Способ получения производных пиридина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (и) 731898

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.02.76 (21) 2324454/23-04 (23) П р нор итет — (32) 21.02.75 (31) 2231/75 (33) Швейцария (43) Опубликовано 30.04.80. Бюллетень № 16 (45) Дата опубликования описания 30.04.80 (51) М. Кл.

С 07D 401,/04

Государственный комитет (53) УДК 547.821.2.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл Бернауер (Швейцария), Карлхейнц Пфертнер (ФРГ), Фернанд Шнейдер (Люксембург) и

Ханс Шмидт (Швейцария) Иностранная фирма

«Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко., АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИР ИДИ НА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

10 к

В,г R

Изобретение относится к области получения новых производных пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 2- (3-пиридил) -4-фенил-5,5-диметилпирролидина восстановлением его N-окиси действием трифенилфосфином (1).

Однако свойства указанного соединения не изучены.

Целью предлагаемого изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пиридина общей формулы I где R> — пиридилостаток;

К вЂ” водород или низший алкил;

R3 — фенилостаток, который может быть одно- или многократно замещен галогеном, низший алкилнли алкоксигруппой, 5 или их солей.

Способ получения заключается в том, что соединение общей формулы II .о

II к -с — сн г

Опт гz гСК вЂ” я, С

Г к к

15 восстанавливают или каталитически с помощью катализаторов из благородных металлов, или водородом в момент выделения, или комплексными гидридами.

20 Целевой продукт либо в виде иис-транспзомерной смеси, либо иис- или транс-изомера, либо в виде рацемата или оптического антипода, либо в виде соли.

Пиридиловый остаток — это 4-пириди25 ловый, 3-пиридпловый и 2-пиридиловый остаток, причем предпочтителен 4-пиридило731898

3 вый остаток. Под низшими алкиль группами следует понимать разветвленные или неразветвленные алкильные группы с содержанием атомов 0 до 7, например метил, этил, пропил, бутил, пентпл, гексил и гептил, причем предпочтительна метильная группа. Из атомов галоидов — фтор, хлор, бром и йод, предпочтительным является хлор. Под низшими алкоксвгруппами следует понимать группы с 1 — 7 атомами

С, например метокси, этокси, бутокси и т. п., предпочтительна метоксигруппа.

Соединения структурной формулы 1 могут с неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, уксусной, янтарной, малеиновой, этанскльфоновой, н-толуолсульфоновой и т. п. образовать кислотно-аддитпвные соли, предпочтительны дигидрохлориды.

Соли соединений структурной формулы 1 могут быть получены в виде гидратов, например их моно- или полигидратов — тригидр атов.

Реакцию восстановления можно вести каталитически, например, с помощью катализаторов на основе благородных металлов — платины, или с применением катализаторов на основе никеля Ренея, в последнем случае при пониженном давлении, например, выше 2 атм. При осуществлении восстановления с применением перечисленных восстановителей получаемые продукты структурной формулы 1, свыше 90О/о, образуются в иис-форме.

Циклизующее восстановление соединений

II может осуществляться и с помощью водорода в момент выделения путем воздействия кислот на металлы. Водород при этом может образоваться при воздействии ледяной уксусной кислоты на цинк, в частности на цинковую пыль или железную пыль. Восстановление с применением цинка или железа и кислоты можно проводить в пределах 0 — 80 С, предпочтительно 60 С.

В случае восстановления такого рода целевые продукты структурной формулы 1 преимущественно имеют транс-конфигурацию.

Полученную смесь из иис- и транс-изомеров продуктов 1, можно разделить на отдельные изомеры, например путем фракционированной дистилляции. Предпочтительными являются иис-изомеры.

Полученный рацемат можно расщепить на оптические антиподы, например, с применением оптически активных кислот, таких как дибензоилвинная, камфарносульфоновая и т. п. Особенно предпочтительными являются левовращающие антиподы.

Соединения структурной формулы 1 получают при применении в качестве исходного материала соединения, где R, обозначает 4-пиридиловый остаток.

Затем предпочтительные соединения получают при использовании исходного ма10

4 териала, где ооа заместителя К обозначают метиловые группы. Также предпочтительно применение исходного материала, где Rq — фенил или фенил, замещенный хлором или мстокси, особенно соединения структурной формулы I, где R> — 4-пиридиловый остаток, оба заместителя Я вЂ” метиловые группы, а Rq — фенил, замещенный, в соответствующем случае, хлором или метокси, в частности и-метоксифенил, а также их кислотно-аддитивные соли, в частности дигидрохлориды.

Исходные продукты структурной формулы II принадлежат к известной группе соединений.

Соединения структурной формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли обладают фармакодинамическим действием и поэтому могут найти применение в качестве действующих начал в фармацевтических препаратахх.

