Способ получения кортикоидов
ОПИСАНИЕ 7
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистически х республик
К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0410.77 (21) 2529649/23 — 04 (23) Приоритет (32) 04 ° 10 ° 76 (3l) Р 2645104.7 (33) ФРГ (5l) М. Кл.
С 07 J 5/00//
А 61 К 31/57
Государственный комитет
СССР ио лелам изобретений и открытий (63) УДК547.689. .6.07 (088.8) Опубликовано250 480. Бюллетень ЭЙ15
Дата опубликования описания250480
Иностранцы
Клаус Аннен, Генри Лаурент, Хельмут Хофмайстер, Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим Фридрих Капп (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Шеринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель
Е ,, . м, (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОР 1 ИКОИДО1
Цель изобретения — расширение ассортимента кортикоидов, обладающих фармакологическими свойствами.
Описываемый способ заключается в о том, что от кортикоида общей формулы
cg>z
С = 0
--к, l0
0 где Х представляет собой Я-oicси- метиленовую группу, Р-фторметиленовую группу или к арбонильную группу;
I1
Y — атом фтора, атом хлора, оксигруппа или ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, мезилокси-, тозилокси-, триметилацетокси-, бензоилпропионилоксигруппа;
R — ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, пропионилокси-, бутирилок си-, бен зоилокси группа, обладающих ценными фармакологическими свойст вами .
Использование известного в химик стероидов метода отщепления галогенводорода с образованием двойной связи (1) позволяет получать новые кортикоиды указанной формулы.
Предлагает ся способ получения новых стероидных кортикоидов прегнанового ряда общей формулы снг (I
С=Π— -3
Ф где Х, Y и К имеют указанные значения;
Z представляет собой атом хлора, отщепляют хлористый водород обычно с помощью хлорида лития в присут ствии триамида гексаметилфосфорной кислоты и при необходимости имеющуюся В -оксиметиленовую группу в положении 11 окисляют до карбонильной группы обычно с помощью трехокнси хрома в пиридине, после чего целевые продукты выделяют известными методами.
При мер 1.
A. К 5 г 17с(-ацетокси-9Й-хлор«11, 21-диокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-диона в 100 иридина при Оос при730311 бавляют по каплям 10 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают 1 ч. После осаждения ледяной водой и экстракции хлористым метиленом органическую Фазу г ромывают водой, высушивают над Na Б. 2 .г 170(;ацетокси-9 -хлор-11()-окси-21-мезилокси-l, 4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают 4,5 ч при температуре бани 850С с 12 г хлористого лития в 80 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. После осаждения раствором поваренной соли в ледяной воде смесь фильтруют, остаток промывают водой, растворяют в хлористом. метилене и еше раз промыв ают . Высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 1, 5 r. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 150 r кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гек сан/этилацетат (0-50% этилацетата) . Выход 17 -ацетокси-21-хлор-llew-окси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона 400 мг,т.пл, 207 С. При мер 2.. A. 5 r сырого 9d-õëoð-11Р-21-дио к си,-l 7с -про пион илок си-l, 4 -пр егн адиен-3 20-диона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с 6 r тозилхлорида в 50 мл пиридина. После осаждения ледяной водой экстра. гируют хлористым метиле ном, эк стр акт промывают водой и упаривают в вакууме после сушки над сульфатом натрия. Выход сырого продукта 6,4 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 640 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-15% ацетона) . Выход М;хлор-l lg,-окси-17ck-пропионилок си-21-тозилокси-l, 4-прегнадиен-З, 20-диона 4, 2 г, т.пл. 165-167оС Б. 2 r 9д;хлор-11(3-окси-170;пропионилокси-21-тозилокси-1,4-прегнадиеН-3,20-диона в 40 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 6 ч при температуре бани 85 С .