Способ получения 6-метил-8 (замещенных)-метилэрголинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

«»685155 (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0412.73 (23) 2194455/23-04 (23) Приоритет — (З2) 06.12.74 (3! ) 530318 (ЗЗ) Сшд

Опубликовано 0509.79, Бюллетень Ю 33

Дата опубликования описания 050979 (53) М. Кл.

С 07 D 457/02l/

А 61 К 31/48

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.759.

3.66(088.8) (72) Автори изобретения

Иностранцы

Эдмунд Карл Корнфелд и Николас Джеймс Бэч (СШЪ) Иностранная фирма Элли Лилли энд Компани (СШ ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛ-8Р- (ЗЙИЕЩЕННЫХ1—

МЕТИЛЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых 6-метил-8р-(замещенных)-метилзрголинов, являющихся фармакологически активными соединениями к производным алкалоидов спорыньи класса клавинов.

В литературе описаны способы получения многочисленных полусинтетических производных алкалоидов спорыньи, 30 класса клавинов.

В частности, известен способ получения 8-замещенных 0-2-галонд-6 алкилэрголинов общей Формулы

-сн

-R

К СИ2МН

-сн пМ (II) подвергают взаимодействию с ацилиРующим агентом, например хлоральгнд1ратом, в среде органического раствонм Х 1 где Х вЂ” атом хлора, брома, йода, -СН,-CN-группа; о

R - СН С и "СН -С -ИН группа;

 — алкил С -Си или Си-группа, путем взаимодействия цианида натрия c D-6-метил-8-галоидметилэрголином в среде инертного органического растворителя(1).

Цель изобретения — расширение ассортимента соединений, обладающих ценными фармакологическими свойстваMH 4

Описывается способ получения

6-метил-8ф-(замещенных) -метилэрголинов общей формулы н21 ну или их солеи, где R — изоцианогруппа, заключающийся в том, что соединение формулы

685155

Формула изобретения

ЦНИИ ПИ Заказ 5 156/58

Тираж 513 Подпи сн ое

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

% рителя, такого как бензол, при темпе ратуре от 24 до 80 С в атмосферв азота и полученное соединение формулы (Х), где Ц вЂ” NHR группа, в которой ,Й1 — формнл, подвергают последующему взаимодействию с галогенирую- 5 щим реагентом,таким как тионилхлорид, в среде растворителя, такого как диметилформамид, при температуре

:от -50 до +24 С в атмосфере азота в присутствии основания, такого как три- о этиламин, для получения соединений .формулы (I), где R — изоцианогруппа.

Целевые соединения выделяют в свободном виде или в виде солей неорганических или органических кислот, таких 15 как соляная, серная, метансульфоновая, 0-толуолсульфоновая или малеиновая.

Пример 1 (приготовление ис- . ходного вещества).

Раствор, состоящий из 610 мг Э-б-метил 8р-аминометилэрголина в 100 мл о бензола, перемешивают при температуре

24 C при одновременном добавлении о в виде одной порции 675 мг хлоральгидрата. Реакционную смесь перемешивают в атмосФере азота и нагревают с об- 25 ратным холодильником в течение четырех часов в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка для удаления воды.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель, ЗО использовавшийся в реакции„ удаляют под пониженным давлением. В результате получают продукт в виде масла.

Масло кристаллизуют из хлороформа . и гексана, что дает 340 мг 1)-б-ме- 3$ тил-86-(N-фоомил)-аминометилэрголина.

Cf4HNN3 О

Вычислено,Ъ: С 72,06; Н 7,47;

N 14,83

Найдено, Ъ: С 71,82; Н 7, 365 46

И 14,62 °

Пример 2. Раствор, состоящий из 1 г (D-6-метил-88-(N-Формил)—

-аминометилзрголина в 25 мл диметилФормамида, перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -50 С в ванне из сухого льда и этанола.

В эту реакционную смесь в течение

30 мин добавляют по капле раствор, состояющий из 400 мг хлористого тионила в 10 мл диметилформамида. Реак- 50 циоиную смесь перемешивают, достигают о температуру -32 С, и в виде одной порции в смесь добавляют 850 мг кар.боната натрия. Реакционную смесь нагревают примерно до 24 С и перемешивают в течение 20 ч. Затем в реакционную смесь добавляют 100 мл воды, продукт экстрагируют из водного раствора в хлороформ. Комбинированные органические экстраты промывают водой, высушивают и из них удаляют под пониженным давлением растворитель. Получают масло, которое кристаллизуют из хлороформа и лигроина с получением 300 мг Ю-б-метил-8P-изоцианометилэрголина (т.пл.250255 С).

Af I9N3

Вычислено,%: С 76,95; Н 7,22;

N 15,84.

Найдено,Ъ: С 76,93; Н 7,24;

N 15,54.

Способ получения б-метил-8Р-(замещенных)-метилэрголинов общей форму" лы1

НСНR где  — изоцианогруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение Формулы П Н.2 Н2 подвергают взаимодействию с ацилирующим реагентом, таким как хлоральгидрат, в присутствии растворителя, такого как бензол, ° при температуре от 24 до 80 С в атмосфере азота, и полученное соединение формулы (Z), где R NHR группа, где 01 -формил, подвергают последующему взаимодействию с галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, в среде растворителя, такого как диметилФормамид, при температуре от -50 до о

+24 С в атмосфере азота в присутствии основания с получением соединений формулы (I), где 8 — изоцианогруппа с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3920664, кл. 260-285.5, 28.11.73.