Пример 1. Перемешивая, в раствор

22,3 г 4-метил-4-нитро-3- (4-пир идил) -валерофенона в 900 мл ледяной уксусной кислоты добавляют трижды через интервалы

30 мин по 2 г цинковой пыли. Затем еще

1 ч перемешивают, отфильтровывают, остаток промывают водой и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. В остаток добавляют водный карбонат калия, экстрагируя хлористым метиленом.

Высушивают над сульфатом натрия, выпаривая при пониженном давлении. С помощью этилацетата и изопропилового эфир» кристаллизуют 13,8 г основания, к которому добавляют 110 мл 1 н. соляной кислоты, выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этанола — ацетона, получая 16,7 г транс-4- (2,2-диметил5-фенил-3-пирролидинил) - пиридиндигидрохлорида в виде кристаллов, разлагающихсяя, н а чин ая с 240 С.

П р и м ер 2. Раствор 34 г 3,4,5 -триметокси-4-метил — 4-нитро-3- (4-пиридил) -валерофенона в 340 мл ледяной уксусной кислоты, размешивая, нагревают до 50 — 60 С.

Затем по порциям добавляют 34 г цинковой пыли, дают прореагировать 1 ч, добавляют еще 34 г цинковой пыли и еще через

1 ч отфильтровывают. Остаток на фильтрате промывают ледяной уксусной кислотой, выпаривая фильтрат при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, доводят карбонатом калия до щелочной реакции и трижды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют простым эфиром, получая

12,5 г транс-4-(2,2-диметил-5- (3,4,5-триметоксифенил) -3 — ппрролидинил) — пиридина; т. пл. 117 — 119 С. Соответствующий оксалат по перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 228 — 230 С (с разложением).

Используемый при этом в качестве ис731898

5 ходного материала 3,4,5 -триметокси-4метил-4-нитро-3- (4-пиридил) - валерофенон получают следующим образом.

44 г 3,4,5 -триметоксиацетофенона и

440 мл воды, размешивают, нагревают до

70 С, добавляя 20,2 мл изоникотинальдегида. Затем трижды добавляют в интервалах по 30 мин по 4 мл бо/о-ного раствора гидроокиси натрия в воде — метаноле (2: 1).

Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при 70 С, охлаждают на ледяной ванне и отфильтровывают полученные кристаллы. Затем промывают этанолом и домывают простым эфиром, получая 35 г продукта; т. пл. 124 — 127 С. По перекристаллизации из метанола — простого эфира получают 28,5 г вещества; т. пл. 128—

130 С. Маточные растворы выпаривают при пониженном давлении, растворяют в этилацетате, органическую фазу дважды промывают водой. Моечные воды дважды экстрагируют этилацетатом, соединенные .органические фазы сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 30-квартном количестве силикагеля (простой эфир — диэтиламин 95:5), получая по перекристаллизации из этанола — простого эфира еще

7 г вещества; т. пл. 127 — 129 С. Общий выход 35,5 г 3,4,5 -триметокси-3-(4-пиридил)акрилофенона.

Раствор 40 г 3,4,5 -триметокси-3- (4-пиридил)-акрилофенона и 24 г 2-нитропропана B 270 мл этанола, размешивая, нагревают в атмосфере азота с обратным холодильником. В течение 1 ч по каплям добавляют раствор натрийэтилата (полученного из 1,35 г натрия и 27 мл этанола) и дают прореагировать еще 0,5 ч. Затем выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток криталлизуют хлороформом — простым эфиром, получая 47,2 г.

3,4,5 -триметокси - 4 - метил-4-нитро-З-(4пиридил) -валерофенона; т. пл. 214 — 216 С.

Пример 3. В раствор 18 г 4-метил-4,4 динитро-3-фенилвалерофенона в 500 мл ледяной уксусной кислоты, размешивая, добавляют по порциям 18 г цинковой пыли.

Затем еще 1 ч размешивают дальше и еще раз добавляют 18 г цинковой пыли. Потом выдерживают в течение ночи, остаток на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой, выпаривая фильтрат при пониженном давлении. В остаток добавляют этилацетат, органическую фазу промывают несколько раз разбавленным аммиаком, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. В остаток добавляют 70 мл ангидрида уксусной кислоты и 35 мл пиридина и 1 ч выдерживают при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промываю".

Прим ер 11. 24 г 4-(2-(n-метилфенил)5,5-диметил - 1 - пирролин-4-ил)-пиридина растворяют в 750 мл абсолютного этанола и вместе с 24 г натрийборгидрида 24 ч размешивают н атмосфере -инертного газа

6 этилацетатом, получая 8,9 г 4 -(5,5-диметил-4- (4-ппридил) -1 - пирролин-2-ил)-ацеташ лида; т. пл. 222 — 225 С.