с 8 r хлорида лития. После осаж. дения ледяной водой смесь фильтруют, остаток промывают водой, затем растворяют его в хлористом метилене. Органический раствор высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 1,4 г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 140 r кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-50% этилацетата) Выход 21-хлор-11 В-окси-17(.-пропионилокси-1,4,8-прегнатриен-З 20-диона 500 мг, ПримерЗ. А. 7 г сырого 17с -бензоилокси5 -9a-хлор-118, 21-диокси-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона в /О мл пиридина подвергают взаимодействию с 8 г тозилхлорида. Выход сырого продукта 8,9 r. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 900 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (О 15% ацетона), Выход 170;бензоилокси-9а.— хлор-11 -ок си-21-тозилокси-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона 5,1 г. Б. 4 г указанного тозилата аналогично примеру 2Б обрабатывают хлоридом лития, Выход сырого продукта 3, l г. Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 350 г 20 кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-50% этилацетата) . Выход 17сФ=бензоилокси-21-хлор-11р-ок си-l, 4, 8-пре гнатриен-3, 20-диона 2, 4 r, т. пл. 196 С о (разложение) . Пример 4, К охлажденной до О С смеси, состоящей из 6, 11 мл пиридина и 67,5 мл хлористого метилена, порциями добавляют 3, 34 r трехокиси ЗО хрома. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и снова охлаждают до ООС. К этому раствору прибавляют по каплям 2,6 г сырого 17с(-бензоилокси-21-хлор-11(3-окси-l, 4, 8-прегнатриен-3 20-диона в 56 мл хлористого метилена и перемешивают, после чего 3,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, многократно обрабатывают остаток хлористым метиленом и объединенные органические фазы 40 промывают водой. После сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме. Выход сырого продукта 3, 9 г ° Сырой продукт подвергают хромат о гр афи че ской очистке на 300 г кизельгеля, 45 вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-10% ацетона). Выход 17ñÀ-бензоилокси-. 21— -хлор-1 4 8-прегнатриен-3,11,20-три0 оиа 1,13 r, т.пл. 213 С. Пример 5. h, l r 17d.— áóòèрилокси-21-хлор-11 -окси-l, 4, 8-прегнатриен-3 20-диона окисляют аналогично примеру 4. Получают 8,5 г 17%-бутирилокси-21-хлор-l, 4, 8-прегнатриен-3,11, 20-триона. 55 Пример 6. A. Аналогично примеру 16 г 9о; -хлор-lip,— ôòoð-17с(, 21-диокси-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона подвергают взаимодействию с триэтиловым эфиром Щ ортобензойной кислоты с образованием 11,1 г 17А-бензоилокси-9б-хлор-11й-фтор-21-окси-1,4-прегнадиен-3,?О-диона. Б. Раствор 13 мл хлористого тио.g5 нила в 100 мл триамида гексаметилфос730311 сн,у ! C=0 ---R 0 где Х представляет собой (3 -оксиметиленовую группу, В -фторметиленовую группу или карбонильную груп— 65 пу; форной кислоты перемешивают 30 мин при Î C. После этого добавляют 8 г 1 7сХ-бе н зонлок си -9д;хлор-1 1В -фт ор-21— -окси-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона и перемеши вают еще 5, 5 ч при О С. После осаждения ледяной водой и обычной 5 обработки выделяют 9, 6 r сырого продукта, который подвергают хроматографической очистке на 900 r кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-1 5Ъ ацетона), Выход 17Ф.-бензоилокси-9o(-21— -дихлор-11Р,-фтор-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона 4 5 r. В. Раствор 3, 5 г 17 -бензоилокси-9d, 21-дихлор-l lg,-фтор-l, 4-прегнадиен-3,20-диона в 70 мл триамида гекса- 15 метилфосфорной кислоты перемешивают l7 ч с 3,5 r хлорида лития при температуре бани 40-50оС. После осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 7,5 г сырого продукта, который 20 далее подвергают хроматографической очистке на 1,2 кг кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/ /этилацетат (О-40Ъ этилацетата) . Выход 17р(,-бензоилокси-21-хлор-11 -фтор-1, 4,8-прегнатриен-3, 20-диона 1, 5 r, т.пл. 163ОС (разложение) . Пример 7. 