Способ получения антрациклин-глико-зидов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскнд

Социалистических

Рвспублнк (61) Дополнительный к патенту (51)м, кл,з (22) Заявлено 18. 06. 79 (21) 2778651/23-04

2556950/23-04 (23) Приоритет 2112,77 (32) 22. 12. 76

С 07 Н 15/24//

А 61 К 31/70

Государственный комитет

СССР но дедам изобретений и открытий (31) 53454/76 (33) Италия

Опублнковано 1501.81 Бюллетень ¹ 2 (53) УДК 547. 455. . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 170181

Иностранцы джузеппе Иаппинеппи, Еедерикс арзамене и аурНИе Йз1 ма й, (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма (71) Заявитель "Сочиета Фармасьютичи Италиа С. п (,Италия). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРАЦИзКЛИН-ГЛИКОЗИДОВ

ОИ

HCi

HC 0

"3

Н С0 ЪИ, Цуз рз

СН н" г а 3 5

Изобретение относится к способу получения новых гликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известных реакциях взаимодействия аналогов дауномицина с раствором брома в хлороформе с последующей обработкой раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне и гидролизом $1).

Способ получения антрациклин-гликозидов общей формулы

О и

0 ОИ С -СНгЗ.

sco о ое где Н вЂ” оксигруппа, à R — означает заключается в том, что 4 -0-метил1

-дауномицин хлоргидрат или 4 -эпи-4-0-метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксана, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при

8-10 C с раствором брома в хлороформе с получением соответственно 14-бром-4-0-метил-дауномицина и 14-бром-4 -эпи-4 -0-метил-дауномици1 на, которые после обработки 0,25 н. раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 ч при комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного раствора формиата натрия с последую щим переведением свободных гликозид20 ных оснований 4 -0-метил-адриамицина и 4 -эпи-4 -0-метил-адриамицина в соответствующие хлоргидраты путем .обработки метанольным раствором соляной кислоты.

Целевой продукт выделяют известными -риемами.

Пример 1. 4-0-Метил-адриамицин (1М1 80).

0,35 г 4-.0-метил-дауномицин хлоргидрата растворяют в смеси 0,5 мл

797583 безводного метанола, 14 мл диоксана и 0,35 мл этил ортоформиата и обрабатывают 1,4 мл раствора 0,93 г брома в 10 мл хлороформа.

Затем в течение 3 ч поддерживают температура 10 С, после чего смесь сливают в смесь 70 мл этилового простого эфира и 35 мл петролейного эфира. Полученный в результате красный осадок после фильтрации и промывки несколько раз этиловым простым эфиром до полного удаления кислотности растворяют в смеси 10 мл ацетона и

10 мл 0,25 н раствора бромистого водорода. Затем в течение 15 ч поддерживают комнатную температуру, после чего в смесь добавляют б мл воды и 15 раствор экстрагируют несколько раз хлороформом с целью удаления агликонов. Водную фазу экстрагируют н-бутанолом до тех пор, пока экс- тракты не станут бесцветными. Выпари- Щ вание комбинированных экстрактов органического растворителя (н-бутанола) под вакуумом до малого объема (примерно б мл) и осажд ние этиловым простым эфиром дает 0,30 г 14-бром производного. Это последнее соединение растворяют в 7 мл 0,25 н. раствора в воде бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 48 ч, а затем добавляют 1 н. раствор соляной кислоты, чтобы обеспечить рН =- 4. Полученную в результате смесь экстрагируют сме+ сью (1:1) этилового простого эфира 35 и этилацетата, чтобы удалить некоторые лиофильные примеси.

Водную фазу после того, как рН доводится при помощи МаНСО до 7,6, повторно экстрагируют хлороформом gQ до тех пор, пока экстракты не станут бесцветными. Соединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема ((примерно 30 мп,(под вакуумом. В полученный в результате красный раствор после того, как его величина рН доводится до 3,5 при помощи безводного метанолового раствора хлористого водорода, добавляют с избытком этиловый простой эфир, в результате чего в осадок выпадает 0,20 r 4 -0-ме( тил-адриамицина в виде хлоргидрата, точка плавления 177пС с разложением, !

