Способ получения 17 -оксипрегна-4,9 /11/-диен-3,20-диона

 

Оц731902

ОПИСАНИЕ

ИЗОВРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик к nATEHlJJ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 04.03.71 (21) 1626872/23-04 (23) Приоритет — (32) 04.03.70 (31) 7007756 (33) Франция (43) Опубликовано 30.04.80. Бюллетень № 16 (45) Дата опубликования описания 30.04.80 (51) М К„.

С 071 51/00//

А 61К 31/57

Гасударственный комитет (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения Иностранцы

Робер Бюкур, Люсьен Неделек, Жан-Клод Гаск и Андрэ Пьердэ (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Юклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

17а-ОКС И П Р EГНА-4,9(11)-ДИ Е Н-3,20-ДИО НА

Изобретение относится к новому способу получения прегнанового стероида 17аоксипрегна-4,8 (11) -диен-3,20-диона, являющегося физиологически активным соединением.

Известен способ получения стероидов прегнанового ряда взаимодействием андростенолона с синильной кислотой с последующим взаимодействием продукта дегидратации полученного циангидрина с метилмагнийбромидом (1).

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что дает возможность получить прегнановый стероид 17а-оксипрегна4,9(11)-диен-3,20-дион, исходя из производных эстрана, позволяя вводить ангулярный метил в положение 10р- и боковую цепь в положение 17Р при помощи одной и той же реакции Гриньяра.

Целью предлагаемого изобретения является новый способ получения прегнановых стероидов исходя из 19-норстероидов серии эстрана, что упрощает процесс и дает более высокий выход целевого продукта.

В соответствии с изобретением предлагаемый способ получения 17п-оксипрегна4,9 (11) -диен-3,20-диона заключается во взаимодействии 3-алкилен (низший) диоксиэстра-5 (10),9 (11) -диен - 17-она или 3,3-диалкил (нпзший) оксиэстра - 5 (10),9 (11) - диен-17-она, например 3-этилендиоксиэстра5 (10),9(11)-диен-17-она, с цианидом щелочБ ного металла в кислой среде, полученное

17а-окси-17р-цианопроизводное силилируют хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрет-бутилсиланом и x;Iордиметилизопр0пилсиланом до 17а-триалкилсилилокси-17р10 цианосоединения, эпоксидированием Лв-связи которого получают соответствующее 5а, 10а-эпоксисоединение. Его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом с образованием 3-алкилендиокси или 3,3-ди15 алкилокси-5а,17а-диоксипрегн — 9 (11) - ен20-она, из которого после взаимодействия с кислотой предпочтительно в виде сульфосмолы в кислой форме, выделяют целевой продукт известными приемами.

20 Способ основан главным образом на реакции Гриньяра, которая производит двойное метилирование, на углероде 10 и на углероде циангидрина в 17-положении 19норстероида серии эстрана.

25 Исходный 19-норстероид должен иметь три следующих характеристики:

1) один окисный мостик между углеро. дами 5 и 10 конфигурации а;

731902

ij

2) однй цнангидрид в 17-положении с нитриловой группой конфигурации р;

3) одну двойную связь Л9 (11) .

Способ характеризуется тем, что действуют 3-алкилен (низший) диокси-эстра-5 (10),9(11)-диен-17-оном в кислой среде на цианид щелочного металла для образования соответствующего 3-алкилендиокси-17цокси-17р-цианоэстра-5 (10),9 (11) -диена, затем это последнее силилируют триалкил (низший) галоидспланом для получения соответствующего 3-алкилендиокси-17и-триалкилсилилокси-17 3 — цианоэстра- (10),9 (11)диена, который эпоксидируют органической надкпслотои для образования соответствующего З-алкилендиокси-5а,10а-эпокси-17атриалкилсилилокси-17Р-цианоэстра - 9(11)ена. Подвергают этот последний действию магнийгалоидметила для образования 3-алкилендиокси-5а,17и - диоксипрегн-9 (11) -ен20-она, из которого после взаимодействия с кислотой, выделяют 17а-оксипрегна-4,9 (11)диен-20-дион.

Вместо 3-алкилен (низший) диоксипроизводных можно употреблять соответствующие производные 3,3-диалкилокси (низшие) соединения.

Предпочтение следует отдавать 3-этилендпокси производным. 17а-Триалкилсилилокси-17Р-цианопропзводное получается действием галоидного соединения триалкил (низший)силана например хлористым триметилспланом, хлордиметилтрет.бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом, на соответствующее 17Р-цианопроизводное в щелочной безводной среде, например в пиридине.

Группа 5а,10а-эпокси может быть образована после образования 17а-триалкилсилилоксигруппы, предпочтительно эпоксидирование проводят после. Эпоксигруппа получается взаимодействием производного 17атриалкилсилилокси-17Р-цианоэстрадиена с органической надкислотой, например надфталевой, надбензойной, паранитронадбензойной, надмуравьиной, надуксусной или метахлорнадбензойной кислотой в среде органического растворителя, в качестве которого используют, например, ароматические углеводороды, галоидзамещенные углеводороды или эфиры.