Путсм нагреьа этого соединения в этаноличсском растворе КОН до температуры дефлегмации получают 4-(2- (n.-аминофенил-5,5) -диметил-1-пирролин-4) или -пиридин, который восстанавливают в соответстующий 4- (5-п-аминофенил-2,2,-диметил-2пиррол идииил) -пиридин.

Используемый исходный материал получают следующим образом.

41,25 г 4 -нитроацетофенона взвешивают в 500 мл воды и, размешивая, нагревают до 70 С. Затем добавляют 24 мл изоникотинальдегпда и трижды добавляют через интервалы в 30 мин по 5 мл бо/о-ного раствора NaOH в воде — метаноле (2: 1). Затем 8 часов дают реагировать при этой температуре. Кристаллы отфильтровывают, дважды кипятят с 500 мл этанола и промывают простым эфиром, получая 55,7 г

4 -нитро- 3 - (4-ппридил) - акрилофенона; т. Пл. 218 — 221 С.

22,5 г 2-нитропропана и 49,1 г (0,193 моль) 4 -нитро-3-(4-пиридил)-акрилофенона растворяют в 5 мл воды и 2 л диоксана и, размешивая, нагревают до 80 С. Потом добавляют 5 мл тритона В (40О/о-ного в метаноле) и 8 ч дают прореагировать с добавлением по 5 мл тритона В в 1 ч (всего

40 мл тритона В). Затем выпаривают при пониженном давлении, в остаток добавляют этилацетат — метанол и дают выкристаллизоваться. После многократной кристаллизации получают 34,3 r 4-метил-4,4-динитро-3-фешглвалерофеноиа; т. пл. 161—

164 С.

Пример 4. Раствор 44,7 г 4-метил-4нитро-3- (3-пиридил) -валерофенона в 420 мл ледяной уксусной кислоты, размешивая нагревают до 60 С, затем по порциям добавляют 44,7 г цинковой пыли. Через час еще раз добавляют 44,7 г цинковой пыли и еще

1 ч дают прореагировать. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой, фпльтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 400 мл воды и подщелачивают карбонатом калия. Затем трижды экстрагируют этилацетатом Ilo 200 мл, органическую фазу дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток (29,4 г) кристаллизуют изопропиловым эфиром, получая 8 г вещества; т. пл. 60 — 61 С. Маточные растворы хроматографируют на 50кратном количестве силикагеля с применением простого эфира — дпэтиламина (95: 5), получая по кристаллизации изопропиловым эфиром 4 г вещества; т. пл. 57 — 58 С.

Общий выход 12 r транс-3-(2,2-диметил-5фенил-3-пирролпдинил)-пиридина. В метанолитический раствор основания добав5-фенпл — 3-ппрролидинил) - пипидиндигидрох,чорида; т. пл. 238 — 242 С (с разложением).

Пример 15, 12 г 4- (цис-2,2-диметил-5фецил-3-пирролиди101л) -ппридина, получец731898

7 8 ляют метанолический раствор щавелевой и размешивают 24 ч при комнатной темпекислоты до достижения рН 6. Полученные ратуре в атмосфере инертного газа вместе кристаллы промывают простым эфиром„с 8 г натрийборгндрнда. По выпаривании получая 5,1 г оксалата; т. пл. 224 — 225 С. растворителя растворяют в воде и полноИсПользуемый при этом в качестве ис- стью экстрагируют простым эфиром. Высу Ф

731898

11 ного согласно примеру 8 с охлаждением добавляют в 20 мл муравьиной кислоты.

Затем еще добавляют 9 мл 35%-ного формальдегидного раствора и 1 ч кипятят с обратным холодильником. По добавлении

10 мл концентрированной соляной кислоты муравьиную кислоту и избыточный формальдегид отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток выкристаллизовывают из этанола простого эфира, получая

6,8 г 4- (аис-1,2,2-триметил-5-фенил-З-пирролидинил) -пиридиндигидрохлорида; т. пл.

246 С.

Пример 16. К раствору 20 r 4-(2- (пметоксифенил) - 5,5-диметил-1-пирролин-4ил)-пиридина в 200 мл муравьиной кислоты и 100 мл воды добавляют при перемешивании при температуре от — 5 до 0 С, всего

8 раз в течение 0,5 ч по 5 г цинковой пыли.

Через 13 ч отделяют цинковый остаток и почти полностью отгоняют муравьиную ки слоту при пониженном давлении. Остаток доводят с помощью содового раствора до рН 7. Эфирный экстракт дает 2 r исходного материала. Раствором едкого натра доводят до щелочного состояния (рН 13 — 14) и вновь экстрагируют простым эфиром. Полученный после упаривания эфирной фазы пирролидин (14,6 r) представляет собой аис — транс-смесь в соотношении 1: 4. Последний растворяют в метаноле и прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты. После добавления ацетона кристаллизуются сначала 2 г в цис †тра-соотношении 1:4, затем из маточного раствора

5,25 г цис — транс 1: 10. Последние еще раз перекристаллизовываются из метанола с получением 4,2 г состоящих на 98% из транс-формы, т. е. из дигидрохлорида

4-(транс-5- (и-метоксифенил) - 2,2 — диметил3-пирролидинилпиридина); т. пл. 227—

229 С.

