Способ получения производных 9-хлорпреднизолона

 

Союз Советских

Социаиистических

Ресиублин

О П

ИЗОБРЕ 1 Е11ИЯ

К, ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту—

< н 743581 (Sl) М. Кл. (22) Заявлено 041077 (21) 2526300/23-04 (23) ПРиоРитет — 32) 21 09 77

04.10.76

) °

С 07 J 5/00 //

A 61 К 31/57

Государстаенный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 2506.80. Бюллетень % 23

Дата опубликования описания 2506.80 (63) УДК 547.689.6. .07 (088 ° 8) Иностранцы Клаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер, Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим Фридрих Капп (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Беринг АГ (ФРГ) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИ 3 ВОДНЫХ

9-ХЛОРПРЕДНИЗОЛОНА сн х !

C 0

Оя1 сн х !

=0 — — 0R

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-хлорпреднизолона — известного кортикоида с сильным системным противовоспалительным действием.

Описывается способ получения новых производных 9-хлорпреднизолона общей формулы где R — алканоильная группа,содержащая от 2 до 5 атомов углерода;

X — атом фтора, хлора или алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 7 атомов углерода, обладающих ценными фармакологическими свойствами j1j.

Использование известной в химии стероидов реакции получения галоидгидринов путем присоединения к

h9,11 двойной связи стеронда бромноватистой или хлорноватнстой кислоты позволяет получать новые производные 9-хлорпреднизолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — расширение ассортимента производных 9-хлорпреднизолона, обладакщих фармакологической активностью.

Для этого по двойной связи 69 11

® соединения общей формулы 1): где Х и R имеют вышеуказанные значения, прйсоединяют НОСС, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Соединения, полученные предлагаемым способом, при топическом применении проявляют сильные противовоспалительные свойства, но при системном применении эти свойства проявляются слабо.

743581

Фармакологические свойства соединений были проверены следующими экс> периментами. а) HpoòèâoâîñïàJIèòåëüíûå свойства при местном применении в уши крыс.

Проверяемое вещество растворяют в раздражающем средстве, состоящем из 4 частей пиридина, 1 части дистиллированной воды, 5 частей эфира и 10 частей 4%-ного раствора кротонового масла в эфире. Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются внутренними сторонами пин- цета, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 секунд на правом ухе самца крысы, массой 100160 r. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через

3 ч после применения животных умерцвляют и из правого уха вырезают кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков из правого и левого ушей является показателем образовавшего-. ся отека.

Определяют дозу проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюдается 50%-ное торможение образования отека. б) Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы.

Крысам SPF массой 130 †1 r для создания очага воспаления в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 53-ного раствора суспензии Hycobacterium

bytyricum (получена от американской фирмы Difko). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы для определения размера отека измеряют вторично. Затем крысам инъецируют субку-танно различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла. Через следующие 24 ч объем лапы измеряют снова.

Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей, что им инъецируют смесь бензилбензо . ата с касторовым маслом без проверяемого вещества.

Из получаемых объемов лап обычным путем определяют количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50%-ного заживления отеков лап. в) Тимолитическое действие после орального применения.

У крысы SPF массой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. б животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через

3 дня перорально вводят проверяемое вещество. На четвертый день живот- . ных умерщвляют и определяют массу тимуса. Контрольных животных обрабатывают таким же способом, но получают только смесь бензилбензата и касторового масла без провер мого вещества. Из полученных данных о массе тимуса обычным путем определяют количество проверяемого вещества, при котором наблюдается 50%-ный тимолиз.

В качестве сравнительного вещества в этих экспериментах используют структурный аналог 9-хлорпреднизолона и его 21-ацетат, а также беклометазон-17,21-дипропионат (9 -хлор-118-гидрокси-160-метил-170,21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион).

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.

15 К аналогичным результатам приходят, если выясняют фармакологическое действие производных 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструк. ционных экспериментов и экспери20 ментов с удерживанием в организме натрия и калия.

Эти новые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной

)5 обработки контактных дерматитов, экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов.

Пример 1. а) 25 г 11Я,170, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают с ангидридом масляной кислоты, после чего получают 23,1 г 21-бутирилокси-11,6, 17o(-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. б) В суспенэию из 24 г oÐ > меди в 480 мп абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0 С по каплям добавляют 100 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире. Затем охлаждают смесь до минус 30 С и об40 рабатывают ее раствором 22,3 r

21-бутирилокси-119,17а-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. Смесь перемешивают в течение 4 ч до тех пор, пока не перегруппируется перво45 начально образовавшийся 116-гидрокси

-17a,21(1-гидрокси-бутилидендиокси)

1,4-прегнадиен-3,20-дион. Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу, концентрируют ее под,вакуумом и получают 20,3 r

