Способ получения -замещенных сложных эфиров 9,10- дигидролизергиновой кислоты

 

Сощиалиетичеакик (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20 ° 07 ° 78 (21) 3637592/23-04 (51)м. КЛ.З

С 07 0 457/04//

А 61 К 1/48 (32) 21.07,77 (23) Приоритет " (31) Р1819/77 (33) СФРЮ

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытии (53} УДК 547 . 94 ..07(088.8) Опубликовано 301180. Бюллетень М 44

Дата опубликования описания 01.12ВО (72) Автор. изобретения

Иностранец

Рудольф Ручман (СФРЮ) Иностранное предприятие

"ЛЕК товарна фармацевтских ин кемичних изделков, н.сол.о." (СФРЮ) Р1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-ЗАМЕДЛЕННЫХ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ 9,10-ДИГИДРОЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Н СООК

Изобретение относится к способу получения новых производных лизергиновой кислоты, конкретно М-замещенных сложных эфиров 9,10- дигидролизергиновой кислоты общей формулы Т

H сООИ

Х где R„ — алкил С -C, алкенил -C>-C> 15 или циклоалкил -С -С, атом водорода или алкоксильЯ. ный остаток С -C,.

М вЂ” атом водорода или атом брома, обладающих ценными фармакологическими20 свойствами 1).

Использование известного метода й-алкилирования гетероциклических соединений с помощью такого алкилирующего агента, как диметилсульфат, по- 25 зволяет получать новые производные

9,10-дигидролиэергиновой кислоты формулы Г.

Цель предлагаемого изобретения— получение новых производных 9,10-ди- 30 гидролизергиновой кислоты, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что 9-10-дигидролизергиновую кислоту общей формулы где Х и R имеют вышеуказанные зна2 чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III Я У,, где R имеет вышеуказанные эначениК, У вЂ” атом галогена или сульфатный остаток, и процесс проводят в присутствии катализатора фазового переноса соли тетрабутиламмония такого как гидросульфат тетрабутиламмония или бромнстый тетрабутиламмоний, в двухфазной системе, состоящей из инертного

784775 органического растворителя, не способного смешиваться с водой, к щелочной воднои фазы, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Преимуществом способа является получение одновременно к нескольких известных соединений формулы 1, где

R„ — метил клк этил, à R u X — атом

2. водорода клк R — метил, à R< — метокскгруппа, X — атом водорода, являющихся важными промежуточными продуктамк, с большей селектквностью.

Пример 1. 2,7 r (10 ммоль)

9,10-лизергиновой кислоты и 7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабуткламмония суспендируют в 200 мл 45%-íî- 15 го раствора гидроокиси натрия. К приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,2 r (300 ммоль) йодистого метила в 300 мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в тече- щ ние 1 ч. Затем отделяют органическую фазу, а водную фазу еще два раза экстрагируют 150 мл бензола, в которых содержится.2„1 r (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, после чего упарквают растворитель, получают 2,62 г или

88% от теоретически рассчитанного значения чистого кристаллического метилового эфира 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 116-119 С, К -61, 1 (с = О, 5, хлороформ) .

Пример 2. В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия, 7 r 35 (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 2,8 г (20 ммоль) йодистого метила и 300 мл бензола, вводят при энергичном перемешивании 2,84 г

{10 ммоль} метилового эфира 9-10-ди- 0 гидролизергиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин и непосредственно после э..coro производят разделение фаз. К водной фазе прибавляют 200 мл бензола с

2,2 г {15 ммоль) йодистого метила и в течение 30 мин перемешивают. Затем обе фазы отделяют друг от друга и водную фазу еще два раза экстрагируют бензолом, используя каждый раз по

150 мл последнего. Все четыре бензольных экстракта промывают водой до нейтральной реакции и упаривают, получают 2,7 или 91%, от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического метилового эфира 1-метил-9 55

10-дигидролизергиновой кислоты.

Пример 3. 2 7 r (10 ммоль)

9,10-дйгидролизергиновой кислоты и

6,44 г {20 ммоль) бромистого тетрабутиламмония суспендируют в 200 мл

45%-ного раствора гидроокиси натрия.

К приготовленной суспензии прибавляют раствор 3,78 r (30 ммоль) диметилсульфата в 300 мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Затем орса.:.,"ческую фазу отделяют, а водную фазу еще два раза экстрагируют 150 мл бензола и 2,1 r (15 ммоль) йодистого метила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции, после чего упаривают в вакууме, получают 2,36 г кли 82,6%, от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического метклового эфира 1-метил вЂ,10-дкгидролизергкновой кислоты.

