ацилированию ее производным с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве способного к ацилированию производного применяют галоидангидрид или

18010 6

C> — С, — алкиловый эфир 3,4,5-гриметоксибен. эойной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1969, с, 343—

352.