Пример 17. К 9,5 r 2-(5 5-диметил-2фенил-1-пирролин-4-ил) -пиридина, растворенного в 50 мл абс. этанола, прибавляют 1,5 г боргидрида натрия и выдерживают в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют

0,5 г боргидрида натрия и перемешивают повторно 4 ч. Упаривают при пониженном давлении досуха, растворяют в воде и экстрагируют хлористым метиленом. После упаривания высушенной органической фазы при пониженном давлении остается желтое масло, которое растворяют в этанолической соляной кислоте. После добавления простого эфира кристаллизуются в течение ночи 8,3 г дигидрохлорида 2-(цис-2,2диметил - 5-фенил-3-пирролидинил) - пиридина; т. пл. 232 — 235 С.

Пример 18. К раствору 7,5 г 4-(5,5-диметил-2- (3,4,5-триметоксифенил) -1 - пирролин-4-ил)-пиридина в 75 мл метанола добавляют при перемешиванни 1,6 г боргидрида натрия. Через 2 ч добавляют еще

12

1,6 r боргидрида натрия и выдерживают

2 ч. Затем упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют 3 раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и упаривают при пониженном давлении.

Остаток подают на 10-кратное количество силикагеля и элюируют бензолом — петролейным эфиром (низкокипящий)

СН С1, — метанолом — этиловым эфиром— ускусной кислоты 1: 1: 1: 1: 2: 2) и после кристаллизации при применении этилового эфира уксусной кислоты — изопропилового эфира 4 г 4-(uuc-2,2-диметил-5-(3,4,5-трнметоксифенил) - 3-пирролидннил) - пиридипа; т. пл. 96 — 97 С. Эфир щавелевой кислоты перекристаллизовывают из метанола— простого эфира; т. пл. 210 — 212 С.

Пример 19. К раствору 5,1 г 4-(транс2,2-диметил-5- (3,4,5 - триметоксифенил) - 3пирролидинил)-пиридина в 50 мл хлористого метилена добавляют 30 мл гипохлорида натрия (С12 10%). При перемешивании нагревают 2 ч до 50 С. Добавляют еще 10 мл гипохлорида натрия и выдерживают в течение 2 ч. После повторного добавления

10 мл гипохлорида натрия и выдерживания

2 ч к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют три раза хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой, высушивают на сульфате натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают

6,2 г сырого 4-(транс-1-хлор-2-2-диметпл5- (3,4,5 - триметоксифенил) -3 - пирролидинил)-пирпдина.

К 9,8 г 4-(транс-1-хлор-2,2-диметил- (3,4, 5-триметоксифенил) -3-пирролидинил) - пирпдина прибавляют 52 мл раствора метилата натрия (10 r натрия на 100 мл метанола) и нагревают до 50 С в течение 3 ч. Затем добавляют воду, экстрагируют три раза этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты — изопропилового эфира с получением

6,7 г 4-(5,5-диметил-2- (3,4,5-триметоксифенил)-1-пирролин - 4-ил)-пиридина; т. пл.

143 †1 С. Это соединение восстанавливают согласно примеру 19 с применением боргидрата натрия в соответствующее аиссоединение пирролидннила. Настоящий пример таким образом показывает изомеризацию транс-пирролидина через пирролин в соответствующий аис-пирролидин.

Пример 20. К раствору 1,85 г 4-(2- (паминофенил)-5,5 - диметил-1 - пирролин-4ил)-пиридина в 18,5 мл метанола добавляют 0,55 r боргидрида натрия и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. 3атем вновь добавляют 0,55 r боргидрида натрия, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Упаривают при

73189$

13 пониженном давлении, остаток растворяют в воде н экстрагируют трн раза хлористым метнлеиом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают прн пониженном давлении. Сырой продукт (1,6г) хроматографируют на силнкагеле с применением хлороформа — метанола — этплацетата — аммиака (60: 10:2: 1). Полученное вещество дает после кристаллизации из простого эфира 0,6 г 4-(Illlc-5-(п-амннофенил)2,2-днметнл — 3-пнрролидннил) - пиридина; т. пл. 119 †1 С. Трнгндрохлорид, перекристаллнзованный нз метанола †простого эфира; т. пл. 223 — 226 С.

