Способ получения замещенных - 2-(фурил-2)-этил - пропиниламина или их солей,или их оптических изомеров

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено28.12.76 (21) 2433999/23-.. 04 (23) Приоритет — (32) 29.12.75 (31) C I -1632 (ЗЗ) ВНР

Союз Советских

Социалистимескик

Республик

<»741796 (51) И. Кл.

С 07 О 307/52//

А 61 К 31/34

Государственный намнтет

СССР но делам нзобретеннй

И OTKPblTHll

Опубликовано 15.06.80. Бюллетень N 22 (53) Ъ Д1(547 722, 6 07(088 8) Дата опубкиковачня описания 15.06.80 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йожеф Кнолль, Золтан Эчерь 10дит Херманн, Золтан Терек, Ева 1}1омфай и Габор Бернат (ВНР) Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра" (8PH) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

N — 12- (ФУРИЛ вЂ” 2) — ЭТИЛ) — ПРОПИНИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится. к способу получения новых соединений -замешенных N- (2- (фурил-2)-зтил)-пропиниламина, или их солей, или их оптически активных изомеров, обладающих биологической активностью.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия вторичного амина с галогенсодержашим соединением в присутствии кислотосвязываюшего средства с получением третичного амина {1). где R>v Не имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пропаргилгалогенидом или 1,2-дигалогениропеном в среде

10 органического растворителя в присутствии кислотосвязывающего средства при 20-120 С и, в случае, когда взаимодействие осуществляют с 1,2-дигалогенпропеном, от полученного галогеналкенильного производного отщепляют raи логенводород действием щелочи, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров.

Процесс предпочтительно проводят в среде

20 органического растворителя. В качестве кислотосвязывающего средства могут использоваться неорганические или органические основания, например, гидроокиси или карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, третичные

Целью изобретения является получение новых соединений — замешенных N — 12- (фурил-2)-этил)-пропиниламина или их солей, или их оптических изомеров, обладающих фармакологическим действием, Эта цель достигается способом получения новых соединений формулы U) 1

i i OH -ен к бн2 =dH(1) О где R, — атом водорода или Ст — С» алкил, R С С4 алкил

2, Способ получения соединений формулы(1) заключается в том, что соединение формулы(11) 1 +2 Н вЂ” бН вЂ” М и (11)

I I

4

Используемое в дозе 10 мг/кг фенильное производное подавляет окисление бензиламина в печени на 78%, а окисление 5-окситриптаминана 56%,, Из этих данных следует, что при подавлении образования моноаминооксидазы производные фурана обладают более селективным действием чем известные фенильные производные. Селективность в опытах i u vitro еще более ярко выражена. Также резерпнноантагонистическое антидепрессивное действие фурановых производных сильнее, чем действие аналогичных феннльных соединений. Фурановые производные обладают меньшей токснчностью, чем соответствующие фенильные производные.

Соединения формулы (1) или их соли могут перерабатываться известным образом в готовые лекарственные средства. Для приготовления лекарственных препаратов соединения формулы (1),.

/ смешивают с жидкими нли твердыми разбавителями, носителями, и вспомогательными веществами, как мягчителн, ароматизаторы, консерванты и т. д. и известным образом превращают их в непосредственно применяемые лекарственные средства, такие как таблетки, драже, капсулы, микрокапсулы, свечи, порошковые смеси, водные сусцензии, растворы и т. д Лекарственные препараты применяются в основном перорально или перентерально.

Пример 1. 7,9 г (0,0568 моль) N-метил-й — (1-метил-2- (фурил-2) -этил) -амина растворяют в 142 мл толуола. К раствору при перемешивании при 45-50 С прикапывают 6,7 r (0,0568 моля) пропаргилбромида и 11,4 мл 5 н. раствора едкого натра. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешнвании в течение

3 ч. После охлаждения добавляют 14,8 мл

10 н. раствора едкого патра н фазы разделяют.

Водную фазу экстрагируют дваждь бензолом.

Бензольные фазы объединяют с толуольным раствором, высушивают над безводным карбонатом калия и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 50 мл бензола, смешивают с 6 r уксусного ангидрида и кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником. После охлаждения раствор промывают 5%-ным раствором соды до тех пор, пока не начнется выделение двуокиси углерода. Затем промывают водой и, наконец, при 0 С экстрагнруют 57%-ной соляной кислотой. Солянокислые экстракты, которые нельзя

0 о нагревать выше 10 С, объединяют и подщелачивают. Выделившееся масло зкстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия и затем выпаривают.