Пример 4. 2,/ г (10 ммоль)

9,10-дкгидролизергиновой кислоты к

6,44 r (20 ммоль) гкдросульфата тетрабуткламмония суспендкруют в 200 мл

45%-ного раствора гкдроокиск натрия к к приготовленной суспензик прибавляют раствор 4,62 г (30 ммоль) дкэтилсульфата в 300 мл толуола. Затем реакционную массу энергично геремешквают в течение 8 чhcGB,ïoñëå этого отделяют органическую фазу, а водную фазу экстрагируют в течение 4 ч, 300 мл толуола к 1,54 r (10 ммоль) дкэтилсульфата. Толуольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакцик и затем упаривают в вакууме, получают 2,15 г или

68,7% от теоретически рассчитанного значения, чистого кристаллического этилового эфира 1-эткл-9,10-дкгкдролизергиновой кислоты, т.пл. 80-82 С, Щ - -70,6 (с = 0,5, хлороформ).

Пример 5. 2 7 г (10 ммоль)

9,10-дигидролизергиновой кислоты к

7 г (20 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмонкя суспендируют в 200 мл

45%-ного раствора гидроокиси натрия.

Х приготовленной суспензии прибавляют раствор 4,85 r (40 ммоль) бромистого аллкла в ЗОО мл бензола и реакционную массу энергично перемешивают в течение 2 ч. Затем производят разделение фаз и водную фазу еще два раза экстрагкруют при использовании каждый раз 200 мл бензола и 2,42 г (20 ммоль) бромистого аллила. Бензольные экстракты объединяют, промывают водой до нейтральной реакции и затем упаривают в вакууме, получа- . ют 2,3 г или 66%, от теоретически рассчитанного значения, аллилового эфира 1-аллил-9,10-дигидролизергиновой кислоты в форме бесцщ тного смолообразного продукта, (0(1 = -69,сг

{с = 0,5, хлороформ).

Приме р 6. 0 3 г (1 ммоль)

10-4.-метоксилюмилизергиновой кислоты и 0,7 г (2 ммоль) гкдросульфата тетрабуткламмония суспендкруют в 20 мл

45%-ного раствора .гидроокиск натрия к приготовленную суспензию три раза экстрагируют при применении каждый раз 30 мл бензола и 0,42 r (3 ммоль) йодистого метила, причем каждый раз массу энергично перемешивают в течение 1 ч. Объединенные бензольные экстракты промывают водой к унарк784775 вают в вакууме, получают 0,25 г или 77%, от теоретически рассчитанного значения, метилового эфира 1-метил-10-d-ìåòoêñèëþìèëèýåðrиновой кислоты в форме бесцветного смолообразного продукта,C* = +9 (= 0,5, хлороформ).

Пример 7. Смесь, состоящую из 4,5 г (13,22 ммоль) метилового эфира 10-4-метоксилюмилизергиновой кислоты, 8,67 r (26,44 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл

45%-ного раствора гидроокиси натрия, 300 мл толуола и 3,33 г (26,44 ммоль) диметилсульфата, интенсивно перемешивают в течение 20 мин при темпера- 15 туре 30 С. Затем толуольную фазу отделяют от водной фазы и водную фазу еще три раза экстрагируют, используя каждый раз по 200 мл толуола и 1,66 г (13,22 ммоль) диметилсульфата, причем 0 ка,кдый раз смесь интенсивно перемеши- вают в течение 20 мин при ЗООС. Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, получают 3,8 г метилового эфира 1-метил-10-d-метоксилюмилизергиновой кислоты в форме бесцветного смолообразного продукта, (сЦ = +8,7 (с =0,5, хлороформ).

Пример 8. К суспензии, содержащей 140 мл 45Ъ-ного раствора гидроокиси натрия, 4,87 г (14,3 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 250 мл бензола и 3 r (21,5 ммоль) йодистого метила, при температуре °

350С прибавляют при энергичном перемешивании 2,6 г (7,16 ммоль) метилового эфира 2-бром-9,10-дигидролизергиновой кислоты в 65 мл бензола.Раствор перемешивают в течение 30 мин 40 и непосредственно после этого органическую фазу отделяют от водной фазы. Водную фазу еще два раза экстрагируют, используя каждый раз по

150 мл бензола и 1,5 г (10,7 ммоль) йодистого метила. Объединенные бензольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме. Сухой остаток перекристаллизовывают из метилового спирта, получают 2,42 r или 90Ъ, от теоретически рассчитанного значения, кристаллического метилового эфира

1-метил-2-бром-9,10-дигидролизергиноврй кислоты, т.пл. 167-168 С, $d) -94,2 0 (c = 0,5, метиловый спирт).