Требуемый исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 18,0 г 4-метил-4,4-динитро-3(4-пириднл)-галерофеноиа в 500 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при перемешнванни 18 r цинковой пыли. Через

1 ч добавляют опять 18 г цинковой пыли н выдерживают в течение ночи. Затем отфильтровывают, остаток на нутче промывают разбавленной уксусной кислотой и фнльтрат упгрнвают при пониженном давлении. К остатку добавляют раствор разбавленного аммиака и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Высушивают сульфатом натрия, упаривают прн пониженном давлении н получают 14,3 г остатка, к которому добавляют смесь 70 мл ангидрида уксусной кислоты и 35 мл пиридина. Через 1 ч отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают последн и этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 9,6 r 4-(6,5-диметнл-4- (4-пиридил-1пирролин-2-ил))-ацетаннлнда, который выкристаллнзовывают нз метанола. Выход

7,5 г; т. пл. 227 — 228 С.

К 5,8 г 4- (5,5-днметнл-4- (4-пирндил) -1пнрролнн-2-ил)-ацетаннлида прибавляют раствор 5,8 r гидроокиси калия в 58 мл этаиола н нагревают 5 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, выпавшие кристаллы фильтруют н тщательно промывают водой. Высушенное вещество перекристаллизовывают из метанол — простого эфира, получая

2,5 г 4-(2- (и-аминофенил) -5,5-днметил-1пирролин-4-ил)-пиридина; т. пл. 175-178 С. Гидрохлорид, перекрнсталлнзованный из метанола — простого эфира; т. пл.

290 — 300 С.

Пр им ер 21. Раствор 3,1 г 4-(5,5-диметил-4-(4-пиридил-1 - пирролнн - 2-нл)-ацетаннлнда в 100 мл ледяной укусной кислоты нагревают при перемешнваннн до 50 С. Добавляют 3,1 г цинковой пыли н выдерживают в течение 1 ч. Затем добавляют вновь

3,1 г цинковой пыли н выдерживают 1 ч при данной температуре. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают и остаток на фильтре промывают водой. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и к ос10

14 татку добавляют воду. Аммиаком доводят до щелочного состояния, экстрагнруют трн раза этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу промывают два раза водой, высушивают сульфатом натрия и упарнвают. К остатку добавляют эфирную соляную кислоту и перекрнсталлизовывают нз этанола — ацетона. Получают 2,1 г транс-4-(5,5-дгиметпл-4- (4 - пирндил) -2-ппрролндииил)-ацетанилидгидрохлорид; т. пл.

248 — 249 С (с разложением).

П р» м ер 22. Количество 2,83 г 4-(аис-5(и-метокспфенил) - 2,2-ди метил-3-пирролидиннл)-пиридина (рацемат) и 2,50 г моногндрата (+) камфер-10 р-сульфокислоты в смеси 80 мл бензола и 10 мл ацетона кипятят несколько минут с обратным холодильником. К кипящей смеси добавляют ио каплям метанол до полного растворения всех твердых составных частей. При комнатной температуре выкристаллизовываются в течение 16 ч 2,2 г соли с левовращающим основанием в виде бесцветных долгих игол. Фильтруют и промывают на фильтре бензолом. Кристаллизат разделяют при использовании раствора едкого натра и свободное основание отделяют экстракцпей простым эфиром. Эфирную фазу высуши. вают сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении п остающееся масло освобождают от остального растворителя в высоком вакууме при комнатной температуре. Оптическое вращение основания (и)п= — 64,7 (в хлороформе). Затем масло растворяют в этанолической соляной кисло те. Из этого раствора криcTаллизустся после добавления небольшого количества простого эфира 2,4 r дигидрохлорнда

4-((3R, 5S) - 5 - (и-метоксифенил) -2,2-диметил-3-пирролидинил)-пиридина; т. пл.

236 С.

Пример 23. Количество 7 г 4-(аис-2,2диметил - 5 - фенил-3-пирролидинил)-пиридина (рацемат) и 7 r моногидрата (+)камфер-10 Р-сульфокислоты растворяют в

70 мл свежеотогнаиного ацетонитрила при температуре кипения. Выдерживают 16 ч при комнатной темпсратуре и получают

5,6 г игл белого цвета, из которых раствором едкого натра выделяют основанис.

Встряхивают несколько раз с простым эфиром, высушивают эфирную фазу сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остается бесцветное масло (2,8 г) с оптическим вращением (a)p= 72,7 (СНС1З) . Последнее растворяют в 30 мл кипящего н-гексана.

Через 12 ч кристаллизуются при комнатной температуре 1,8 н. бесцветных кристаллов с оптическим вращением (а)п= 74,0 (СНС1 ) . Этанолическую соляную кислоту растворяют и добавляют простой эфир; кристаллизуются 2,0 г дигидрохлорида

4-((ЗК, 5S)-2,2 - диметил - 5-фенил-3-пирролидиннл)-пприднна: т. пл. 244 С.

