2-циклопентантакарбонил-5,5-диметилциклогександион-1,3 проявляющий противовирусную активность

 

.никцрив, 7%2

Союз Советских

Социалистицеских

Республик

ОП ИКАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДВТВДЬСТВУ (61) Дополнительное к авт, свиа-ву— (22) Заявлено 08.06.77 (21) 2493842/23с присоединением заявки № (23) ПриоритетОпубликовано 15.04,79Бюллетень № 1

Дата опубликования описания18.04.7

С 49/44

К 31/12

Государственный комитет

СССР нн делам нзобрвтеннй н открытий

547. 572.

8.8) (72) Авторы изобретения

С. В. Жавриц, В. И. Вотяков, М, И. Шашихина, Н, Н. Галицкая, А. А. Ахрем, Ф. A. Лахвич и С. И. Буцай

Белорусский ордена Трудового Красного Знамени научноисследовательский институт эпицемиологии и микробиологии и Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР (7т) Заявители (54) 2-4ЛИКЛОПЕНТАКАРБОНИЛ-5,5-ПИМЕТИЛЦИКЛО EKCAHQHOH-1,3

ПРОЯВЛЯЮКИЙ ПРОТИВОВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ

ОН

Изобретение относится к синтезу ноBbIx веществ противовирусной активности. В современной медицине известны противовирусные агенты, например 1, 2,"

3, 4 тетрагидро-3-оксипиримидо (1,3-ср бензимидазол, обладающий действием в отношении вирусов гриппа и полидмиелита(1). Однако данные вещества не обладают противовирусным цействием в отношении вирусов герпеса и фиксированного бешенства.

Цель изобретения — расширение ассортимента веществ, проявляющих противовирусную активность с широким спектром действия, в частности в отношении виру15 сов герпеса (штамм 12 ), фиксированного бешенства (штамм Москва ) и острого энцефаломиелита (штамм ФНОК") ..

Поставленная цель достигается синтезом нового соединения 2-циклопентакарбо нил 5,5 диметилциклогексапдиона»1,3 формулы проявляющим противовирусную активность.

Указанное соецинение является производным f3 -трикетона и может быть получено следукипим образом.

К суспензии 8,00 r ((00,06 моль) безводного хлористого алюминия в 100 мл дихлорэтана при комнатной температуре и перемешивании добавляют 7,08 г (0,03 моль) 3-диклопентакарбонилокси-5. 5-циметилциклогексен-2-она-. 1. Через

1 ч реакционную смесь обрабатывают

40 г льда и 40 мл концентрированной соляной кислоты, органический слой отделяют, а водную вытяжку через 6 ч дополнительно экстрагируют хлороформом (2 х 70 мл). Объединенные экстракты промывают водой и сушат нац безводным сульфатом магния. Фильтрат после отделения осушителя упаривают íà ро горном испарителе, полученный остаток

657012

400

400

3,5

1,0

200

100

0,83

0,83

Таблиц в2

5,9

1,8

1,2

О.

4,1

- 4,7

5,9

59

5,9

2 000

1000 растворяют в минимальном количестве эфира и обрабатывают 100 мл 1 н.раствора ЙаОН. Водный слой, содержащий натриевую соль 2-циклопентвкарбонил 5,5-диметилциклогександиона 1,3, от деляют, подкисляют и экстрагируют эфиром (3 х 80 мл). После обычной обработки экстракта получают 6,58 r (92,9%) 2-циклопентакарбонил-5,5-диметиуциклогександи она-l,3, т.кип. 172173 C/12 мм рт.ст.

Найдено,%: С 71,30; Н 8 42

С 4 20+3

Вычислено, Ж: С „ 71,16; Н 8,53.

ИК-спектр(f см, СНС6): 1570, 1670.

УФ-спектр (Л СМеОН, нм)> 236 (12660), 277 (15830).