17в(-бутирилокси-11Ф,21-дигидрокои-1,4-прегнадиен-3,20.-диона в виде

55 сыоого продукта. в) 20 r полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 14,2 r

21-ацетокси-17ы-бутирилокси-11:.-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

60 г) 5,4 г хлорида метансульфоновой кислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетокси-17о -бутирилокси-11Л-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с 50 мл диметилформамкда

65 и 11 мл пиридина при комнатной тем743581 пературе. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85 С, затем после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают

6,5 r 21-ацетокси-17о -бутирилокси-1,4,9(!!)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта. д) 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в

80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г й-хлорсукцинимида. Затем в течение

10 мин при 20 С по каплям добавляют о

42 мл 10%-ного водного раствора перхлорной кислоты в смесь, перемешивают в ее в течение 3 ч при 20 С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия и 400 мл воды. Выпавший в осадок продукт отсасывают, как описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 r 21-ацетокси-17 -бутирилокси-9c(-хлор-11В-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Т.пл. 215 С.

П р и м.е р 2. а) 9,5 г 17с -бутирилокси-11В,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20 диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом и получают

6,3 r 17 (-бутирилокси-11f3-гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-пиона. б) 6,0 г 17 -бутирилокси-1133-гидрокси-21-триметилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают хлоридом метансульфоновой кислоты и получают 3,4 г 17Ы-бутирилокси-21-триметилацетокси-1,4,9(!I) -прегнатриен--3,20-диона в виде сырого продукта. в) 3,0 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях примера 1д и подвергают 1,1 г 17(-бyтирилокси-9о(-хлор-11Р-гидрокси-21-триметилацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. T.ïë. 259 С.

Пример 3. а) 14,1 r 17cx -бутирилокси-118,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта, полученного в примере 1а, обрабатывают ангидридом энантовой кислоты и получают 8,2 г 17а(-бутирилокси-21-гептаноилокси-11Ф-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. б) 7,6 г 17(-бутирилокси-21-гептаноилокси-11В-гидрокси-1,4-прег надиен-3,20-диона в условиях примера 1г обрабатывают и получают 3,9 r

17а(-бутирилокси-21-гептаноилокси-1,4,9(!I)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта. в) 3 г полученного таким образом сырого продукта обрабатывают N-хлорсукцинимидом и получают 950 мг 17 -бутирилокси-9 (-хлор-21-гептаноилокси-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 4. а) В условиях .примера 1б 20 г 11,17Ы-дигидроксу -21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,,2010

-диона обрабатывают диметилкупратом лития и получают 18,6 r 11P,21-дигидрокси-17М-валерилокси-1,4-прегнациен-3,20-диона в качестве сырого

Продукта. б) 18 г полученного сырого продукта обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты и получают 10,8 г

11В-гидрокси-21-пропионилокси-.17o(-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. в) 9 г 11(-гидрокси-21-пропионилокси-17 (-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в условиях примера 1 г обрабатывают хлоридом метансульфоновой кислоты и получают 4,9 г 21-пропионил-174-валерилокси-1,4,9(!I)—

-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта. г) 4,0 г полученного сырого продукта в условиях примера 1д обрабатывают и получают 1,4 г %(-хлор-11Р-гидрокси-21-пропионилокси-17k-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Т.пл. 242 С.

Пример 5. а) 17,2 r 11,21-дигидрокси-174 -валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде сырого продукта обрабатывают ангидридом валериановой кислоты и получают

9,7 г 11В-гидрокси-17o(,21-дивалерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона. б) 8 г 113-гидрокси-17а(,21-ди валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в условиях примера 1 обрабатывают .хлоридом метансульфоновой кислоты, получают 4,6 г 17,21-дивалерилокси-1,4,9(I!)-прегнатриен-3,20-диона в виде сырого продукта. в) 4,5 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях примера 1д и получают 1,8 г 9a(-хлор-11Р-гидрокси-17<(,21-дивалерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

T.ïë. 254 С.

Пример 6. а) Суспенэию из

5,6 r 21-фтор-17o(-гидрокси-1,4,9(!!)-прегнатриен-3,20-диона в 80 мл пиэтиленгликольдиметилэфира перемешивают в течение 6,5 ч при 80 С с

10 г й,N-диметиламинопиридина и

6,4 мл уксусного ангидрида.

Реакционную смесь разводят метиленхлоридом и промывают 2Н. соляной кислотой. После отгонки с водяным паром производят зкстракцию метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и выделяют 6,7 г 17оС-ацетокси-21-фтор-1,4,9(!I)-прегнатриен-3,20-диона. б) 2,0 r вышеупомянутого сырого продукта растворяют в 20 мл диоксана и обрабатывают далее по примеру 1д N-хлорсукцинимидом. Очистку продукта реакции проводят на 220 r силикагеля с добавленными метиленхлорид-ацетоном (Π— 10% ацетона).