Пример 9. К суспензии, состоящей из 80 мл 45%-ного раствора гидроокиси натрия, 3,5 r (10 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл циклогексана и 3,51 г @ (22,5 ммоль) йодистого этила, при- бавляют при энергичном перемешивании 1,45 r (5 ммоль) этилового эфира 9,10-дигидролизергиновой кислоты.

Реакционную массу энергично переме- 65 шивают в течение 18 ч при 60оС. После разделения двух фаз, водную фазу еще один раз экстрагируют 150 мл циклогексана и 1,56 r (10 ммоль) йодистого этила, циклогексанозые фракции объединяют, промывают водой и упаривают, получают 1,22 r или 80%, от теоретически рассчитанного значения, этилового эфира 1-этил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 80-83 С, (dj = -70 (с = 0,5, хлороформ). и р и м е р 10. В двухфазную систему, состоящую из 200 мл 45Ъ-ного раствора гидроокиси натрия, 7 r (200.ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония, 200 мл толуола и 2,52 r (20 ммоль) диметилсульфата, при энергичном перемешивании прибавляют раст вор 3,16 r (10 ммоль) 2-фторэтилового эфира 9,10-дигидролизергиновой .кислоты в 100 мл толуола и реакционную массу перемешивают в -течение 2 ч. Толуольный экстракт отделяют от водного раствора и затем водный раствор еще два раза экстрагируют, используя каждый раз 200 мл толуола и 0,63 r (5 ммоль) диметилсульфата. Объединенные толуольные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме досуха, получают 2,14 r или 71,8% от теоретически рассчитанного значения, кристаллического метилового эфира 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

Пример 11. По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 r (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 4,53 r (30 ммоль) 2-пентил" бромида. После выделения и кристаллизации иэ 80%-ного этанола получают

2,81 r (82,6Ъ от. теории) 2 -пентиловый эфир 1-(2"-пентил )-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 98-200 С, f43 = -52 (с = 0,5, хлороформ).

Пример 12..По описанному в примере 1 способу алкилируют 2,7 г (10 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с 5,36 г (36 ммоль) циклопентилбромида.

После выделения и кристаллизации из метанола получают 2,65 г (78,4% от теории) циклопентилового эфира

1-циклопентил-9,10-дигидролиэергиновой кислоты, т.пл. 112-116 С и удельным вращением Qf 81 (с = 0,5, хлороформ).

Пример 13. По описанному в примере 1 способу 3,12 r (10 ммоль)

10-пропилокси-9,10-дигидролизергиновой кислоты алкилируют 6,675 г (50 ммоль) 4-бром-1-бутена, получают

4 -бутен-1 -улэфир 1-(4-бутен-1 -ил)—

-10-(н-пропилокси)-9,10-дигидролизергиновой кислоты в виде некристаллизующейся чистой смолы с удельным вращением -11,2 (с = 0,5, хлороформ).

Формула изобретения

Способ получения й-замещенных сложных эфиров 9,10-дигид784775

Составитель Т. Левашова

Редактор Л. Герасимова Тех ед Н. Г аб Корректор О., Ковинская

Заказ 8594/67 Тираж 495 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ролиэергиновой кислоты общей формулы

COQR4 „й у, где и — алКил C -С, алкенил C„ -С или циклоалкил С -C -; 1Î и — атом водорода илй алкоксиль0 ный остаток С -Ñ, Х вЂ” атом водорода илй атом брома, отличающийся тем, что, с

9,10-дигидролизергиновую кислоту общей формулы

ОООН где Х и К имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Р< име ..т вышеуказанные значения, У вЂ” атом галогена или сульфатный остаток, и процесс проводят в присутствии катализатора для фазового переноса соли тетрабутиламмония, инертного органического растворителя„ не спо-. собного смешиваться с водой,,и щелочной водной фазы, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер. M. Реагенть для органического синтеза. М., "Мир", т. 1, с. 315-317.