Спектр ПМР (СДСР, м.д.): 1,02 (2CH>, синглет); 1,66 (4СН -циклопентанового кольца, мультиплет); 2,32 (СН -циклогексанового кольца, синглет);

2,42 (CH>-avaaorezca oacs кольца, Вирулицидная активность в отношении фиксированного вируса бешенства и острого энцефаломиелитв человека изучалась в «онтактном тесте ин витро. Вирусы обрабатывали испытуемыми концентра циями соединения в течение 30-90 мин при комнатной температуре. Затем пробы титровали на мышах путем интрвцер брального заражения. Контролем служили образцы вируса, обработанные в тех синглет); 4, 16 (СН-циклопентанового кольца, мультиплет); 17,80 (ОН-енольн., си нглет) .

Антигерпетическое действие 2-циклоУ пентвкврбонил-5,5-диметилциклогексвндиона-1,3 оценивалось на снижение цитопатогенной активности вируса, репродуцированного в присутствии соединения в культуре ткани фибробластов куриных

10 эмбрионов (ФЭК).

Максимально переносимая концентрация 2-циклопентакарбонил-5,5-диметилциклогександиона- 1,3 в культуре ткани

ФЭК составляла 400 мкгlмл. Эгв концентрация вызывала снижение титра вируса нв 3,5 Eg ТЙХ) . Концентрации

200 и 100 мкг/мл сйижвли титр вируса нв 1,0fg и 50 и 25 мкг/мц—

0,838g(табл. 1).

Влияние 2-циклопентакарбонил-5,5диметилциклогексвндиона-1,3 на йнфек— ционную активность вируса герпеса пока» звно в табл, 1. же условиях растворителем соединения.

Оценка вирулидидной активности прово40 . дилась по снижению инфекционной активности вируса. Титр рассчитывали пб Риду и Менчу.

В табл. 2 показана вирулициднвя активность 2-циклопентвкврбонил-5,54S диметилциклогександиона-1,3 в отношейии вируса острого энцефаломиелита человека.

657012

5,5

1.8

0,8

3,7

4,7

5,5

5,5

5,5

1000.90

4,25

0,5

1,5

5,25

5,75

5,75

2 000

Составитепь А. Артемов

Редактор Т. Невятко Техред 3. Фанта Корректор С, Шекмар

Заказ 17 25/ 25 Тираж 512 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Как видно из табл. 2, соединение обладало выраженной вирулицидной активностью в отношении вируса острого энцефаломиепита человека. В максимально переносимой концентрации (4500 мкг/мл) соединение полностью инактивировало вирус (5, 90ф. Ингибирующее действие наблюдалось также при испытании вещества в меньших кондентрациях2000 и 1000 мкг/мл, при этом титр вируса снижался на 1,8: 1,2 6фаоот ветс твенно.

Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что соединение оказывает существенное влияние на инфекционную активПредставленные данные свидетельствуют о том, что 2-циклопентакарбонил-5,5» диметилпиклогександиона-1,3 является активным соединением в отношении вируса простого герпеса, фиксированного бешенства и острого энцефаломиелита.

Формула изобретения

2-циклопентакарбонил-5,5-диметилциклогександион-1, 3 формулы ность вируса фиксированного бешенства, Так, при полуторачасовой обработке инфекционная активность последнего снижалась на 5,5, 1, 8 и 0,8 О Ж < при дозах соединения 4500, 2000 и

1000 мкг/мл соответственно. Вирулицидная активность вещества сохранялась и при контакте его с вирусом в течение

30 мин. Концентрация 4500 мкгlмл вызывала снижение титра вируса иа 4;2,5

3g, 2000 мкгlмл - 0,56 0 0.

В табл. 3 показана вирулицидная активность 2-циклопентакарбонил-5,5-диметилциклогександиона-1,3 в отношении вируса фиксированного бешенства.

Таблиц а 3

35 проявпяющий противовирусную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Франции М 2228485, кл. А 61 к 27/00, 1975.