Остаток перегоняют в вакууме. Получают 6,5 г

N-метил- N- (I-метил-2- (фурил-2) -этил) -пропинила мина.

Т. кип. 115-117 С 20 мм рт. ст., n = 1,4922.

22

3 741796 амины. В качестве кислотосвязывающего средства также можно применять избыток исходного амина формулы (Il),â этом случае предпочтительно процесс проводят без растворителя, и избыток амина в этом случае одновременно служит в качестве растворителя. В качестве органического растворителя предпочтительно используют алифатические и ароматические углеводороды, например бензин, бензол и его гомологи, спирты, такие как метанол, этанол, бутанол, кетоны, такие как метилэтилкетон, щ клогексанон, Соединения формулы (1) вводят во взаимодействие с биологически предпочтительными кислотами с получением их солей или в тех случаях, где очисжа соединения осуществляется через образование соли, выделяют их в виде солей, Для солеобразования пригодны неорганические кислоты, например соляная, серная или фосфорная кислоты, и органические кислОты, на- 20 пример малеиновая, молочная, лимонная и аскорбиновая кислоты и т. д.

Те соединения общей формулы (I), в которых R — С вЂ” C4-алкил, содержат хиральный атом углерода и являются оптически активными. 25

Оптические изомеры получаются благодаря тому, что рацемические соединения общей формулы (I) расщепляют на их оптические антиподы, или благодаря тому, что исходят из оптически активных соединений общей формулы (II).30

Фармакологическое действие соединений формулы (1) подобно действию фенилзтиламина.

Однако они не обладают никаким нежелательным амфетаминным действием, а неожиданным образом селективно подавляют моноаминоксндазу. Такого рода подавляющее действие уже доказано для некоторых, аналогичных по структуре соединений.

Описанные соединения, однако, подавляют, в основном окисление 5-окситриптамина, только 40

N,é -диметил-N,P-фенилэтил-N-пропиниламин обладает подобным подавляющим действием в отношении окисления бензиламина.

Соединения общей формулы (1) обладают более предпочтительным фармакологическим действием, Окисление бензиламнна в печени подавляется, например, благодаря N-метил-N-провинил-N-(2-фурилэтил)-амину в дозе 6,25 мг/кг на

79%, в то время как при такой же дозе поджГ ление окисления тирамина составляет только

44%. Благодаря N-метил-N-пропинил-N-(2.фурил-1-метилэтил)-амину в дозе 5 мг/кг в мозгу цодавляется окисление бензиламина на 53%, а окисление 5-окситрипгамина только на 2%, При такой же дозе К-метил-N провинил-N-(2-феннл-1-метилэтил)-амин в мозгу подавляет окисление бенэиламина на 30%, подавление окисления 5-окситрипгамина составляет 15%.

74!796

Пример 2. 12,5 r N-метил-N — (2-(фурил-2)-этил)-амина растворяют в 70 мл толуола и описанным в примере 1 образом вводя1 во взаимодействие с 11,9 r (0,1 моля) пропаргилбромида и 20 мл 5 н. раствора едкого патра.

Получают 11,2 г N-метил- N- (2- (фурил-2) -этил)пропиниламина, т. пл. 105-106 C /20 мм. рт. ст. п, 1,4891, т. пл. гидрохлорида после переЮ кристаллизации из смеси спирта с эфиром

106-108 С.

Пример З.К13,9г (0,1 моля)

N- метил- N — (1-метил-2- (фурил-2) -этил) -амина прикапывают 10 r (005 моля) 1,2-дибромпропена. Смесь выдерживают в течение 7 ч при

100 С, затем охлаждают до комнатной температуры и растворяют в 5%-ной соляной кислоте.

Солянокислый раствор экстрагируют эфиром и затем подщелачивают 40%-ном раствором едкого натра. При этом выделяется масло, которое зкстрагируют эфиром., Эфирный раствор высушивают и выпаривают. К коричневого цвета маслянистому остатку при перемешивании одновременно прикапывают 80 мл 40%-ного раствора едкого патра и 35 мл хлористого бензоила. Продолжающаяся 30-45 мик ракция служит для бензоилирования непрореагировавшего N-метил-И- (l-метил-2- (фурил-2) -зтил) -амина.