Пример 24. Количество 1,25 г 4-((4R)731898

5,5-диметил — 2-фенил - 1-пирролин - 4-ил)пиридина растворяют в 12,5 мл метанола.

Затем добавляют 0,36 г боргидрида натрия и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют вновь 0,38 г боргидрида натрия и выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Упаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют воду и экстрагируют три раза хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют н-гексаном и фпльтруют. Получают 0,6 г кристаллов; (а)п589= — 26 (CHCI, с=3) и

0,7 r маточных растворов; (п)п = — 74 (CHCI>, с=7) . Маточные растворы кристаллизуют с помощью гексана и получают 0,65 г кристаллов; (а) р — — — 78 (СНС!з, с=3); т. пл. 78 — 80 С.

Полученный продукт представляет собой

4-((ЗК, 5$) - 2,2-диметил - 5-фенил-3-пирролидинил)-пиридин.

Требуемый в данном случае исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 57,5 г рацемического 4-(5,5диметил - 2-фенил - 1-пирролин-4-ил)-пиридина в 920 мл эталацетята добавляют 34,5 г (— ) -винной кислоты и кипятят в течение

30 мин до температуры дефлегмации. Затем охлаждают, кристаллизуют при температуре ледяной бани, отфильтровывают. Полученные кристаллы промывают небольшим количеством холодного этилацетата, высушивают и растворяют их в 500 мл воды. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до получения рН 8, после чего выкристаллизовывается выделенное основание. Полученные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы растворяют в хлористом метилене, высушивают органическую фазу сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Получают 21 r вещества (a)n= — 66 (с=4, СНС1р).

К маточным растворам (32,5 г) добавляют 325 мл ледяной уксусной кислоты и

13 мл конц. серной кислоты и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. Упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и бикарбонатом натрия доводят до щелочного состояния. Экстрагируют 3 раза хлористым метилом, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток 31,5 г; (а)п=0 (с=5, CHCI ) растворяют в 500 мл этилацетата, добавляют 19 г (— )-винной кислоты и нагревают до температуры дефлегмации в течение 30 мпп.

Охлаждают в ледяной бане и выкристаллизовывают. Отфильтровывают, кристаллы растворяют в воде, раствором насыщенного бикарбоната натрия доводят до рН 8 и выкристаллизовывают. Отфильтроганные кристаллы растворяют в хлористом мети5

16 лене. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упарпвают прп пониженном давлении. Получают 10 г вещества; (а)п= — 67 (с=8, СНСIЗ). Кристаллы (21 г; (а)п= — 66, 10 г (o)n= — 67 ) соединяют и добавляют простой эфир. Выпавпгие кристаллы отфильтровывают; 8,5 г; (сс)п= — 20 (с=2, СНСIЗ) и маточные растворы упаривают; 21,5 г кристаллов; (u)n= — 90 (с=5, СНСIЗ). К этим кристаллам опять добавляют простой эфир, выпавшие кристаллы отфильтровывают; 3,6 г; (а)о = — 40 (с = Г, СНСIЗ) . Маточные расторы после упаривянпя дают 17 г кристаллов; (о)п= — 101 (с = — 7, CHCI ) . В результате других трех кристаллизаций маточных растворов получают 7,3 г чистого 4-((4R)5,5-диметил-2-фенил-1-пирролин-4-ил)-пиридина; (а)р= †1 (с=7, СНСIз); т. пл. 60 — 63 С.

П р и мер 25. 104 r 4-((4R)-2-(n-метокспфенил) - 5,5 - диметил-1-пирролин-4-ил)-пиридина растворяют в 1040 мл метанола.

Добавляют 35 г окиси платины и гидрируют. После поглощения теоретического количества водорода отфильтровывают катализатор, дополнительно промывают теплым метанолом и фильтрат упаривяют при пониженном давлении. К остатку добавляют эфирную соляную кислоту, кристаллы отфильтровывают и нссколько раз промывают простым эфиром. Затем выкристаллизовывяют пз метанола — простого эфира, отфильтровывают кристаллы, высушивают при пониженном давлении с получением

103 г веществ а; т. пл. 209 — 211 С. Этот гидрохлорид растворяют в воде, доводят до щелочного состояния карбонатом калия и экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания экстракта и упаривания получают 4-((ЗК, 5S)-2,2 — диметил-5- (n-метоксифенил) — 3 - пирролидипил) - пиридин; (а)л= — 65,8 (СНСIЗ, с=1).

Исходный материал можно получать следующим образом.

Количество 148 г ряцемического 4-(2-(пметоксифенил) -5,5-дпметил - 1-пирролин-4ил)-пиридина растворяют в 280 мл яцетонитрила и 450 мл этилогого эфира уксусной кислоты. Затем добавляют 150 r (+)-камфорсульфоновой кислоты и нагревают в паровой бане до полного растворепия. Затем охлаждают ледяной баней до начала KnèñòànëI.çàöèè и выкрпсталлизогывают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Кристаллы фильтруют и промывают этиловым эфиром уксусной кислоты.