Реакция 5а,10а-эпокси-17а-триалкилсилилокси-17Р-цианопроизводного с магнийгалоидметилом проводится в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана, галоидом может быть хлор, бром, йод.

Полученный таким способом 3-алкилендиокси-5а,17а-диоксипрегн - 9 (11) -ен-20-он по одной реакции приводит к 17а-оксипрегна-4,9 (11) -диен-3,20-диону. Расщепление кеталя в 3- и дегпдратация в 4,5-положениях осуществляется обработкой этого соединения кислотой, в роли которой используют сульфосмолу в кислой форме, Более вы5

65 сокий выход получают с низшим спиртом в присутствии небольшого количества воды.

Диендион является очень удобным предшественником для получения многих кортизоновых производных, так как он позволяет быстрое установление кислороднои функции в 11 или фтора в 9а-положениях хорошо известными способами.

Ввод свободного или этерифицированного спирта в положение 21 может быть легко осуществим известным способом.

Пример 1. 17а-Оксипрегн-4,9 (11) -диен3,20-дион.

Стадия А. 3-Этилендиокси-17а-окси-1713цианоэстра-5 (10),9(11) -диен. Растворяют

24 г З-этилендиоксиэстра-5(10),9(11)-диен17а-она в 1500 см безводного метанола, прибавляют 53 г цианистого калия, затем медленно в течение приблизительно 0,25 ч, 37 см ледяной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 20 С в течение 20 ч. Прибавляют еще 15 смз уксусной кислоты, перемешивают несколько минут, затем выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты промывают бикарбонатом натрия и водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена с метанолом (5: 1), затем из изопропилового эфира. Получают с выходом около 90 о

3-этилендпокси-17а — окси-1713 — цианоэстра5(10),9(11)-диен; т. пл. 233 — 234 С; (я)в=

=+1б4 (с=0,4 /О, хлороформ).

Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлористом метилене, нерастворимых в метаноле и изопропиловом эфире.

Вычислено, /о. С 73,87; Н 7,97; N 4,10.

Найдено, /о. .С 73,8; Н 7,9; N 3,8.

Стадия Б. 3-Этилендиокси-17а-триметилсилилокси-17Р-цианоэстра - 5(10),9(11) -диен. Растворяют 0,345 r 3-этиленокси-17аокси-17Р-цианэстра-5 (10),9 (11) -диена в

5 см пиридина, прибавляют триметилхлорсилана, перемешивают реакционную смесь в атмосфере азота при 20 — 25 С в течение

3 ч. Экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме. В таком виде остаток употребляют для продолжения синтеза. 3-Этилендиокси-17и-триметилсилилокси-17(- цианоэстра-5 (10),9 (11) -диен, употребляемый в следующей стадии, получен с количественным выходом и имеет вид маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте и нерастворимого в воде.

ИК-спектр подтверждает отсутствие гидроксила и присутствие полос, соответствующих нитрилу, кеталю и двойной связи, а также интенсивных дополнительных поло поглощения при 9,1; 10,9; 11,б и 11,9 мкм, Д1 )02

Стадия Б. 3-Этйлендиокси-5а,10а-эйокси

17a - триметилсилилокси-17(- цианоэстр9 (11) -ен.

Растворяют 0,41 r 3-этилендиокси-17атриметилсилилокси-17(- цианоэстра-5(10), 9(11)-диена в 14 смз хлороформа, ставят раствор в атмосферу азота, охлаждают до

0 С, затем .прибавляют в течение 10 мин

0,215 г хлорнадбензойной кислоты, имеющей титр около 80О/О. Реакционная смесь перемешивается в течение 15 мин при 0 С, а затем выливается в насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный).

Декантируют органический слой и после промывки водой сушат и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом, содержащем

10 /о этилацетата.

Получают 3-этилендиокси 5а,10а-эпокси17а-триметилсилилокси - 17 — цианоэстра9(11)-ена с выходом около 60О/о, т. пл.

150 — 155 C. Продукт имеет вид белых кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле, нерастворимых в воде.

Стадия Г. З-Этилендиокси-5а,17а-диоксипрегн-9 (11) -ен-20-он. Растворяют 1,3 r

3-этилендиокси - 5а,10а - эпокси-17а-триметилсилилокси-17р - цианоэстра-9(11)-ена в

15 смз безводного тетрагидрофурана, прибавляют 35 смз молярного раствора магнийбромметила в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота реакционную смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем нагревают с обратным холодильником и сокращают раствор до

15 см . Концентрированный раствор нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч, а затем оставляют при 20 — 25 С в течение ночи. Реакционную среду разбавляют тетрагидрофураном, выливают в концентрированный раствор хлористого аммония и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстракты промывают водой, сушат и выпаривают досуха в вакууме.

Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют хлороформом, содержащим

10О/о ацетона.

Получают 3-этиленокси 5а,17а-диоксипрегн-9(11)-ен-20-он с выходом 60О/о, т. пл.

160 С. Продукт имеет вид кристаллов, растворимых в хлороформе и этаноле и нерастворимых в воде.

Стадия Д. 17а-Оксипрегна-4,9 (11) -диен3,20-дион.

Растворяют 64 мг З-этилендиокси-5а,17адиоксипрегн-9(11) -ен-20-она в 1,5 см 95 /о— ного этанола, прибавляют 0,15 г катионообменной сульфосмолы в кислой форме и нагревают до кипения в атмосфере азота.

Реакционную смесь перемешивают в течение четырех часов, затем охлаждают., фильтруют и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира и выделяют около 50О/о 17а-оксипрегнаI0

0

4,9 (11) -диен-3,20-диена. Полученный про. дукт индентичен с пробой, полученной другим путем.

Поступая аналогичным образом и используя другие средства силилирования алкила можно получить иные продукты

17а-алкилсиланоксида.

Пример 2. 3-Этилендиокси-17а-диметилтетрабутилсиланокси - 1713 - цианоэстра5 (10),9 (11) -диен.

Растворяют 0,32 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5 (10),9 (11) -диена в 3 смз диметилформамида, добавляют

150 мг пмпдазола и 350 мг диметилхлортрет-бутилсилана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешиваюг в течение 5 ч при нормальной температуре окружающей среды. Для извлечения целевых продуктов воздействуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью хлористого метилена.

Экстр агированные продукты промывают водой, высушивают и испаряют в сухом состоянии под вакуумом, тогда получают

3-этилендиокси-17а — диметилтетрабутилсиланокси-17Р-циано-5 (10),9 (11) -диена, который получается в виде маслянистого осадка, растворимого в хлороформе и нерастворимого в воде, и может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы.

Его инфракрасный свет подтверждает отсутствие гпдроксила, наличие полос, соответствующих нитрильным, кетальным функциям и двойным связям, также как и дополнительные поглощения на уровне примерно 17,15; 8,1 и 11,9 мкм.

Пример 3. 3-Этилендиокси-17а-диметилизопропилсиланокси - 17р - цианоэстра5 (10),9 (11) -диен.

Растворяют 0,360 г 3-этилендиокси-17агидрокси - 17р-цианоэстра-5(10),9(11) -диена в 4 смз тетрагидрофурана и 1 смз пирина, добавляют к полученному раствору 0,5 г диметилхлоризопропилсилана и 0,5 r 1,1,3,3тетраметил-1,3-изопропилдисплазана, помещают реакционную смесь в атмосферу азота и перемешивают в течение 15 ч при

20 — 25 С. Изолируют продукт, как это было описано выше и получают 3-этилендиоксп-17а — диметилпзопропилсиланоксп - 1713цианоэстра-5(10),9(11)-диен в виде маслянистого продукта, растворимого в хлороформе и спирте н нерастворимого в воде.

Он может быть применен в таком виде, как есть, для следующего этапа работы.

его инфракрасный спектр подтверждаег отсутствие гидрокспла, наличие полос, соответствующих нитрильным ацетальным функциям и двойным связям, а также дополнительные поглощения на уровнях, примерно 7,25; 7,3 и 12 мкм.

Формула изобретения

Составитель И. Федосеева

Техред А. Камышникова Корректор А. Галахова

Редактор Л. Герасимова

Заказ 765/17 Изд. № 293 Тираж 497 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,. Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения 17а-оксипрегна4,9 (11) -диен-3,20-диона, о т л и ч а ю щ и йся тем, что, с целью упрощения процесса 5 и повышения выхода целевого продукта, соответствующий 3-алкилен (низший) диоксиэстра-5 (10),9 (11) -диен-17-он или -3,3-диалкил (низший) оксиэстра - 5 (10),9 (11) - диен-17-он, такой как 3-этилендиоксиэстра- IO

5 (10),9 (11) -диен-17-он, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла в кислой среде, полученное 17а-окси-17Рцианопроизводное обрабатывают три(низшим) алкильным агентом силилирования — 15 хлористым триметилсиланом, хлордиметилтрет-бутилсиланом и хлордиметилизопропилсиланом до соответствующего 17а-три (низший) алкилсилилоксй-17р - цианосоединения, эпоксидированием Л -связи которого получают соответствующее 5а,10а-эпоксисоединение, его подвергают взаимодействию с магнийгалоидметилом, таким как метилмагнийхлорид, с образованием 3-алкилендиокси- или 3,3-диалкилокси-5а,17адиоксипрегна-9 (11) -ен-20-она, из которого после взаимодействия с кислотой выделяют целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отл ич а ю щи йся тем, что в качестве кислоты используют сульфосмолу в кислой форме.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. А. А. Ахрем, 10. Л. Титов. Полный синтез. M., 19б7, с, 261.