Температура во время добавления повышается до 50-60 С. При этомй температуре смесь еще перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с бенэолом. После встряхивания отделяют бензольную фазу.

1 б

Пример 4. 12,5 r (0,1 моля) N-мети г

- N — (2- (фурил-2) -этил) -амина описанным в примерЬ 3 образом вводят во взаимодействие с

10 г (0,05 моля) 1,2-дибромпропена, Получают

7,6 г М-метил-М вЂ” (2- (фурил- 2) -этил) — N — 2-бромпропекиламина, который аналогично примеру 3 в 100 мл зтанола кипятят с обратным холодильником с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали.

Таким образом, получают 5,1 г N-метил-N — (2- (фурил-2) -этил) -пропиниламина, т. пл. 106105 С, neo 1,4890. Перекристаллизовакный из смеси этанола с эфиром гидрохлорид плавится при 107-108 С.

Пример 10. Полученный по примеру

N-метил- N — (1-метил-2- (фурил -2) -этил) -пропиниламин реагирует с дибензоил-d-виннокаменной кислотой, т. пл. полученной соли 170-172 С (из хлороформа) .

Пример 11. d*/+/-й-метил-N — (1-метил-2-(фурил-2)-этил)-амин реагирует описанным в примере 1 способом с пропаргилбромидом и получают N-метил- N — (1-метил-2- (фурия-2) -этил }20 о пропиниламик с тем же выходом,fn} p =-1,2, 20

Г

np = 1,4892, +/ антипод получают таким же способом (а Роо = +1,2, reap = 14891.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных N — (2-(фурил-2) -этил1-пропиниламина общей формулы (Т) Бензолькую фазу экстрагируют 5%-ной соляной кислотой, причем N-метил-N — (l-метил.-2- (фурил-2)-этил) — N-2-бромпропаниламин переходит в солянокислую фазу, однако N-метил- N — (1-метил-2- (фурил-2) -этил) -N-бензоиламин остается в бензольной фазе.

40

Солякокислую фазу подщелачивают и выделяющийся N-метил-N — (1-метил-2- (фурил-2)-этил) — N-2-бромпропениламин экстрагируют бензолом. После высушивакия и выпаривания раствора и 1перегонки остатка в вакууме получают 7,1 r N-метил-N — (1-метил-2-(фурил-2)-этил -N-2-бромпро пениламина.

Этот продукт растворяют в 100 мл этанола и раствор смешивают с 14 мл 50%-ного раствора едкого кали. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем спирт отгоняют, остаток обрабатывают водой и затем экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт высушивают над безводным карбонатом калия и затем выпаривают. Путем перегонки в вакууме получают 4,9 г N-метил- — N — (1-метил-2- (фурил-2) -этил) -пропиниламина, т. кип. 114-116 C

/20 мм. рт, ст., пО 14915. где Rq — водород или С вЂ” С4-алкил, В2 -- С1 — C4-алкил, или их солей., или их оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы (11)

З З2

1 ) CH2 — СН вЂ” ЖН

О где R, и Вз имеют указанные зкгчеккя, подвергают взаимодействию с пропаргилгалогенидом или 1,2-дп.алогенпропеном в присутствии о кислотосвязывающего средства при 20-120 С и, в случае, когда взаимодействие проводят с

1,2-дигалогенпро пеном, от полученного галогеналкенильного производного отщепляют галогенводород действием щелочи, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров.

2. Способ по п.l, î r л и ч а ю шийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя.

Составитель И. Дьяченко

Техред И. Асталош

Корректор В. Бутяга

Редактор Т. Девятко

Подписное

Заказ 3243/57 Тираж 495

Ш-1ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьпий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д, 4/S

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4

3. Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензин, бензол и его гомологи, спирты; такие как метиловый, этиловый, бутиловык спирты, или кетоны, такие как метилэтилкетон, циклогексанон.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве кислотосвяэывающего средства используют гидроокись щелочного или щелоч741796 8 ноземельного металла, карбонат щелочного илн щелочноземельного металла, третичный амин или избыток соединения формулы (1 1).

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вайгенд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с, 418-419.