Выход составляет 1,3 r 17 -ацетокси743581

9а(-хлор-118,178,21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,4

6,3

0,4

21-ацетонкси-94-хлор-11ф-17e(,—

-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,5 6,0

0,6

94-хлор-11Я-гидрокси-16Р-метил-17a(-21-дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

- 30

1,4

2,0

17а(-ацетокси-&-хлор-11Р,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион 0,16

>30

9,5

9 (-хлор-11)3,21-дигидрокси-17я.-пропионилокси-1,4-прегнадиен"3.20-дион

0,45

4,8

21-ацетокси-99 -хлор-1И-гидрокси-170(-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

0,26

4,8

-9о(-хлор-21-фтор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20 риона. T. пл. 232 С азложение) (/) = +52 (хлороформ)

Ю у9 = 15100 (метанол).

Пример 7; 2 г 21-фтор-17o(-пропионилокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20«диона, полученных в аналогичных условиях примеру ба, из 21-фторгидрокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-диона, обрабатывают N-хлорсукцинимидом согласно условий примера 1д. Сырой продукт очищают на 220 г сиющкагеля с добавкой метиленхлорид/ацетора (0-10% ацетона). Выход составляет 1,24 r 9с(-хлор-21-фтор-11Р-гидрокси-17М -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-@иона.Т.ул. 221 С (разложение) (4$ = +48 (хлороформ) УК

15500 (метанол).

Пример 8. Обрабатывают

1,5 r 17о(-бутирилокси-21-фтор-1,4,9 (I1)-прегнатриен-3,2О-диона, полученного по аналогии с примером ба из 21-фтбр-17а(-гидрокси-1,4,9(ll)-прегнатриен-3,20-диона и ангидрида масляной кислоты, с й-хлорсукцинимидом согласно методике примера 1д.

Очистку .сырого продукта производят на 150 г силикагеля с добавлением смеси метиленхлорид-ацетон (10-60% ацетона). Выход составляет 840 мг

17 -бутирилокси-9a(-хлор-21-фтор-11)8-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 9. По аналогии с примером ба получают из 5 г 21-фтер-1 М-гидрокси-1,4,9(II)-прегнатриен-3,20-диона и ангидрида иэомасляной кислоты 4,8 r 21-фтор-17 -изобутирилокси-1,4,9(11)прегнатриена-3,20-диона, которые обрабатывают в условиях примера 1д с й-хлорсукцини5 мидом. Сырой продукт очищают на 350 г силикагеля со смесью метиленхлоридацетон (0,10% ацетона). Выход составляет 3,5 r 9a(-хлор-21-фтор-11)з-гидрокси-17 -изобутирилоксн-1,4щ -прегнадиен-3,20-диона.

Пример 10. а) Смесь, состоящая из 6,0 г 21-хлор-17с(-гидрокси-1,4,9(11)-прегнатриен-3,20-диона и 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля перемешивают с 10 г

N,й-диметиламинопиридина и 6,4 мл ацетангидрида в течение 6,5 часов при 80 С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают

:2Н. соляной кислотой, После перегон4 ки с водяным. паром экстрагируют ме. тиленхлоридом, высушивают посредством сульфата натрия и выделяют после выпаривания 6,1 r 17 (-ацетокси-21-хлор-1,4,9{II)-прегнатриенИ -3,20-диона. б) 2 г вышеуказанного сырого продукта растворяют в 20 мл диоксана и аналогично примеру 1д обрабатывают й-хлорсукцинимидом. Очистку продукта

30 реакции производят с 250 r кизельгеля смесью метиленхлорид-ацетон (0,8II ацетона). Выход 0,9 r 17 -ацетокси-9о(,21-дихлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

743581

Продолжение таблицы

--хлор-11Р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1,5

)30

17o(-бензоилокси-9o(-хлор-11Ф-гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1 5

>30

Формула изобретения соедннеси x

С=Π— оъ1

25 где Х и R имеют вышеуказанные значения, присоединяют HOCE с последующим выделением целевых продуктов.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

ЗО 1. Физер Л., Фиэер М. "Стероиды", М., Мир, 1964, с. 691.

Приоритеты по признакам: от 04.10.76 Х вЂ” атом хлора от 21.09.77 Х вЂ” атом фтора.

Составитель H. Федосеева

Техред Н. Бабурка Корректор И. ?1уска

Редактор В. Дибобес

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3504/52

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения производных

9-хлорпреднизолона общей формулы I: где R — алкиноильная группа, со1 держащая от 2 до 5 атомов углерода, X — атом фтора, хлора или алканоилоксигруппа, содержащая от 2 до 7 атомов углерода, о т л:и ч а ю шийся тем, < что по двойной связи а 9,11 ння общей формулы II: сн Х

С=О

-0lt 1