Кристаллы растворяют в воде, раствор доводят до щелочного состояния (рН 9) при использовании твердого карбоната калия и затем выкристаллизовывают. Отфильтровывшот, промывают водой и кристаллы растворяют и хлористом метилене. Органиче. скмю фазу высушивают сульфатом натрия и "парива1от при пониженном давлении.

Получают 21,2 r кристаллов; (а)п= — 152

7318М

17 (СНС1, с=5) 4-((4К)-2-(и-метоксифенил)5,5-диметил-1-пирролип-4-ил)-пиридина.

Маточные растворы из ра-; åíèÿ энантиомеров упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и карбонатом калия доводят до щелочного состояния. Кристаллизуют, отфильтровывают, промывают водой и растворяют кристаллы в хлористом метилене. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 119 r кристаллов, которые кипятят в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере азота в 1190 мл 6О О-ного этанолического раствор а едкого патра. 3 атем упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1 л воды и кристалли. зуют. Отфильтровывают, кристаллы промывают водой, растворяют в 1 л хлористометилена, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении.

Получают 117 г; (а)р=О (СНС1З, с=4).

117 г рацемата можно использовать опять для разделения рацематов.

Пример 26. Количество 27,8 г 4-((R)5,5-диметил - 2- (2,4 — ксилил) -1-пирролин4-ил)-пиридина растворяют в 278 мл метанола. Добавляют 10 г активного угля и

10 г окиси платины и гидрируют. После поглощения требуемого количества водорода фильтруют, промывают тщательно горячим метанолом и упаривают фпльтрат при пониженном давлении. Получают 27 г вещества, к которому добавляют эфирную соляную кислоту. Кристаллы фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перскристаллизовывают из метанола — простого эфира. Получают 24 г дигидрохлорида; т. пл. 210 — 214 С. Последний растворяют в воде, карбонатом калия доводят до щелочного состояния и экстрггируют хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Полученный аморфный материал имеет (а)о= — 77,8 (СНС1З, с = 1) . Он представляет собой

4-((3R,5S) -2,2-диметил — 5- (2,4-ксилил) - 3пирролидинил)-пиридин.

Использованный исходный материал можно получать следующим образом.

Количество 16,7 г рацемического 4-(5,5диметил - 2- (2,4-ксилил) - 1-пирролин-4-ил)пиридина и 9 r (— )-винной кислоты растворяют в 167 мл метанола при температуре дефлегмации. Затем охлаждают до комнатной температуры и выкристаллизовывают в течение 2 ч. Кристаллы фильтруют на нутче и растворяют в воде. Бикарбонатом натрия доводят до щелочного со стояния, экстрагируют три раза хлористым метиленом . (по 100 мл), органическую фазу сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 4,8 г вещества со; (а)п= — 127 (СНС1З, с=4). Полученное количество ве18 щества и 2,6 r (— ) -винной кислоты растворяют в 48 мл этанола при температуре дефлегмации. Охлаждают до комнатной температуры и выкристаллизовывают.в течение 2 ч. Отфильтрованные кристаллы растворяют в воде и раствор доводят до щелочного состояния бикарбонатом натрия.

Экстрагируют три раза хлористым метиленом (по 25 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 2,5 г

4-((R)-5,5-диметил — 2 - (2,4-ксилил)-1-пирролин-4-ил)-пиридина; (а)п = — 172 (СНС1, с=7); т, пл. 50 — 51 С.

Гидрохлорид получают в результате обработки эфирной соляной кислотой; т. пл.

235 †2 С (метанол — простой эфир); (а)р= — 156 (Н О, с= 1).

Маточные растворы разделения энантиомеров растворяют в воде, бикарбонатом натрия доводят до щелочного состояния и три раза экстрагпруют хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 14 г вещества, которое кипятят с обратным холодильником в 140 мл лсдяной уксусной кислоты и 5 мл конц. серной кислоты в течение ночи. Упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и карбонатом калия доводят до щелочного состояния. Экстрагируют три раза хлористым метиленом (по 150 мл), высушивают при пониженном давлении. Получают 14 г рацем ата; (а)р= 0 (СНС1З, с = 8) . Вещество можно использовать для разделения рацематов.

Пример 27. Количество 20 r 4-(quc-2,2диметил-5-фенпл - 3-пирролидинил)-пиридина (рацемат) растворяют прп охлаждении (5 — 10"С) в конц. азотной кислоте и медленно добавляют 50 мл охлаждаемой конц. серной кислоты. Затем смесь перемешивают еще 1 ч при 10 — 15 С и выливают на лед. С помощью 3 н. раствора едкого натра доводят до щелочного состояния (рН 8 — 9, также при охлаждении), и полностью экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме водоструйного насоса. Получают

21 г смеси пирролидинов с заместителямп и- и ilf-нитрофенила. Смесь растворяют в

400 мл теплового этанола. После добавления 25 мл концентрированной соляной кислоты и небольшого количества простого эфира кристаллизуется 14 r смеси дигидрохлоридов (л -нитрофенпл — n-нитрофенил 8: 2). Переработка маточного раствора приведена ниже.