К!р 23О + 259О (С = 0,046 в СНЗОН)

Пример 2. 4 -Эпи-4 -0-ме- 55 тил-адриамицин (1М1 = 79) .

4 -Эпи-4 -0-метил-дауномицин подвергают гидроксилированию в позиции

14 при помощи бромпроизводного с бромом в позиции 14, как указано в примере 1. По укаэанному методу 4 -зпи-4 -0-метил-адриамицин получают в. форме оранжево-красных кристаллов, температура плавления 1700С с разло- жением, !Ы tg 230C = + 252 (С = 0,052, в метаноле) . Соединения 4 -0-метил-адримиции и 4 -0-эпи-4 -О-метил-адриамицин, проявляя антимитотическую активность, являются полезными терапевтическими средствами при лечении экспериментальных опухолей у животных.

Указанные соединения подвергнуты испытанию на мышах В0Е-/С 57 В (6xD8A)< которым сделана инъекция

i.р. (a паховую область) дозы 10> клеток на мышь асцитической лейкемии

Л, 1210. Лечение начато в виде инъекций в паховую область спустя 1 день после появления прививки новообразования, лекарственные препараты растворены в дистиллированной воде в виде гидрохлоридов.

Новые производные адриамицина испытаны в отношении их эффективности против лейкемии L 1210, поскольку лейкемия Р 383 слишком чувствительна в отношении адриамицина, и поэтому с ее помощью весьма трудно оценить преимущество новых дериватов.

Данные, приведенные в таблице, показывают, что в двух отдельных экспериментах 4 -0-метил-адриамицин более активен, чем адриамицин при дозировке 4,4 и 6,6 мг/кг, указанное новое производное вызывает увеличение времени жизни со 130 и 212%, в то время как адриамицин при оптимальной (не токсичной) дозе в 6,6 мг/кг вызывает увеличение времени жизни на 75%.

IJ

Более высокая активность 4 -0-метил-адриамицина по сравнению с адриамицином в отношении действия против лейкемии L 1210 находится в большой связи с этим.

4 -Эпи-4 -0-метил-ардиамицин проявляет антитуморную активность того же порядка и той же величины, что и адриамицин, но имеет при этом пониженную токсичность.

Представленные результаты показывают, что замена гидроксильной группы в положении 4 -аминосахара на метоксильную группу обеспечивает увеличение противоопухолевой активности, придание эпи-конфигурации замещающему радикалу в положении 4 приI водит к общему снижению токсичности, как это можно заключить на основе наблюдений за мышами с привитыми новообразованиями.

797583 их ии обАдриамицин 4,4 169

Адриамицин 6,6 175

187 3/20

10,0 187

4 -0-Метил-адриамицин НС1 (УЩ) 4,4. 287

312

275 1/20

62 17/18

6,6 231

10,0 75

4 -Эпи-4 !

-0-метил-адриамицин х х НС1 (1Х) 6, 6

169

10,0 187

181

15,0

22,5 87

О с-си,а, «

-os ИС!

Составитель Т.. коннова

Редактор С.Лыжова Техред И.Асталош Корректор Н. Швыдкая

Заказ 9823/82 Тираж 408 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения антрациклин-гликозидов общей формулы

N,CO 0 03t

1 где R является оксигруппой, а й, означает отличающийся тем, что

4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат или

4 -эпи-4 -0-метил-дауномицин хлоргидрат, растворенные в смеси метилового спирта и безводного диоксана, подвергают взаимодействию в течение 1-2 ч при 8-10 C с раствором брома в.хлороформе с получением соответственно

14-бром-4-0-метил-дауномицина и 14-бром-4 -эпи-4 -О-метил-дауномицина, I 1 которые после обработки 0,25 н раствором бромистоводородной кислоты в ацетоне в течение 10-15 ч при комнатной температуре подвергают гидролизу при комнатной температуре в течение 40-48 ч при помощи водного- раствора формиата натрия с посл дующим переведением свободных гликоэидннх оснований 4 -0-метил-адриамицина и !

4 -эпи-4 -0-метил-адриамицина в со—

1 ответствующие хлоргидраты путем обработки метанольным раствором соляной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке Р 2387269

/23-04, кл. С 07 H 15/24, 1974.