4 г 176;бензоилокси-9d;-хлор-11,21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 80. мл триамида 30 гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 3, 5 ч с 4 г хлорида лития при 80 С. После осаждения ледяной водой О и обычной обработки получают 3, 2 г сырого продукта, из которого 2, 2 г подвергают хроматографической очистке З5 на 250 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ /ацетон (0-20 Ъ ацетона) . Выход 17о -бензоилокси-11(3, 21-диокси-l, 4, 8-прегнатриен-3, 20-диона 630 мг, 40 т, пл. 198оС (разложение) . Пример8. A. 5 г 17d.-бензоилокси-9ñ .-хлор-11$-фтор-21-окси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона конденсируют с ацетангидридом. Полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 500 r кизель геля, вымывая градиентной элюцией смесью гексан/этилаце- 50 тат (О-40Ъ этилацетатa) . Выделяют 4, 9 r 21-ацетокси-17сК-бензоилокси-9с ;хлор-11Р -фтор-l, 4-прегнадиен-3, 20-диона. Б. 700 мг указанного ацетата в 14 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 17 ч при температуре бани 40-50ОС с 700 мг хлорида лития, После осаждения ледяной водой и обычной обработки выделяют 750 мг сырого продукта. Сырой продукт 60 подвергают хроматографической очистке на 120 г кизельгеля, вымывая градиент ной элюцией смесью ге к сан/ этил ацет ат (0-40 Ъ этилацет ат а) . Выход 21-ацетокси-17d.— бензоилокси-11 -фтор-l, 4,8-прегнатриен-3,20-диона 370 мг, т,пл. 236оС (разложение). При мер 9. A. 2 r 170,-бензоилокси-9А-хлор-11(-фтор-l, 4-прегнадиен-3 20-диона подвергают взаимодействию с триметилацет ат ги дри дом. Очи стк у полученного сырого продукта осуществляют хроматографией на кизельгеле (250 r) при вымыв ании градиентной элюцией смесью гексан/этилацетат (0-40Ъ этилацетата) . Выделяют 1, 72 r 17Ф-бензоилокси-9d;— -хлор-11Р-фтор-21-триметилацетокси-1, 4-прегн адиен-3, 20 -дион а. Б. 1, 5 r ук аз ан ного триметил апет ата обрабатывают хлоридом лития аналогично примеру 8 и полученный сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 160 r кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью гек сан/этил ацет ат (0-4 О Ъ этилацет ат а), Выход 17d.-бензоилокси-l lp-фтор-21-триметилацетокси-l, 4,8-прегнатриен-3, 20-диона 780 мг, Пример 10. A. 10 r 174-бензоилокси-9d-,хлор-11р-21-диокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 150 мл пиридина перемешивают 144 ч при комнатной температуре с 14, 2 г р -бензоилпропионовой кислоты и 6,85 r дициклогексилкарбодиимида. После обычной обработки полученный сырой продукт подвергают хроматографической очи ст ке на 2, 3 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (0-20Ъ ацетона). Выход 17с ;бензоилокси-21-(2-бензоилпропионилокси) -9< -хлор-llр-окси-1,4,8-прегратриен-3, 20 — диона 3, 7 г, т. пл. 199ОС, Б. 3,7 г указанного соединения в 74 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты перемешивают 6, 5 ч при 80 С с 3, 7 г хлорида лития. После обычной обработки выделяют 3, 2 .r сырого продукта, Сырой продукт подвергают хроматографической очистке на 300 г кизельгеля, вымывая градиентной элюцией смесью хлористый метилен/ацетон (О-12Ъ ацетона). Выход 17С-бензоилокси-21 †(2-бензоилпропионилокси) -11В-oкси-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона 831 мг,т.пл. 203,5оС. Формула изобретени я Способ получения кортикоидов общей формулы 73031) 0 Составитель И. Федосеева Редактор О. Кузнецова Техред М.Кузьма Корректор Ю. Макаренко Заказ 1346/58 Тираж 495 Подпи сное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная,4 Y — атом фтора, атом хлора, оксигруппа или ацилоксигруппа, такая как ацетокси-, мезилокси-, тозилокси-, триметилацетокси-, бенэойлпропионилоксигруппа; где Х, У и R имеют укаэанные значени я, Е представляет собой атом хлора, отщепляют хлористый водород и в случае необходимости имеющуюся „ф-оксиметиленгруппу в положении 11 R — ацилок си группа, такая как ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, бензоилоксигруппа, отличающийся тем,что от корти кои да общей формулы 3У I с-о — — к Ф окисляют до карбонильной группы, после чего целевые продукты выделяют. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Djerassi 3- "Stегоid Reactions" и-Y 1970, р, 251.