Из 14 г вещества получают фракционной кристаллизацией из этанола 7 г дигидрохлорида 4-(quc-2,2-дцметил-5- (л-нитрофенил)-3-пирролидпнил)-ппридина (рацемат); т. пл. 229 — 232"С (с разложением).

731898

Формула изобретения

R3

HN к

R Rg о

II -с — сн

3 ? ор -..- t".H — R с г ", Х

Составитель Н, Бочарова

Техред А. Камышникова

Корректор Л. Орлова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 765/15 Изд. М 293 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

19

Маточный раствор первой кристаллизации упаривают досуха в Вакууме водоструйного насоса и растворяют в 2-пропаноле. После добавления простого эфира кристаллизуют б r дпгидрохлорида 4-(uuc-2,2-диметил- (5и-нптрофепил) -3-пирролидиппл) — пиридпиа (рацемат); т. пл. 195 — 205 С (с разложением).

П р ti м с р 28. Количество 36 г 4-(аис-2,2диметил - 5-(4 - метоксифенил)-3-пирролидипил)-пиридина (рацемат) растворяют при охлаждении (5 — 10"С) в 60 мл конц. азотной кислоты и медленно добавляют 60 мл охлажденной конц. серной кислоты. Перемешивают еще час при 10 — 15 С и затем выливают на лед. С помощью 3 н. раствора едкого патра доводят до рН 8 — 9 (при охлаждении), простым эфиром полностью экстрагируют. Соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия и упарпвают досуха в вакууме водоструйного насоса.

Остаток растворяют в теплом метаноле.

После добавления 45 мл конц. соляной кислоты и небольшого количества простого эфира кристаллизуют 15 r дигидрохлорида

4-(uuc-5- (4-метокси - 3 — нитрофенил) - 2,2диметил-З-пирролидинил)-пиридина, который после перекристаллизации из метанол а пл а в ится пр и 233 С.

Пример 29. Количество 140,2 r 4-(2- (пмстоксифенил)-5,5 - диметил - 1-пирролин4-ил)-пиридпна растворяют в 1,5 л метанола и гидрируют катализатором, полученным гидрированисм окиси платины в метаноле. После поглощения 9750 мл водорода добавляют 30 мл ледяной уксусной кислоты. Гидрирование продолжают до поглощения всего 1,3 л водорода, добавляют вновь 30 мл ледяной уксусной кислоты, фильтруют и упаривают при 50 С/

100 мм рт. ст. Остаток растворяют в 500 мл воды и 5 раз встряхивают с простым эфиром (по 100 мл). Эфирные фазы выбрасывают. Водный раствор доводят до щелочного состояния, применяя 250 мл коиц. аммиака и затем встряхивают три раза с хлористым метиленом (по 250 мл) . Соединенные фазы хлористого метилена промывают

500 мл воды и встряхивают с 340 мл 3 н. соляной кислоты. Водную фазу встряхивают с 300 мл хлористого метилена и концентрируют до кристаллизации при пониженном давлении (приблизительно 250 г смеси кристаллов или жидкости). Добавляют 100 мл воды и растворяют нагрева10

55 нием. Добавляют 350 мл ацетона до появления помутнепия и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Фильтруют и промыва1от ледяной смесью ацетона — воды (2: 1). Кристаллизат вновь растворяют с прпмспснием 150 мл воды при нагревании и после добавления 350 мл ацетона кристаллизуют в холодильнике. Фильтруют и вь|сушивают 5 ч при 60 С/12 мм рт. ст. с получением 150 г дпгпдрохлорпдтригидрата 4-(5- (n-метоксифенил) -2,2-диметил-З-пирролидинил)-пиридипа.

Способ получения производных пиридипа общей формулы где Ri — пиридилостаток;

К2 — Водород или низшпи алкил;

R3 — фенилостаток, который может быть одно- или многократно замещен галогеном, назшей алкилили алкоксигруппой, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы восстанавливают или каталитически с помощью катализаторов из благородных металлов, или водородом в момент выделения, или комплексными гидридами, с последую1ци л выделением полученного продукта в виде цис-транс-изомерпой смеси, илп иис- или транс-изомсра, или в виде рацемата или оптического антипода, или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Aust. J. CkeITI. Получение 1-окисей

1-пирролинов и 1-пирролинов восстановительной циклизацией у-нитрокарбонильных соединений. 1968, 21, 2438-95.